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Nanotecnologia: Inovação Tecnológica Aplicada à Liberação Controlada de Farmácos 5º Riopharma: Humanização e Respeito à Vida Eduardo Caio Torres dos Santos.

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1 Nanotecnologia: Inovação Tecnológica Aplicada à Liberação Controlada de Farmácos 5º Riopharma: Humanização e Respeito à Vida Eduardo Caio Torres dos Santos Laboratório de Bioquímica de Tripanosomatídeos Instituto Oswaldo Cruz - FIOCRUZ

2 Nanotecnologia segundo a FDA Pesquisa e desenvolvimento tecnológico em nível atômico, molecular ou macromolecular, em escala de comprimento de aproximadamente 1 a 100 nanômetros. Criação e uso de estruturas ou sistemas que possuam propriedades inovadores devido ao seu tamanho nanométrico Capacidade de controlar ou manipular o produto em escala atômica

3 Nanofármacos Vantagens do tamanho nano –Não entopem vasos, nem prejudicam a circulação –Podem ser endocitadas/fagocitadas pelas células-alvo –Podem atravessar algumas barreiras biológicas Direcionamento de fármacos (Drug Delivery) –Dois principais objetivos: Ampliar a faixa terapêutica, direcionando o fármaco aos alvos e evitando sua ação em locais onde seria tóxico; Desenvolvimento de sistemas carreadores para novos tipos de fármacos, como peptídeos, anticorpos, citocinas, siRNA, DNA, etc

4 dose 1 Faixa terapêutica Faixa tóxica Faixa sub-terapêutica dias [Fármaco] sangue dose 2 dose 3 dose 4 NANOTECNOLOGIA x LIBERAÇÃO CONTROLADA DE FÁRMACOS dose única

5 Nanofármacos x Tumores Tumores - vascularização e permeablidade vascular, drenagem linfática Acúmulo das partículas - da captação ENDOTÉLIO VASCULAR TUMORAL ENDOTÉLIO VASCULAR SADIO

6 1 dia após EXTRAVASAMENTO DE LIPOSSOMAS-PEG CONTENDO DOXORUBICINA : TECIDO NORMAL x TUMORAL lipossomas não extravasam (endotélio sadio) lipossomas extravasam para o tumor (endotélio permeável)

7 NANOPARTÍCULAS COMO SISTEMAS DE DRUG DELIVERY INTELIGENTES Biocompatibilidade e biodegradabilidade –Necessárias, mas não é o suficiente –Degradação passiva (lenta e progressiva) não atende a certas aplicações Estáveis na circulação –Capazes de escapar do sistema fagocítico mononuclear Capazes de atravessar barreiras extra- e intracelulares Liberação rápida do fármaco quando atingir o alvo

8 FUNCIONALIZAÇÃO Sistemas Inteligentes Proteção contra fagocitose - PEG Sensores moleculares: –Estímulos físicos Calor, luz, ultra-som, campo magnético –Estímulos químicos pH, potencial redox, presença de enzimas ou íons, etc.

9 Exemplos de sensores e estímulos –Clivam em pH ácido – ortoésteres, acetais, acil e piridil- hidrazonas, iminas, etc –Magnetossomos – direcionamento por campo magnético –Pulsos elétricos e ultra-som – aumentam a permeabilidade da membrana celular temporariamente –Âncoras proteicas – hidrólise lisossomal –Pontes dissulfeto – sensível ao ambiente redutor intracelular

10 DIRECIONADOR Fármaco 1 Fármaco 2 Ligantes Ex: anticorpos ferro coloidal menor toxidez maior eficácia CAMPO MAGNÉTICO

11 1.LIPOSSOMOS 2.NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS 3.CICLODEXTRINAS 4.DENDRÍMEROS PRINCIPAIS TIPOS DE NANOPARTÍCULAS

12 LIPOSSOMAS 50 nm vantagem: totalmente biocompatível desvantagem: fosfatidilcolina é cara bicamadalipídica droga hidrossolúvel no interior aquoso droga lipossolúvel na bicamada Anticorpos Camada protetora de polietilenoglicol(PEG) bicamadalipídica droga hidrossolúvel no interior aquoso droga lipossolúvel na bicamada Anticorpos Camada protetora de polietilenoglicol(PEG) fármaco hidrossolúvel no interior aquoso fármaco lipossolúvel na bicamada Anticorpos Camada protetora de polietilenoglicol(PEG)

13 DOXIL Doxorrubicina lipossomal peguilada – Protege o fármaco da depuração pelo sistema fagocítico mononuclear, aumentando seu t 1/2 –Aumenta a captação do fármaco pelo tumor –Indicação – Recidiva de câncer de ovário

14 - Polímeros biodegradáveis - Mesmo tamanho que lipossomas, porém mais estáveis NANOPARTICULAS POLIMÉRICAS Nanoesferas Nanocápsulas Matriz polimérica Parede polimérica com líquido no interior (usualmente veículos oleosos para fármacos lipossolúveis)

15 ABRAXANE Taxol em nanopartículas de albumina - Administração sem veículo oleoso que provoca reações alérgicas Dispensa a administração de corticóides e anti- histamínicos. Tempo de administração reduzido de 3 h para 30 min. Aplicação – Câncer de mama

16 RAPAMUNE Nanocristais de rapamicina – solubilidade aumentada pelo tamanho das partículas. Indicação – Imunossupressor (transplantados)

17 CICLODEXTRINAS Hydrophobic drug = SOLUBLE COMPLEX 1 nm interior hidrofóbico alta solubilidade em H2O

18 DENDRÍMEROS (polímeros globulares ramificados) PAMAM: POLY (AMIDOAMINE)

19 VIVAGEL Dendrímero – Gel vaginal para prevenção de DSTs, incluindo HIV e Herpes Em teste clínico de fase I

20 Humanização e Respeito à Vida

21 América Central Calcutá, Índia Belfort Roxo, RJ Miséria é miséria em qualquer canto. Riquezas são diferentes (Titãs, 1989) São responsáveis por menos de 11% dos gastos mundiais em saúde… Entretanto, representam 93% da carga global de doença (Bermudez, 2006) Os países menos desenvolvidos concentram 84% da população mundial…

22 Mercado Farmacêutico Mundial (mais de US$ 400 Bilhões em 2002) Doenças Negligenciadas Doenças Extremamente Negligenciadas Doenças Globais 3 tipos de doenças (MSF/DNDi)

23 Leishmaniose 1,5 Milhão de casos/ano – 88 países em 4 Continentes BrasilVisceral – 90% em 5 países: Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão Mucocutânea – 90% em 3 países: Bolívia, Brasil e Peru Cutânea – 90% em 6 países: Afeganistão, Brasil, Irã, Peru, Arábia Saudita e Síria. WHO Home page:

24 Leishmanioses

25 VANTAGENS DAS NANOFORMULAÇÕES NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE Parasito intracelular Natureza fagocítica de células infectadas

26 Tratamento Antimoniais pentavalentes Anfotericina B Ambisome – Anfotericina B lipossomal Doses de Ambisome recomendadas para leishmaniose visceral

27 60 Kg x 3mg = 180 mg/dia x 5 dias = 900 mg 900 mg = 18 vials US$ 620,00 x 18 = US$ ,00 Quando pacientes de países em desenvolvimento têm acesso a essa formulação?

28 Murray, 2005 AmBisome em ensaio clínico de fase III no Sudão

29 EUA – Turista com leishmaniose cutânea após visita a Israel Murray, 2005

30

31 POTENCIALIZAÇÃO DA ATIVIDADE DA CHALCONA DMC IN VITRO POR ENCAPSULAMENTO EM NANOPARTÍCULAS DE PLA OH OOH O DMC A B Piper aduncum Inflorescências CH 2 Cl 2

32 Micrografia mostrando a fusão de vacúolos contendo PLA com o vacúolo parasitóforo 0,5 µm

33 Atividade da DMC encapsulada em PLA no desenvolvimento das lesões Lesão (mm) Dias após o tratamento Não tratado Nanoesferas vazias (PLA) DMC-PLA Glucantime p < 0,05

34 Carga parasitária nas patas infectadas com L. amazonensis

35 Democratização do acesso 5 m poli(lactato-co-glicolato) = PLGA 133 dias em H20 Quitosana (biopolímero) quitina + sacarose Alcalígenes s.p Poliidroxialcanoato (biopolímero 100% nacional) ac. lático ac. glicólico U$ 5 / KgUS$ 3000 / Kg U$ 7 / Kg

36 Ficção científica ou futuro? Viagem Fantástica Issac Asimov, 1966

37 OBRIGADO!!! Eduardo Caio


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