Apresentação: Gabriel Alvarenga Beckmann Marco Antônio Rocha Samarcos Filho Rosa Tanmirys de Sousa Lima Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 11 de.

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1 Apresentação: Gabriel Alvarenga Beckmann Marco Antônio Rocha Samarcos Filho Rosa Tanmirys de Sousa Lima Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 11 de setembro de 2015 www.paulomargotto.com.br Efeito da gravidade no volume de transfusão placentária: um ensaio de não-inferioridade, multicêntrico e randomizado Effect of gravity on volume of placental transfusion: a multicentre, randomised, non-inferiority trial Nestor E Vain, Daniela S Satragno, Adriana N Gorenstein, Juan E Gordillo, Juan P Berazategui, M Guadalupe Alda, Luis M Prudent

2 Observação: Ensaios de Não -Inferioridade  Estudos de não-inferioridade são modelos experimentais desenvolvidos com o objetivo de determinar se um novo tratamento ou procedimento não é menos eficaz que outro já estabelecido e considerado como controle. São de grande importância no estudo de tratamentos em que o uso de placebo é inviável.  Estudos clássicos, chamados de estudos de superioridade, identificam o melhor tratamento, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo Resultados da pesquisa [PDF]Estudos clínicos de não-inferioridade... - SciELOEstudos clínicos de não-inferioridade... - SciELO www.scielo.br/pdf/jvb/v9n3/a09v9n3.pdf Consulte Aqui!

3  Paulo  Muchas gracias por tu email.  La mejor explicación está en un trabajo en ingles que te mando aquí el Link  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3510268/ http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3510268/  En español: cuando hay un procedimiento o un tratamiento standard para algo, si yo quiero investigar algo que puede tener algunos beneficios colaterales, se investiga con Non Inferiority Trials, es decir en nuestro caso nosotros considerábamos que para la madre es mejor tener al bebé en los brazos al nacer, y que esto también podía hacer que se cumpla más con el clampeo demorado del cordón umbilical. Con el estudio no podíamos querer demostrar que era mejor para la transfusión placentaria. (no había razones para imaginar que sería así). Entonces decidimos demostrar que no era peor, que era equivalente. Para eso se hace un non inferiority trial, que al calcular el tamaño de la muestra es mayor el número de pacientes necesario en un trial de superioridad, y el análisis se complica un poco. Pero no hubiera sido honesto hacer un trial de superioridad, porque nunca pensábamos que iba a haber mayor transfusión placentaria  Espero te sirva  Néstor Observação Explicação elo Dr. Nestor Vain sobre Ensaios de Não- inferioridade

4 Introdução  O tempo ideal para o clampeamento do cordão umbilical é controverso 1.  O atraso do clampeamento do cordão permite a passagem de sangue da placenta ao feto (transfusão placentária) 2-5.  Clampeamento postergado por 60s  transfusão placentária de 96ml em média (1m de sangue=1,05g) 6 :  Aumento do peso ao nascimento em média de 101g 5  Aumenta níveis de hemoglobina no período neonatal 5-8  Reduz o risco de deficiência de ferro na infância 5-8, um sério problema de Saúde Pública nos países de baixa renda 9-10 e alta renda 11-13.

5 Introdução  Incluído em guidelines de medidas na sala de parto de diversas organizações 14-16  No entanto, a conformidade com essas recomendações é baixa 17-20  Má adesão  estudos que sugerem complicações maternas 1  Em contrapartida, metanálise da Cochrane de 2013 5 afirma:  Não há aumento de hemorragia materna  Não há aumento no uso de uterotônicos  Não há aumento no tempo da 3ª fase do parto

6 Introdução  Supondo que a gravidade afete a transfusão placentária  As recomendações são para manter o RN ao nível da vagina ou abaixo 19-21  Este procedimento é incômodo e interfere no contato materno precoce  O efeito da gravidade no volume de transfusão é baseado nos estudos de estudos de Gunther e Yao 12-4  Realizados há 35 anos  Não randomizados, mas de rigorosa metodologia  Se a gravidade desempenha pequeno ou nenhum efeito sobre a transfusão, então:  Muitos recém-nascidos (RN) de parto vaginal podem ser colocados imediatamente no abdome ou tórax materno antes do clampeamento do cordão  Na dependência da posição da mãe (deitada, semi-sentada ou sentada) o RN poderia ficar cerca de 30cm acima do nível da vagina

7 Introdução  Devido à escassa evidência sobre o efeito da gravidade, os autores tiveram como objetivo a avaliação se o volume de transfusão placentária no RN colocado no abdome ou tórax versus a nível do intróito vaginal NÃO seria inferior ao volume de transfusão placentária quando colocado ao nível do intróito vaginal  O clampeamento do cordão ocorreu depois de 2 minutos

8 Metodologia Tipo de Estudo e Participantes  Estudo multicêntrico, não-inferior, randomizado e controlado em três hospitais universtiários na Argentina:  Hospital privado Trinidad Palermo – Buenos Aires  Hospital Materno infantil Carlos Gianantonio – San Isidoro, Buenos Aires  Instituto Materno Nossa Senhora da Misericordia- San Miguel de Tucuman Conselho Institucional de cada Centro participante aprovou o protocolo e o termo de consentimento do estudo As mães em trabalho de parto foram abordadas e receberam um termo de consentimento por escrito ao darem entrada no Hospital ( mães em trabalho de parto avançado não foram abordadas por não haver tempo hábil para leitura e assinatura do termo de compromisso).

9  Critérios de inclusão: mães sem intercorrências durante a gestação, que deram entrada no primeiro estágio do trabalho de parto, que fariam parto normal sem complicações esperadas  Criterios de exclusão: História de placenta prévia, hemorragia pós- parto, gestação gemelar, múltiplas gestações, crescimento intrauterino restrito, malformações congênitas diagnosticadas antes do parto, doenças maternas (eclâmpsia )  Excusões: RN que necessitaram de manobras de ressucitação, nasceram com a ajuda de fórceps e aquelas com cordão umbilical pequeno ou circular de cordão, Metodologia Tipo de Estudo e Participantes

10 Randomização  Recém nascidos elegíveis foram distribuídos aleatoriamente numa proporção de 1:1 para o grupo intróito ou o grupo abdome com a sequência de atribuição gerado por computador em tamanhos de bloco de quatro a oito (criado por um estatístico que não foi envolvida de novo no ensaio até a análise estatística de os resultados). Alocação foi ocultada por seqüencialmente numeradas selado envelopes opacos.

11 Procedimentos  Após o consentimento informado dos pais obtidos no início do trabalho de parto, os RN foram aleatoriamente designados para o grupo intróito ou o grupo abdome  A equipe obstétrica foi notificado da intervenção  Todos os RN foram pesados ​​ imediatamente após o nascimento, a nível da vagina com balança eletrônica de precisão  Um peso de confiança pode ser obtidos nos primeiros 15 s. A saída dos ombros dos bebês foi considerado o tempo zero e usando um cronômetro, uma enfermeira marcava o tempo de 1 min para a determinação do Apgar e o tempo de 2 min para clampear o cordão umbilical  Durante os primeiros 2 minutos antes do clampeamento, os recém-nascidos que eram aleatoriamente designados para o grupo intróito foram mantidos pelo investigador ao nível vaginal

12 Procedimentos  Os atribuídos ao grupo abdome foram colocados no peito da mãe dependendo do comprimento do cordão umbilical  O cordão foi clampeado e cortado após 2 minutos em ambos os grupos, sendo os RN submetidos a nova pesagem  Os valores de hematócrito e de bilirrubina venosos foram obtidos em 36-48 h simultaneamente com a triagem neonatal de rotina  Além disso, observou-se a posição da mãe durante o parto até o momento em que o cordão foi clampeado  Também foi observado o efeito da utilização de ocitocina (10 UI IM no primeiro minuto após o nascimento) e o incremento no peso do recém-nascido

13 Análise estatística  Com base nos resultados de um estudo recente 24, assumiu-se uma diferença de 90g entre o peso imediatamente após o nascimento e peso 2 minutos após o nascimento com um desvio padrão de 60g.  Para avaliar a não-inferioridade, comparou-se o limite superior do IC de 95% para a diferença entre as médias dos dois grupos.  Assumindo que não há diferenças no incremento de peso entre os grupos e a necessidade um nível de significância de 5%, fêz-se necessária uma amostra de, no mínimo, 170 recém-nascidos por grupo

14 Análise estatística  Foi utilizado o teste t e teste χ2 para comparação dos grupos, e foi realizada uma análise de regressão linear multivariada para controlar as covariáveis.  Os dados foram analisados pelo SPSS, versão 17.  Uma comissão composta por 3 experientes investigadores (um neonatologista, um pediatra e um obstetra), avaliaram a estimativa do tamanho da amostra, e concluíram que era seguro continuar com o estudo e o tamanho da amostra não precisava de ajustes.

15 Resultados 18/08/11  31/08/12

16 Resultados: características básicas de ambos os grupos (mães e recém-nascidos)

17 Resultados : aumento de peso nos primeiros 2 minutos após o nascimentos e posição da mãe durante o nascimento  Ganho de peso entre os RN no abdome ou tórax não foi inferior  Posição materna durante o parto não influenciou os resultados

18 Resultados  Obtida bilirrubina venosa e hematócrito entre 36-48h  Bilirrubina: 8,4mg (intróito) X 8,7 (abdome)  SD 3 p = 0,35 (sem diferenças significativas)  Hematócrito: 56% (intróito) X 55% (abdome)  p = 0,18  16 (introito) + 10 (abdome)  hematócrito acima de 65% (sem diferenças significativas)  16 recém-nascidos no grupo intróito e 10 no grupo abdômen tinham hematócrito superior a 65%, e, 1 no grupo intróito e 5 no grupo abdômen apresentaram hematócrito superior a 70%  Não foi evidenciada associação significativa entre peso ao nascer com transfusão placentária

19 Resultados : aumento de peso por Centro  Sem diferenças de peso entre RN do mesmo Centro  No entanto, o peso variou significativamente somente ao comparar Centros diferentes

20 Resultados  Em análise univariada mostrou que o os RN cujas mães usaram oxitocina no 1ºmin pós-parto ganharam mais peso (62g) do que os RN cujas mães não usaram oxitocina no 1ºmin pós-parto (34g)  No entanto, após controle por Centro, em um modelo de regressão linear multivariada, Não foi evidenciada associação significativa entre mães receberem ou não ocitocina no 1ºmin após o nascimento.

21 Discussão  Clampeamento tardio do cordão (2 min)  volume de transfusão placentária = em RN no intróito e abdome/seio materno  Estudos randomizados: atraso do clampeamento contribui para diminuição da deficiência de ferro, um sério problema de Saúde Pública nos países de baixa e de alta renda 5,8,9,10,25.  EUA: 20% pré-escolares esgotaram estoque de Fe e 8% apresentam anemia ferropriva 12. Estudo de 2001 em 11 países europeus mostrou que 7,2% das crianças tinham deficiência de ferro 13.

22  Embora recomendado clampeamento tardio, existe baixa adesão a esta prática  Escassez de informação a respeito do efeito da gravidade 22  Recomendação de manter o RN inferior ou ao nível da vagina até o clampeamento do cordão 21.  Posição desconfortável e impede o contato precoce materno pele a pele 26 * *Preferência materna, aspecto não avaliado neste estudo  Yao et al 4 (estudo não randomizado) observou que o volume de sangue residual placentário foi menor em RN abaixo do intróito do que acima  Neste estudo, difere de Yao et al 4 por várias razões:  Um grupo de RN de Yao et al 4 foram mantidos na vertical, 40 cm acima da placenta  Apesar de não ter aferido a distância vertical verdadeira, RN no grupo abdome foram mantidos cerca de 30 cm acima do nível do intróito, que representa uma distância vertical a partir da placenta inferior a 40 cm Discussão

23  Segunda diferença: o volume de transfusão placentária varia de eventos fisiológicos – achado reconhecido pelos grandes desvios padrão notado por Farrar et al 24 e daqueles RN do presente ensaio. Os poucos RN do estudo de Yao et al 4 poderiam ter levado a uma superestimação do efeito da gravidade.  Método de mensuração do volume de sangue residual deixado na placenta poderia ser uma fonte de erro.  O estudo de Yao et al 54 não foi randomizado – vulnerável a outras fontes de viés também  Posição materna (tabela 2):  RN sentados ou semi-sentados e colocados 30 cm acima do nível da vagina : aumento de peso de 54 g  RN ao nível do intróito: aumento de peso 52g  Embora não tenha havido randomização da posição materna e falta de poder na análise de subgrupos, os dados sugerem que a gravidade não produz efeito negativo em RN manuseados desta forma Discussão

24  Ht e concentração de bilirrubina não diferiu entre os grupos  Não observou-se nenhum RN com policitemia sintomática ou outras complicações potenciais de clampeamento tardio, tal como o ensaio de Ceriani et al 7. Discussão

25  Volume de transfusão placentária varia amplamente 24, podendo ser o resultado de vários fatores, como:  Esforços respiratórios espontâneos do RN  Forças da contração uterina em relação temporal com o clampeamento do cordão  1ºs segundos após nascimento:  Resistência vascular pulmonar cai rapidamente, causando diminuição do fluxo pelo canal arterial e da aorta descendente para a placenta*  Retorno de sangue para a placenta é o resultado de alta pressão ao nível da veia umbilical gerado por contrações uterinas 2 *  ** Variáveis que afetam o volume de transfusão placentária  Tamanho dos vasos umbilicais e o tempo da administração da ocitocina em relação ao tempo de nascimento pode ter um efeito. Discussão

26 Problemas técnicos podem ter afetado as medidas do aumento de peso  Estudos anteriores mostraram aumento no peso nos segundos iniciais associados com as primeiras contrações uterinas após o nascimento 2.  Limitação neste estudo: não registrar o tempo entre o nascimento e o primeiro peso registrado.  Estudo piloto anterior: tempo 1º peso < 15seg  Porém alguns poderiam ser >15seg que poderia ocasionar perda de parte do volume de transfusão gerado pelas 1ªs contrações pós-parto e assim, subestimando o volume total de transfusão placentária*  * Efeito semelhante para RN no intróito ou abdome Discussão

27  Problemas técnicos podem ter contribuído para as diferenças significativas entre os aumentos de peso registrados entre os Centros (tabela 3) :  Hospital 1 (privado): todas receberam anestesia peridural  2 outros centros (públicos): sem anestesia  A anestesia peridural pode alterar a atividade uterina 29,30, porém não há dados sobre o volume de transfusão placentária. Discussão

28  RN de mãe com ocitocina no 1º minuto após o nascimento apresentaram maior ganho de peso  Seguindo as práticas de cada Centro, a frequência de administração do fármaco foi:  48 de 122 (39%) no centro 1  34 de 38 (89%) no centro 2  214 de 222 (96%) no centro 3  Corrigindo pelo centro no modelo de regressão linear multivariada  Não foram encontradas diferenças significativas no aumento de peso em RN de mães que receberam ou não ocitocina  O Efeito da ocitocina nos 1º momentos após nascimento e volume de transfusão placentária, necessita de investigação mais aprofundada Discussão

29  Frequência de icterícia clínica não é aumentada. No entanto:  Mais RN com clampeamento tardio do cordão receberam fototerapia  53 bebês tiveram icterícia neste estudo (15 tratados com fototerapia)  Rigoroso acompanhamento após alta é obrigatório onde o tratamento para a icterícia não está disponível. Discussão

30  Conclui-se que o atraso do clampeamento do cordão por 2 min fornece uma transfusão placentária clinicamente relevante para a maioria dos recém-nascidos  RN a termo no abdome ou seio materno antes do clampeamento do cordão umbilical ou RN no nível do intróito vaginal, resultam em valores idênticos de transfusão placentária  O presente estudo recomenda que as mães estão autorizadas a segurar o RN durante dois minutos antes do clampeamento, aumentando assim a adesão obstétrica  Clampeamento tardio pode aprimorar ligação materno-infantil e diminuir a deficiência de ferro na infância. Discussão

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34 O sangue da placenta pertence somente ao recém-nascido. Ele contém valiosas células-tronco que não devem ser investidas em bancos comerciais de células-tronco, como é uma prática crescente em vários lugares do mundo. Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também Ola Didrik Saugstad, Noruega

35 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também  Novos dados indicam que a transfusão da placenta para o bebê não é significativamente afetada pelo nível relativo do bebê em relação ao intróito da vagina. Isto indica que o bebê pode ser colocado no abdomen ou no peito materno antes do clampeameno do cordão (Effect of gravity on volume of placental transfusion: a multicentre, randomised, non-inferiority trial. Vain NE, Satragno DS, Gorenstein AN, Gordillo JE, Berazategui JP, Alda MG, Prudent LM. Lancet. 2014 Jul 19;384(9939):235-40.Effect of gravity on volume of placental transfusion: a multicentre, randomised, non-inferiority trial.  Estabilidade hemodinâmica é alcançada, atrasando o clampeamento do cordão até que o bebê apresente a sua primeira respiração. Além de esperar um tempo pré-definido como, por exemplo, 60 segundos antes do clampeamento do cordão, pode ser mais fisiológico esperar até que o recém-nascido também estabeleça a respiração. As artérias pulmonares se abrem após a primeira respiração e, portanto, o sangue pode ser desviado a partir da placenta em vez de roubar a perfusão central, que pode levar à hipoperfusão. Desde que o atraso do clampeamento do cordão dá a uma criança maior estabilidade hemodinâmica nos primeiros minutos de vida, podemos precisar de novos nomogramas para as alterações na freqüência cardíaca e saturação de oxigênio durante os primeiro 10 minutos de vida.  Manuseio dos rec é m-nascidos a termo e pr é -termo na Sala de Parto Autor(es): Ola Didrik Saugstad (Noruega).30th International Workshop on Surfactant Replacement, Stockholm, June 4-6, 2015 Realizado por Paulo R. Margotto

36  Palestra proferida pela Dra. Marlyn Escobedo (Estados Unidos) no 5o Simpósio Internacional de Neonatologia ocorrido entre 27 e 29 de março de 2014 em Gramado (RS). Escobedo, a partir do estudo de Bhatt S enfatiza A IMPORTÂNCIA DE SE LIGAR O CORDÃO UMBILICAL APÓS O ESTABELECIMENTO DA RESPIRAÇÃO, melhorando a estabilidade cardiopulmonar durante a transição imediata para a vida neonatal após o nascimento do pré-termo. Quando o nascimento é a termo, o RN respira rapidamente, mas o pré-termo, de 29 semanas isto não ocorre; ele poderia ser estimulado suavemente, dar a ele um tempinho para ele respirar e fazer o clampeamento a seguir. Lógico, esta é uma situação em que encontramos o RN razoavelmente bem ao nascimento. Isto tem a ver com o que foi dito aqui: ser suave e gentil com o bebe ao nascer, porque nos bastidores, quando o RN respira, mesmo que não chore muito alto, a capacidade funcional residual começa a se restabelecer, a resistência vascular pulmonar cai e o débito do VD vai para os pulmões e o sangue oxigenado retorna para o AE e a pressão do AE aumenta e ocorre o fechamento do forâmen oval. O principal é que ocorre o enchimento do VE e o débito do VE melhora, a perfusão pulmonar continua a aumentar. Há uma reversão do fluxo no canal arterial, embora não feche imediatamente e, só depois clampeamos o cordão e o bebê fica tranquilo e nós também. Pensar nas Cataratas do Iguaçu quando estivermos na Sala de Parto recepcionando estes bebês. Esta catarata é o fluxo que chega aos pulmões e queremos que este fluxo chegue aos pulmões do bebê ao fazer esta transição. Cataratas do Iguaçu, Foz do Iguaçu, Paraná Entendendo a transi ç ão hemodinâmica ao nascimento Autor(es): Marlyn B. Escobedo (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

37 Exercício da Medicina Baseado em Evidências Ddos Hortência, Caio, Úrsula, Marco, Gabriel, Rosa e Dr. Paulo R. Margotto (Na Unidade de Neonatologia do HRAS, realizando ecografia transfonatanelar)