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1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. A-) Calcular a concentração da infusão para atingir.

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1 1 - ) Um medicamento apresenta as seguintes características farmacocinéticas: V=40L, meia-vida = 3 horas. A-) Calcular a concentração da infusão para atingir a concentração de equilíbrio de 10 mg/L. B-) Calcular a concentração da infusão para atingir esta concentração de equilíbrio após 1 hora. C-) Calcular a dose em bôlus para ser administrado junto com a infusão para manter o paciente desde o início do tratamento com a concentração de 10 mg/L. D-) Foi dado a este paciente um bôlus de 200mg e iniciado uma hora após uma infusão de 15mg/hora. Qual a concentração da droga neste paciente duas horas após o início do tratamento Exercício 15/03

2 Exercício 2-) Digitoxina foi administrada por via oral a um paciente na dose de 0.1 mg/dia. Considerando que a meia-vida é 6dias, calcule as quantidades máxima e mínima de droga no equilíbrio e o índice de acúmulo neste regime terapêutico.

3 1) A tabela abaixo foi retirada do trabalho intitulado Pharmacokinetics of procainamide intravenously and orally as conventional and slow release tablets, publicado na revista Clinical Pharmacology and Therapeutics (vol 17, páginas , 1975) por Graffner et al. ViaDose ASCQuantidade Excretada (mg)(mg.hr/L)(0-48h)(mg) i.v Oral Formulação Formulação Calcule a biodisponibilidade absoluta e relativa através da ASC e da quantidade excretada. Quando usando a quantidade excretada, qual a ressalva que deve ser levada em conta? ASC: F absoluta 1 = (20.9*500) / (13.1*1000) = 0.80 F absoluta 2 = (19.9*500) / (13.1*1000) = 0.76 F relativa = 19.9 / 20.9 = 0.95 Excretada: F absoluta 1 = (586*500) / (332*1000) = 0.88 F absoluta 2 = (554*500) / (332*1000) = 0.83 F relativa = 554 / 583 = 0.95 Exercício 11/03

4 A quantidade de tempos de coleta de urina deve ser suficiente para que toda droga excretada seja coletada. O(s) clearance(s) não deve(m) sofrer grande(s) alteração(es) durante as administrações. A meia-vida da procainamida encontrada neste estudo foi de 2.7 h. O tempo de coleta da urina foi adequado para cálculo da quantidade de droga excretada até o infinito? Sim, uma vez que o tempo de coleta foi de 48 horas (correpondente a 17 meia- vidas) e após 5 meia-vidas praticamente toda a droga já foi eliminada. Isto não quer dizer que 13 horas seriam suficientes (há um atraso na absorção quando a droga é administrada por via oral). Exercício 11/03

5 2) Kampf et al. estudaram a farmacocinética da eritropoetina recombinante humana, uma proteína glicosilada de peso molecular de 34,000 D usada para o incremento de celulas de globulos vermelhos em pacientes em estagio final de doença renal, após administração endovenosa e subcutânea de 40 unidades/kg em ocasiões separadas. A tabela abaixo relaciona VIA ASC C MAX. T MAX. T1/2 (Unidades.h/L) (Unidades/L) (min ou h) (h) I.V min6.7 S.C h16.1 A - ) Calcule o volume de distribuição da eritropoetina. CL iv = Dose iv = 40 = 0.13 L kg-1 horas-1 Asc iv 3010 Então o volume de distribuição é: V = CL = 0.13 L/kgh = 0.13 = 1.26 L/kg k 0.693/6.7h Exercício 11/03

6 B - ) Calcule a biodisponibilidade da eritropoetina após administração subcutânea nestes pacientes. Explique a sua resposta. F = ASC sc = 1372 = 0.46 ASC iv 3010 Provavelmente esta droga foi metabolizada pelo sistema linfático. C- ) O Cmax observado foi menor após a administração subcutânea. Explique este achado. Primeiro pela existência do fator de biodisponibilidade que diminui mais de 50% da dose original assim como pela diminuição da velocidade de absorção (representado pelo Tmax). Exercício 11/03

7 D - ) O clearance da procainamida variou muito entre os dois tratamentos? Como os t1/2 variaram bastante a constante de eliminação também variou significativamente, assim o clearance, neste caso sofreu uma grande alteração segundo a via de administração. Exercício 11/03

8 3) Calcule a dose oral de ataque da digoxina, para produzir uma concentração de 1.5ug/L em um paciente de 70 kg. Considere que o V desta droga é 7.3L/kg e a biodisponibilidade é F=0.7. Dat = VdC F Dat = (7.3 L / kg) (70 kg) (1.5 μg / L) = 1095 μg 0.7 Exercício 11/03

9 % dos pacientes prescritos Nitrofurantoína >70 Consumo de medicamentos na Suécia % dos pacientes prescritos Digoxina >70 Anos Clinical Pharmacol. 1978

10 Idade (anos) Peso (kg) Variação do peso em função da idade CRC Press, 1985

11 % de funcionamente adequado (média) Idade (anos) Índice cardíaco Taxa de filtração glomerular Capacidade vital Fluxo plasmático renal Capacidade respiratória máxima Alteração das funções fisiológicas em função da idade American Institute of Biological Sciences, 1960

12 Idade gestacional (semanas) Clearance da Creatinina (,mL/min) (, mL/min/1.73m²) Clearance no feto Arch. Dis. Child., 1983 Corrigido pela superfície corporal Não corrigido

13 Prematuro (3-30 dias) A termo (3-30 dias) Lactente (1-10 meses) Criança (2-8 anos) Adulto (20-55 anos) Adulto (55-80 anos) Meia-vida do Diazepam (hr) Efeito da idade na meia-vida do diazepam J. Clin. Invest., 1975

14 Idade (anos) Meia-vida do diazepam (hr) Efeito da idade na meia-vida do diazepam Clin. Sci. 1980

15 Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) HomemMulherHomemMulher Jovem (23-37 anos) Idoso (61-84 anos) Clearance do diazepam livre (ml/min/kg) Efeito da idade e do sexo no clearance do diazepam Clin. Pharmaco., 1980

16 Idade (anos) Clerance da antipirina (mL/hr/kg) Antipirina 1g (e.v.) Clin. Pharmaco., 1975

17 Idade (anos) Clearance do alfentanil (L/hr) Efeito da idade e sexo no clearance do alfentanil Clin. Pharmacokinet., 1990 mulher homem

18 Razão da concentração em ss e a dose diária/kg < >15 CarbamazepinaÁcido Valpróico Etosuximida Fenobarbital Idade em grupo (anos) Anticonvulsivantes e clearance de acordo com a idade N.Y., Spectrum Publications, 1977

19 Biotransformação de Drogas Oxidação Redução Hidrólise Oxidação Redução Hidrólise Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico Conjugação com ácido glucorônico Conjugação com peptídeos Conjugação com sulfatos Metilação Acetilação Síntese de ácido mercaptúrico Reações Fase I Reações Fase II

20 Reações Fase I – (1) Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N Hidroxilação aromática Hidroxilação na cadeia lateral Dealquilação (N, O ou S) Deaminação Sulfoxidação Hidroxilação-N Oxidação

21 Fluxo de elétrons nos microsomas para oxidação de drogas Droga (R) Cit P450 (Fe 3+ ) Droga Oxidada e - Cit P450 (Fe 3+ ) | ROH Cit P450 (Fe 3+ ) | ROH 2H + H20H20 H20H20 RH | Cit P450 (Fe 2+ ) | O 2 RH | Cit P450 (Fe 2+ ) | O RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+ ) | CO RH RH | Cit P450 Cit P450 (Fe 2+ ) | CO RH CO h CO h Completo Cit P450 (Fe 3+ ) droga (RH) Completo Cit P450 (Fe 3+ ) droga (RH) Flavoproteína reduzida Redutase Cit P450 Flavoproteína oxidada NADP + NADPH

22 Biotransformação do ácido salicílico CONHCH 2 COOH OH CONHCH 2 COOH OH COOH OH COOH OH COOC 6 H 9 O 6 OH COOH OC 6 H 6 O 6 HO Sulfato e conjugados glucorônicos Sulfato e conjugados glucorônicos Gentisato Ácido salicil fenólico glucorônico Ácido salicil fenólico glucorônico Ácido Salicil-acil glucorônico Ácido Salicil-acil glucorônico Salicilato Salicilurato Urato de Gentisicil Urato de Gentisicil

23 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - I Anfetamina Fenobarbital Anfetamina Fenobarbital ReaçãoExemplo Droga ativa para Metabólito Inativo Deaminação Hidroxilação Deaminação Hidroxilação Fenilacetona Hidroxifenobarbital Fenilacetona Hidroxifenobarbital Codeína Procainamida Fenilbutazona Codeína Procainamida Fenilbutazona Droga ativa para Metabólito Ativo Desmetilação Acetilação Hidroxilação Desmetilação Acetilação Hidroxilação N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona N-acetil-procainamida Morfina Oxifenilbutazona

24 Reação de Biotransformação e Farmacológica do metabólito ativo - II Hetacilina Sulfasalazina Hetacilina Sulfasalazina ReaçãoExemplo Droga inativa para Metabólito Ativo Hidrólise Azoredução Hidrólise Azoredução Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Ampicilina Sulfapiridina+àcido 5 amino salicílico Acetaminofeno Benzopireno Acetaminofeno Benzopireno Droga ativa para Intermediário Reativo Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Hidroxilação aromática Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico) Intermediário reativo (necrose hepática) Intermediário reativo (carcinogênico)

25 Reações Fase I – (2) Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica Azoredução Nitroredução Desidrogenase alcoólica Redução

26 Reações Fase I – (3) Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica Hidrólise de ésteres Hidrólise amídica Hidrólise

27 Reações Fase II – (1) Eter Ester Amida Eter Ester Amida Conjugação com ácido glucorônico

28 Reações Fase II – (2) Glicina (hipuratos) Conjugação peptídica

29 Reações Fase II – (3) Conjugação com sulfatos

30 Reações Fase II – (4) Metilação (N, O) Metilação

31 Reações Fase II – (5) Acetilação

32 Reações Fase II – (6) Síntese de ácido mercaptúrico

33 Conjugação com ácido mercaptúrico Droga + GSH Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | Gln Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Gly | Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NH 2 Droga - S - Cys | NHCOCH 3 Droga - S - Cys | NHCOCH 3 Glutationa S-Tranferase Glutationa S-Tranferase Transpeptidase (Glutationase) Transpeptidase (Glutationase) Peptidase N-Acetilase

34 Clearance de Teofilina Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Criança de 1-9 anos Criança de 9-12 anos ou adultos fumantes Adolecentes anos ou idosos fumantes (>65 anos) Adultos nao fumantes Idosos não fumantes (>65 anos) Insuficiência cardíaca congestiva, cor pulmonale, cirrose Idade/Patologia Clearance médio (mL/min/kg) Dose média (mg/kg/h)

35 Escala de Child-Pough Bilirubina total Albumina sérica Tempo de protrombina (segundos acima do controle) Tempo de protrombina (segundos acima do controle) Ascite Encefalepatia hepática Teste/Sintoma < 2.0 > 3.5 < 4 Ausente Score 1 pontoScore 2 pontoScore 3 ponto Leve Moderada > 3.0 < 2.8 > 6 Moderada Severa

36 Alteração da hidroxilação de enantiômeros da mefenitoína Concentração Plasmática ( g/mL) Tempo (dias) R-mefenitoína S- mefenitoína R- mefenitoína S- mefenitoína T ½ = 2.13h T ½ = 76h A A B B

37 Glucuronil- transferase Sulfo- transferase Acetil- transferase Glutationa transferase Atividade (mmo/min/ por mg proteína) Atividade avaliada por biópsia hepática Clinil. Pharmacokinetics, 1995 NormalHepatite crônica ativa, hepatite persistente e cirrose


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