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Plaquetopenias e plaquetopatias Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP IV Board.

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1 Plaquetopenias e plaquetopatias Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP IV Board Review – Curso de Revisão em Hematologia e Hemoterapia do Hospital Israelita Albert Einstein e M.D. Anderson Cancer Center Programa de Hematologia e TMO - HIAE

2 Pluripotent Stem Cell Myeloid Stem Cell CFU-GEMM BFU-EBFU-Meg CFU-GM CFU-G B Stem CellT Stem Cell Pre B Cell Prothymocyte CFU-Bas CFU-Mast CFU-M CFU-Eo CFU-ECFU-MegMyeloblast Monoblast Myeloblast B Lymphoblast Proerytoblast Erythrocyte Megakaryocyte Neutrophilic Myelocyte Promonocyte Eosinophilic Myelocyte Basophilic Myelocyte PlateletsNeutrophilMonocyteEosinophilBasophilB CellT Cell Macrophage Mast CellPlasma Cell T Lymphoblast

3 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 69 Trombopoiese

4 Enciclopédia Iberoamericana de Hematologia - Vol. III - Ed pág. 71 Trombopoiese

5 Outras Causas Transfusão Maciça Hiperesplenismo Destruição Destruição Produção Produção Deficiência da MO Eritropoiese Ineficaz Não Imunológica Imunológica AplasiaQTRTInfecçãoToxinaDrogasInfiltração Anemia Megaloblástica CIVDPTTSHUVasculitesCEC Drogas(TIH) AloImune Auto Imune P Neonatal PPT PTILESLPHIVHCV TROMBOCITOPENIA Fig. Causas da trombocitopenia: MO= medula óssea, QT= quimioterapia, RT= radioterapia, CIVD= coagulação intravascular dissemidada, PTT= púrpura trombocitopênica trombótica, SHU= síndrome hemolítico-urêmica, P Neonatal= púrpura neonatal, PTT= púrpura pós transfusional, PTI= púrpura trombocitopênica imunológica, LES= lúpus eritematoso sistêmico, LP= doenças linfoproliferativas, HIV= vírus da imunodefifiência adquirida, HCV= hepatite por vírus C, TIH= trombocitopenia induzida por heparina. Trombocitopenias Hereditárias

6 Trombocitopenias Hereditárias história familiar ( pais-filhos; tio materno-sobrinho) ausência de resposta à terapia para PTI (<30.000) alterações específicas morfológicas no esfregaço de sangue periférico sangramento desproporcional à contagem plaquetária início dos sintomas na infância persistência da plaquetopenia por anos concomitância de outras alterações: ósseas, renais, cardíacas e imunológicas. Deficiência de Produção

7 Trombocitopenias Hereditárias Trombocitopenias Hereditárias Classificação pelo tamanho micro normomacro Wiscott-Aldrich Trombocitopenia ligada ao X TAR TAC SBS MYH-9 May-Hegglin,Fetchner, Sebastian, Epstein Haematologica,2003;

8 Síndrome de Wiskott-Aldrich trombocitopenia eczema imunodeficiência

9 TAR trombocitopenia mal-formações ósseas tendência à AAS

10 Síndrome de Bernard-Soulier GP Ib/IX autossômica dominante penetrância incompleta plaquetas gigantes hipoagregação c/ ristocetina

11 Anomalia de May-Hegglin

12 A pseudotrombocitopenia (PTCP) é um fenômeno de falsa baixa contagem de plaquetas (falsa plaquetopenia), ocasionado pela aglutinação in vitro das plaquetas na presença de auto-anticorpos plaquetários e anticoagulantes, sendo mais comum o EDTA. A falha no reconhecimento desta alteração pode resultar em diagnósticos errôneos e tratamentos inapropriados. Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia - Lombarts AJ, et al: Accurate platelet counting in an insidious case of pseudothrombocytopenia. Clin Chem Lab Med 1999 Nov-Dec, 37(11-12): Ahn HL, et al: EDTA-dependent pseudothrombocytopenia confirmed by supplementation of kanamycin; a case report. Korean J Intern Med 2002 Mar, 17(1): Schrezenmeier H, et al: Anticoagulant-induced pseudothrombocytopenia and pseudoleucocytosis. Thromb Haemost 1995 Mar; 73(3):

13 Diagnóstico reais e artefatos em Plaquetopenia Em amostras analisadas,a prevalência de PTCP foi de 46 casos (0,1%). A avaliação microscópica do esfregaço a fresco (sem anticoagulante) é útil para identificar a PTCP. Batels PC, et al: Screening for EDTA-dependnet deviations in platelet counts and abnormalities in platele distribution histogram in pseudothrombocytopenia. Scand J Clin Lab Invest 1997 Nov, 57(7):

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17 Trombocitopenia Imune Diagnóstico de exclusão Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Hemograma normal exceto isolada plaquetopenia Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Plaquetas gigantes no esfregaço, sem outras citopenias Exame físico normal exceto sinais de sangramento Exame físico normal exceto sinais de sangramento PTI secundária: PTI secundária: Dç. Auto-imune Dç. Auto-imune Dç. Linfoproliferativa Dç. Linfoproliferativa Infecção Infecção

18 Trombocitopenia Imune secundária Auto-imune: Auto-imune: Lupus (LES) Lupus (LES) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Sindrome do anticorco anti- fosfolípides (SAFI) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Dç. Tireoidiana Imune (Graves) Sindrome de Evans Sindrome de Evans Dçs. Linfoproliferativas: Dçs. Linfoproliferativas: LLC LLC LÑH LÑH Macroglobulinemia de Waldenstron Macroglobulinemia de Waldenstron Infecções: Infecções: HIV HIV HCV HCV H.Pylori H.Pylori Dengue Dengue

19 A prevalência da hepatite C (HCV) em pacientes adultos com trombocitopenia imune crônica (PTI). Hematology 2008 ASH Education Program Book

20 Os potenciais mecanismos de trombocitopenia induzida pelo Helicobacter pylori. Cazzola et al Hematology 2008 ASH Education Program Book

21 Proporção de Helicobacter pylori (HP), HP-positivos e negativos de pacientes adultos com PTI alcançar uma resposta na contagem de plaquetas. Hematology 2008 ASH Education Program Book Does Helicobacter pylori Eradication therapy Result in a Platelet count Improvement in Adults with Immune Thrombocytopenic Purpura Regardless of H pylori Infection ? ASH Evidence-based review 2008

22 Aumento da Destruição - Consumo Imunológicas ImunológicasAuto-Imunedrogas Rifampicina Sais de ouro Quinino, quinidina Sulfas Valproato Heparina

23 Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - Ι : 5 a 10% (até 30%) dos pacientes 7 dias após início do tratamento Supressão não imunológica, transitória e moderada, da produção e do número das plaquetas reversão espontânea (mesmo mantendo a terapêutica com heparina) sangramento é raro Aumento da Destruição - Consumo Efeito pró-agregação plaquetária sequestro esplênico Trombocitopenia Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

24 Induzida por Droga: Heparina (TIH) TIH - ΙΙ : Trombocitopenia Imunológica induzida por heparina Síndrome Imuno-hematológica (Síndrome do coágulo branco) Grave trombocitopenia: 5 a 15 dias após primeira exposição a heparina 1 – 4 % dos pacientes em uso de HNF 0,5% com HBPM A contagem de plaquetas: redução > 50% pré- heparina ( < / mm 3 ) %: complicação trombótica (Trombose venosa > arterial) Mortalidade > 25% Aumento da Destruição - Consumo Blood, 2003; British Journal of Haematology, 2006, 133:

25 Diagnóstico Laboratorial - TIH Testes Imunológicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 Testes Imunológicos – Detectam anticorpos circulantes (IgG, IgA e IgM), anti complexo Heparina - PF4 ELISA ELISA Método HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) Método HPIA ( Asserachrom – Diagnostica Stago ) GTI-PF4 ( Quest Biomedical) GTI-PF4 ( Quest Biomedical) Método Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA ) Método Imunológico de partícula em Gel ( DiaMed ID – PaGIA ) Alta sensibilidade > 97% Alta sensibilidade > 97% Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIH Especificidade limitada 74 – 86%, também detectam Ac. Anti PF4 –heparina em pacientes sem TIH Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo ( range 10 – 90%, dependendo da população) Valor preditivo positivo do teste pode ser baixo ( range 10 – 90%, dependendo da população) Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%) Valor preditivo negativo é alto (maior que 95%) A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis) A especificidade do teste sorológico para doença clínica pode ser aumentada se somente Acs. IgG são mensurados (testes específicos para IgG não são comercialmente disponíveis) N Engl J Med Aug, 355(8): Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetas Teste Funcional – avalia ativação plaquetária e detecta Acs. Heparina dependente, capazes de ligação e ativação dos receptores Fc nas plaquetas Sensibilidade > 90% (dependendo da experiência do Labo) Sensibilidade > 90% (dependendo da experiência do Labo) Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina) Especificidade 77 – 100% (dependendo do contexto clínico de exposição a heparina) Teste de liberação de Serotonina marcada com C ( 14 ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível) Teste de liberação de Serotonina marcada com C ( 14 ) de plaquetas ativadas Sensibilidade: 88 – 100 % e Especificidade: 89 – 100 % ( teste pouco disponível) Valor preditivo positivo alto ( %), Valor preditivo positivo alto ( %), Valor preditivo negativo ( 81%) Valor preditivo negativo ( 81%)

26 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

27 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

28 Anticorpo anti-plaquetas Método por imunofluorescência indireta Método Direto por Citometria de Fluxo

29 Distribuição das Patologias encontradas nos Pacientes com Plaquetopenia Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) J.C.Guerra, R.H. Kanayama, R.Kuabara, I.Y.Takihi, M.R. Yoshida, R.J.Lázaro,, C.A, Mendes, S.T.Nosawa, N.S. Bacal, E. Ferreia, J. Pasternak, M.W. Faulhaber, L.M.Rosenfeld, C.C.C.Guerra - Hospital Albert Einstein / Centro de Hematologia de São Paulo, São Paulo, Brazil – Low platelet counts: diagnosis using flow cytometry and platelet antibody – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

30 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004)

31 Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

32 Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

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35 Detalhamento das Outras Causas Fonte: CHSP (Jan/1997 à Mar/2004) Guerra et al – Clinical Chemistry Vol. 49, 2003

36 Pesquisa de Anticorpo Anti-plaquetas (Método Direto) Total de casos 115 pacientes com plaquetopenia. Amostra: 10 ml de sangue em EDTA. Equipamento: Citômetro de Fluxo – EPICS XL-MCL da Beckman Coulter. Material: - Anti-Human IgG FITC conjugate SIGMA (F-1641); - CD41 ou CD61 PE Immunotech (PN – IM1416); - Tampão PBS-EDTA. Método: As Plaquetas separadas do sangue total coletada em EDTA, são lavadas e marcadas com CD41PE e IgG FITC eanalisadas no Citômetro de Fluxo. João Carlos C. Guerra, MD, Ruth H Kanayama, PhD, Sonia S.Nozawa, PhD, Márcia R. Ioshida, PhD, Irina Y Takiri, PhD, Robson J. Lazaro, PhD, Nelson Hamerschlak, MD, Luiz Gastão M. Rosenfeld, MD, Celso Carlos C. Guerra MD and Nydia S. Bacal, MD. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

37 Controle Negativo Plaquetas – /mm³

38 CSM/20 anos (Masc.) Plaquetas – /mm³ CSM

39 AVS/31 anos (Fem.) Plaquetas – /mm³ AVS

40 Distribuição por Resultado Obtido Anticorpo anti-plaquetas Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

41 Anticorpo anti-plaquetas Distribuição percentual por Diagnóstico e Resultado Guerra et al. Low Platelet Counts: Diagnosis Using Flow Cytometry and Anti Platelet Antibody – Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) : abstract 3966.

42 A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A plaquetopenia é uma achado laboratorial freqüente. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. A PTI é a causa mais comum de plaquetopenia, com maior frequência no sexo Feminino, em crianças entre 1 a 10 anos e adultos jovens entre 15 a 40 anos, conforme dados da literatura. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Neste trabalho, a faixa de normalidade foi responsável por 15,7% dos casos (segunda maior causa); o que nos faz questionar os valores de normalidade para contagem de plaquetas utilizados na maioria dos laboratórios. Conclusão

43 A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. A análise microscópica do esfregaço à fresco (sem anticoagulante) é importante na identificação de pseudotrombocitopenia, macroplaquetas e alterações morfológicas das linhagens hematopoiéticas. O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). O anticorpo anti-plaquetas é um exame útil, quando positivo, para confirmar PTI e importante, quando negativo, para descartar diagnósticos errôneos de plaquetopenias (faixa de normalidade). Conclusão Anticorpo anti-plaquetas – (Labo HIAE): 336 exames (109 pos / 37 duvidosos / 190 neg)

44 References: 1. Chang M, et al. Blood. 2003;102: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: von dem Borne, et al. Blood Rev. 2002;16: McMillan R, et al. Blood. 2004;103: As plaquetas são prematuramente destru í das sendo fagocitadas no ba ç o Os receptores Fc dos macr ó fagos ligam-se a anticorpos na superf í cie das plaquetas Autoanticorpos (imunoglobulinas) revestem a superfície das plaquetas Produção inadequada das Plaquetas 1-4 Destruição das Plaquetas 1,2 Patogênese da PTI O turnover das plaquetas pode estar diminuído, mesmo com níveis de TPO normais Os megacariócitos são destruído ou apresentam maturação prejudicada Autoanticorpos se ligam a megacariócitos na medula óssea.

45 MO – PTI X 10

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47 Achados Clínicos e Evolução da PTI References: 1. Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: George JN, et al. Blood. 1996;88: Kumar M, et al. Am J Hematol. 2005;78: Cines DB, et al. Blood. 2005;106: Adultos 1-5 Crônica na maioria dos pacientes Geralmente aguda, transitória (crônica ~10 – 20%) Não possue rela ç ão direta com outras patologias Frequentemente após infecção viral ou imunização Remissão espontânea <10% Remissão espontânea 80%–90% em 2–8 semanas Refrat á rio em 30 – 50% Refratário em 15 – 30% Mortalidade 8 -16% (refrat á rio); 5% de hemorragia fatal (aguda) Risco muito baixo de mortalidade ou sangramento severo Crianças 1-5

48 TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO TROMBOCITOPENIA E RISCO HEMORRÁGICO 1,2 References: 1. Elting LS, et al. J Clin Oncol. 2001;19: Weaver CH RISCO DE HEMORRAGIA NÚMERO DE PLAQUETAS 20–50,000/mm 3 10–20,000/mm 3 <10,000/mm % 10% 21% 20

49 Sinais e sintomas de trombocitopenia Purpura (manchas roxas) equimoses nas pernas 1 cm2 cm3 cm Escala atual: Petequias

50 RNM - hemorragia em SNC pac. com trombocitopenia severa Sangramento anormal de mucosa Sangramento anormal e hemorragia Sinais e sintomas de trombocitopenia

51 PTI – TRATAMENTO QUAL PACIENTE DEVE SER TRATADO ?

52 Consenso: Consenso: Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > /mm 3 Observação em pacientes sem sangramento e cont. de plaq. > /mm 3 Drogas de 1 a linha: Drogas de 1 a linha: Corticosteróides Corticosteróides Imunoglobulina Imunoglobulina Anti-D Ig Anti-D Ig Tto. de 2 a linha: Tto. de 2 a linha: Esplenectomia Esplenectomia Pacientes refratários: Pacientes refratários: Rituximab Rituximab Receptores agonistas de trombopoetina Receptores agonistas de trombopoetina Outras opções terapêutica: Outras opções terapêutica: Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol Vincristina, ciclosporina, azatioprina, danazol PTI – TRATAMENTO ADULTO

53 Corticoesteróides: Prednisona (1mg/kg/dia): 60-85% resposta, < 20% se mantem em 1 ano 5-7. Dexametasona 40 mg VO – 4 dias, < 50% se mantem em 6 meses 2. IgIV 400mg/kg/dia x 5 (1g/kg x 2): > 75% resposta (mas transitório, <10% se mantem) 5-7. Pacientes com pobre resposta a IgIV podem ter alguma doença mediada por célula T 1. Anti-RhD ( mcg/kg): Provavelmente tem resposta similar ao IVIG, Hemólise imune, Custo reduzido versus IgIV 5-7. PTI – TRATAMENTO ADULTO 1.Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

54 Esplenectomia Laparoscopica: Normalização inicial das plaquetas em 75 – 85% dos casos, porém 25 a 50% de recaída em anos 5-7. Rituximab: dose convencional 40% dos pacientes tiveram uma boa resposta em 1 ano, com apenas 30% exibindo uma resposta completa (plaquetas> 150 x 10 9 / L) 3. Com dose reduzida (piloto 28 pacts), 100 mg por semana 4 x, 75% dos pacientes obtiveram uma resposta parcial ou completa, sendo que 35% apresentaram resposta completa 4. Danazol, vincristina, azathioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, MMF, etc 5-7. PTI – TRATAMENTO ADULTO 1.Olsson et al. Nat Med Cheng et al. N Engl J Med 2003; 349: Godeau et al., Blood 2008; 112; Zaja F et al. Haematologica 2008; 93: Stasi R, et al. Mayo Clin Proc. 2004;79: Cines DB, et al. Annu Rev Med. 2005;56: Cines DB, et al. Blood. 2005;106:

55 O Papel da TPO na Trombopoiese Modified with permission from Kaushansky K. Thrombopoietin. N Engl J Med. 1998;339:

56 O que é Trombopoetina ? Uma potente citocina endógena 1,2 O principal regulador fisiológico da produção de plaquetas 1,2 Influencia a proliferação e diferenciação dos megacariócitos provenientes das células progenitoras da medula óssea 2-4 Produzida pelo fígado, Rins e Medula Óssea Seus níveis são regulados pelo receptor c-mpl 3 Receptor Trombopoetina (TPO-R) Localizado na superf[icie da stem cells, celulas progenitoras e megacariócitos References: 1. Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol. 2003; 21: Kuter DJ, Begley CG. Blood. 2002;100: Wolber E-M, Jelkmann W. News Physiol Sci. 2002;17: Kaushansky K. N Engl J Med. 1998;339:

57 O nível de TPO está reduzida na PTI ? Kuwana 2005

58 Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP ASH Abstract 679: Comparison of Splenectomy and Treatment Failure Incidence in Nonsplenectomized Pacients with Immune thrombocytopenia (IPT) receiving Romiplostim or Medical Standard of Care: 1- Year Treatment and 6-Month safety Follow-up. David J Kuter et al. Abstract 679: Comparison of Splenectomy and Treatment Failure Incidence in Nonsplenectomized Pacients with Immune thrombocytopenia (IPT) receiving Romiplostim or Medical Standard of Care: 1- Year Treatment and 6-Month safety Follow-up. David J Kuter et al. Abstract 680: A randomized Double-Blind, Placebo-Controlled phase ½ Study to determine the safety and Efficacy of romiplostim in children with chronic Immune (Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP). George R. Buchanan et al. Abstract 680: A randomized Double-Blind, Placebo-Controlled phase ½ Study to determine the safety and Efficacy of romiplostim in children with chronic Immune (Idiopathic) Thrombocytopenic Purpura (ITP). George R. Buchanan et al. Abstract 681: Long-Term Efficacy and Safety of Romiplostim for the Tratment of pacients with Chronic Immune Thrombocytopenia (IPT): 5-Years Update From an Open_label Extension study. James B. busel ey al. Abstract 681: Long-Term Efficacy and Safety of Romiplostim for the Tratment of pacients with Chronic Immune Thrombocytopenia (IPT): 5-Years Update From an Open_label Extension study. James B. busel ey al. Abstract 682: Long-Term treatment of Chronic Immune thrombocytopenic Purpura with ORAL Eltrombopag: Results From the EXTEND Study. Mansor N. Saleh et al. Abstract 682: Long-Term treatment of Chronic Immune thrombocytopenic Purpura with ORAL Eltrombopag: Results From the EXTEND Study. Mansor N. Saleh et al. Abstract 891: Evaluation of Bleeding-Related Episodes in Patients with chronic Immune Thrombocytopenia (ITP) treated with Romiplostim in Two Phase 3 Placebo-Controlled Clinical Trials. Ilene Ceil Weitz et al. Abstract 891: Evaluation of Bleeding-Related Episodes in Patients with chronic Immune Thrombocytopenia (ITP) treated with Romiplostim in Two Phase 3 Placebo-Controlled Clinical Trials. Ilene Ceil Weitz et al.

59 DISORDERS OF PLATELET NUMBER OR FUNCTION POSTER III ASH Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al. Abstract 3522: Time to Splenectomy Failure in Patients with Recurrent or Refractory Chronic Immune Thrombocytopenic Purpura.Gregory Cheng et al. CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients. CONCLUSION: This retrospective analysis demonstrates that success of splenectomy appears to diminish over time. In patients requiring further ITP treatment, most splenectomized patients who relapse do so within 5 years. The treatment of chronic ITP has advanced as more data on the safety and efficacy of new medications like the thrombopoietin receptor agonists have become available. As physicians and patients become more familiar with the risks and benefits of all treatments, options other than splenectomy may be preferred for certain patients.

60 Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P) Abstract 0603: EFFICACY OF RITUXIMAB IN COMBINATION WITH DEXAMETHASONE VS DEXAMETHASONE IN NEWLY DIAGNOSED PATIENTS WITH PRIMARY IMMUNE THROMBOCYTOPENIA – AN INTERIM ANALYSIS OF A PROSPECTIVE RANDOMISED STUDYAuthorGudbrandsdottir, S, Copenhagen University Hospital Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark(P)Conclusion: HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

61 Didorders of Platelet Number or Function: New Therapies for ITP EHA Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P) Abstract 0604: RESULTS OF BONE MARROW EXAMINATIONS IN PATIENTS WITH CHRONIC IDIOPATHIC (IMMUNE) THROMBOCYTOPENIC PURPURA TREATED WITH ELTROMBOPAG FOR MORE THAN ONE YEAR. Bussel, James, Weill Medical College of Cornell University, New York, United States of America(P)Conclusion: Patients treated with eltrombopag 1 year –No evidence of clinically relevant increases in bone marrow abnormalities or clinical findings typically associated with myelofibrosis based on blood smears and bone marrow biopsy data HAEMATOLOGICA – 2010; 95 (s2)

62 Estudo fase III de PTI Crônica com Romiplostim (AMG 531) - 24 semanas

63 Redução ou Descontinuidade do tratamento - PTI Kuter et al. Lancet: 2008

64 Concurrent ITP and Rescue Medications Use Over Course of the Study

65 Eventos Hemorrágicos

66 SERIOUS ADVERSE EVENTS ALL TRIALS Headaches were more frequent in the Rx arm. No correlation with plt count No difference in thrombotic events between placebo and romiplostim arm. More frequent major bleeding events (event/100 pt/yr) on the placebo arm. More grade 2 or greater bleeding events in the placebo arm in the extend study (16% vs.34%; p = 0.018). Increased bone marrow reticulum in 10 patients which was reversible upon stopping romiplostim and not associated with trichrome+ collagen. WHO Bleeding Scale: grade 0, no bleeding; grade 1, petechiae; grade 2, mild blood loss; grade 3, gross blood loss; grade 4, debilitating blood loss Abst 3415: Liebman et al. Long-term safety profile of Romiplostim Abst 3422: Tarantino et al. Evaluation of bleeding and thrombotic events during long-term use of romiplostim Abst 3416: Kuter et al. Evaluation of bone marrow reticulum

67 Eltrombopag: fator de crescimento plaquetário, via oral, para tratamento de pacientes com PTI crônica - resumo Resposta plaquetária (p<0.001) com 50 e 75mg 70% pacientes (50mg) e 81% (75mg) atingiram contagem de plaquetas 50,000/μL 37% pacientes (50mg) e 43% (75mg) atingiram contagem de plaquetas > 200,000/ul Tendência para diminuição de eventos hemorrágicos nos braços de 50mg e 75mg Bussel et al. N Engl J Med. 2007; 357:2237

68 Tratamento prolongado com Eltrombopag Oral para pacientes com PTI Crônica: Resultados do Estudo Fase III, duplo-cego e controlado por placebo, (RAISE) Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

69 Desenho do estudo Randomized patients were stratified by splenectomy status, concomitant maintenance ITP therapy, baseline platelet count 15,000/μL Eltrombopag dose adjustments were allowed (between 25–75 mg) Reduction of concomitant medication and use of rescue treatments were allowed Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

70 Probabilidade de resposta Eltrombopag vs. placebo Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

71 Eltrombopag: redução da incidência e severidade do sangramento 76% reduction in the odds of any bleeding (p <0.001) 65% reduction in the odds of clinically significant bleeding ( p <0.001) Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

72 Eltrombopag Redução ou Descontinuidade do tratamento - PTI Most commonly used rescue medication Corticosteroids: Placebo n = 15 Eltrombopag n = 14 Odds ratio = 3.10 (95% CI = 1.24–7.75). Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

73 Eventos adversos aInvestigator-reported adverse events. bSignificantly (p <0.001) reduced in the eltrombopag treatment arm. Cheng et al. (Abstract 400) – ASH 2008

74 International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia Drew Provan,1 Roberto Stasi,2 Adrian C. Newland,1 Victor S. Blanchette,3 Paula Bolton-Maggs,4 James B. Bussel,5 Beng H. Chong,6 Douglas B. Cines,7 Terry B. Gernsheimer,8 Bertrand Godeau,9 John Grainger,10 Ian Greer,11 Beverley J. Hunt,12 Paul A. Imbach,13 Gordon Lyons,14 Robert McMillan,15 Francesco Rodeghiero,16 Miguel A. Sanz,17 Michael Tarantino,18 Shirley Watson,19 Joan Young,20 and David J. Kuter21 BLOOD, 14 JANUARY 2010 VOLUME 115, NUMBER 2

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79 DR. JOÃO CARLOS DE CAMPOS GUERRA Departamento de Patologia Clínica-HIAE Centro de Hematologia de São Paulo-CHSP OBRIGADO


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