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Relação PK/PD de um inibidor de ECA 100100 8080 6060 4040 2020 00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Inibição (%) Concentração (ng/mL) Tempo (h)

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Apresentação em tema: "Relação PK/PD de um inibidor de ECA 100100 8080 6060 4040 2020 00 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Inibição (%) Concentração (ng/mL) Tempo (h)"— Transcrição da apresentação:

1 Relação PK/PD de um inibidor de ECA Inibição (%) Concentração (ng/mL) Tempo (h)

2 Polimorfismo genético (acetiladores rápidos e lentos) Concentração ionizada ( g/mL) Frequeência (n de indivíduos) Frequeência (n o de indivíduos)

3 Níveis de diazepam e desmetildiazepam após 10mg v.o Tempo (h) Concentração ( g/mL)

4 Indução Enzimática em ratos Tempo (h) Concentração de zoxazolamina ( g/g) Concentração de zoxazolamina ( g/g) Sem indução Indução por Fentobarbital 4d Indução por Fentobarbital 4d Indução por Benzopireno 4d Indução por Benzopireno 4d

5 Drogas que se ligam consideravelmente a proteínas plasmáticas e/ou outros constituintes do plasma

6 A superfamília do citocromo P450

7 Diferenças Farmacogenéticas das Enzimas que metabolizam medicamentos Pseudocolinesterase plasmática Desidrogenase alcoólica CYP2C19 CYP2D6 CYP2C? Acetil-N-transferase Metiltransferase Pseudocolinesterase plasmática Desidrogenase alcoólica CYP2C19 CYP2D6 CYP2C? Acetil-N-transferase Metiltransferase 1 in % (approx. 90% em Asiáticos) 5% (approx. 20% em Asiáticos ) % Muito raro Approx. 60% (approx. 5% em japoneses) 0.5 % 1 in % (approx. 90% em Asiáticos) 5% (approx. 20% em Asiáticos ) % Muito raro Approx. 60% (approx. 5% em japoneses) 0.5 % Suxametônio (succinilcolina) Etanol S-Mefenitoína, omeprazole Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan Fenitoína Isoniazida, hidralazina, procainamida 6-Mercaptopurina Suxametônio (succinilcolina) Etanol S-Mefenitoína, omeprazole Debrisoquina, espartina, metoprolol, dextrometorfan Fenitoína Isoniazida, hidralazina, procainamida 6-Mercaptopurina Enzima Incidência de deficiência ou metabolizadores lentos a Substratos típicos a Para caucasianos

8 Parâmetros farmacocinéticos de algumas drogas Warfarina Digitoxina Diazepam Ácido valpróico Digoxina Ampicilina Amlodipina Nifedipina Lidocaína Propranolol Imipramina Warfarina Digitoxina Diazepam Ácido valpróico Digoxina Ampicilina Amlodipina Nifedipina Lidocaína Propranolol Imipramina Clearance (ml min -1 ) Volume de distribuição (l per 70 kg) (l per 70 kg) Meia-vida(h)

9 Dúvidas Arquivo Metabolismo e eliminação de drogas (Eurofarma) Site Dúvidas Arquivo Metabolismo e eliminação de drogas (Eurofarma) Site

10

11 Concentração plasmática de salicilamida após várias administração por via oral em distintas doses Concentração Plasmática Salicilamida (mg/L) Concentração Plasmática Salicilamida (mg/L) Minutos

12 Biotransformação de Drogas Oxidação Redução Hidrólise Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico Reações Fase I Reações Fase II

13 Reações Fase I – (1) Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N Oxidação

14 Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas Droga (R) Cit P450 (Fe 3+ ) Droga Oxidada e - Cit P450 (Fe 3+ ) | ROH Cit P450 (Fe 3+ ) | ROH 2H + H20H20 H20H20 RH | Cit P450 (Fe 2+ ) | O 2 RH | Cit P450 (Fe 2+ ) | O RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+ ) | CO RH RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+ ) | CO RH CO h CO h Completo Cit P450 (Fe 3+ ) droga (RH) Completo Cit P450 (Fe 3+ ) droga (RH) Flavoproteína reduzida Redutase Cit P450 Flavoproteína oxidada NADP + NADPH

15 Biotransformação do ácido salicílico CONHCH 2 COOH OH CONHCH 2 COOH OH COOH OH COOH OH COOC 6 H 9 O 6 OH COOH OC 6 H 6 O 6 HO Sulfato e conjugados glucorônicos Sulfato e conjugados glucorônicos Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Ácido salicil fenólico glucorônico Ácido Salicil-acil glucorônico Ácido Salicil-acil glucorônico Salicilato Salicilurato Urato de Gentisicil Urato de Gentisicil

16 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I Anfetamina Fenobarbital Anfetamina Fenobarbital ReaçãoExemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Deaminação Hidroxilação Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Fenilacetona Hidroxifenobarbital Codeína Procainamida Fenilbutazona Codeína Procainamida Fenilbutazona Droga ativa para Metabólito Ativo Desmetilação Acetilação Hidroxilação Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

17 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II Hetacilina Sulfasalazina Hetacilina Sulfasalazina ReaçãoExemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hidrólise Azoredução Hidrólise Azoredução Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Acetaminofeno Benzopireno Acetaminofeno Benzopireno Droga ativa para Intermediário Reativo Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico) Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

18 Reações Fase I – (2) Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica Redução

19 Reações Fase I – (3) Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica Hidrólise

20 Reações Fase II – (1) Eter Ester Amida Eter Ester Amida Conjugação com ácido glucorônico

21 Reações Fase II – (2) Glicina (hipuratos) Conjugação peptídica

22 Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

23 Reações Fase II – (4) Metilação (N, O) Metilação

24 Reações Fase II – (5) Acetilação

25 Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico

26 Conjugação com ácido mercaptúrico Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NHCOCH 3 Droga - S - Cys | NHCOCH 3 Glutationa S-Tranferase Glutationa S-Tranferase Transpeptidase (Glutationase) Transpeptidase (Glutationase) Peptidase N-Acetilase

27 Clearance de Teofilina Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Idade/Patologia Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h)

28 Escala de Child-Pough Bilirubina total Albumina sérica Tempo de protrombina (segundos acima do controle) Tempo de protrombina (segundos acima do controle) Ascite Encefalepatia hepática Teste/Sintoma < 2.0 > 3.5 < 4 Ausente Score 1 pontoScore 2 pontoScore 3 ponto Leve Moderada > 3.0 < 2.8 > 6 Moderada Severa

29 Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína Concentração Plasmática ( g/mL) Tempo (dias) R-mefenitoína S- mefenitoína R- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h T ½ = 76h A A B B

30 Anatomia do Néfron Veia de Retorno Retorno GloméruloGlomérulo Túbulo Proximal Túbulo Distal Túbulo Distal TúbulocoletorTúbulocoletor AlçadeHenleAlçadeHenle

31 Néfron Glomérulo Alça de Henle Túbulo Proximal Ducto coletor Ducto coletor Para a bexiga Túbulo distal Túbulo distal Filtração de Droga não-ligada a proteínas Filtração de Droga não-ligada a proteínas Secreção tubular da droga Secreção tubular da droga Reabsorção tubular da droga Reabsorção tubular da droga


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