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Internal use statement goes here. Biotherapeutics Kiovig.

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1 Internal use statement goes here. Biotherapeutics Kiovig

2 Internal use statement goes here. Imunoglobulina IgG

3 Internal use statement goes here. Síntese da Imunoglobulina

4 Internal use statement goes here. Composição do Sangue

5 Internal use statement goes here. ALBUMINA: 54,0 a 64,2% ALFA 1 : 3,8 a 7,4% ALFA 2 : 7,0 a 10,9% BETA 1 : 5,6 a 8,0% BETA 2 : 3,0 a 6,4% GAMA : 10,6 a 18,8% PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL Eletroforese de proteínas plasmáticas

6 Internal use statement goes here. Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina 1952 Bruton trata primeiro paciente com diagnóstico de agamaglobulinemia com injeções SC de globulina de soro imune (ISG) Janeway Gitlin e preferem injeções IM, e isso torna-se padrão de atendimento nos EUA 2 O interesse renovado em SCIG como alternativa à terapia IV, especialmente para uso domiciliar 5 1.Bruton OC. Pediatrics. 1952;9: Berger M. Clin Immunol. 2004;112: Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98: Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5: Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98: Berger introduz bombas a pilhas para administrar lentamente IG via SC s A introdução de IVIG se torna a terapia padrão, devido à redução das bactérias e não- bacteriana infections 4 Primeira IgG SC para uso nos EUA 2006

7 Internal use statement goes here. IVIGGramas3,75 AlbuminaGramas25 FVIIIIU's IVIGKg AlbuminaKg FVIIIIU's Produção de Imunoglobulina Fracionamento Plasma: (por litro) Litros Plasma necessários p/ suprir o consumo IVIG no Brasil:

8 Internal use statement goes here. Plasma fresco congelado Aferese Doação de Sangue Total Plasma rico em plaquetas Transfusão Plasma para Fracionamento Fonte de Plasma Conc.hemácias Conc.plaquetas Pool de Plasma RDC153 junho de 2004 X Processamento do Plasma

9 Internal use statement goes here. Reposição de anticorpos Imunomoduladora – regulando o sistema imune Anti-inflamatória Reação inflamatória Ação anti-inflamatória Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa

10 Internal use statement goes here. Mecanismo Comum da Imunomodulação em Doenças Autoimunes Imunomodulação: É uma abordagem terapêutica em que tentamos intervir em processos de auto regulação do sistema de defesa

11 Internal use statement goes here. IMUNOMODULAÇÃO

12 Internal use statement goes here. Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos Bloqueia receptores Fcq II/III Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos Induz apoptose de células B in vitro Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento Inibe a maturação de Células dendríticas- Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1 Neutraliza Ac anti-HLA Ação em células T- modificando a resposta imune IMUNOMODULAÇÃO- mecanismo de ação

13 Internal use statement goes here. KIOVIG- Indicações autorizadas REPOSIÇÃO: Imunodeficiências Primárias: agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas imunodeficiência comum variável imunodeficiência combinada grave síndrome de Wiskott-Aldrich Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia secundária grave e infecções recorrentes Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição

14 Internal use statement goes here. IMUNOMODULAÇÃO: Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) Síndrome de Guillain-Barré Doença de Kawasaki Transplante de medula óssea alogênico KIOVIG- Indicações autorizadas

15 Internal use statement goes here. Várias preparações comerciais Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias Cada produto é um pouco diferente do outro Não existe genérico Resultados terapêuticos podem também ser diferentes Ter vida média normal Não transmitir agentes infeciosos Livre de impurezas Região dobradiça carbohidrato Ponte dissulfeto Imunoglobulina Humana Intravenosa Características

16 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG Molécula IgG Cadeia leve Cadeia pesada Cadeia leve Ponte dissulfeto carbohidratos Estéril mais de 95% IgG segurança – testes NAT agentes emergentes (WNV, dengue) subclasses IgG Citoquinas CD4 solúvel CD8 HLA Traços Ig A / Ig M molécula IgG completa Características:

17 Internal use statement goes here. Rastreabilidade do doador aos pacientes PREPARAÇÃO COMPONENTES INFORMAÇÃO DOAÇÃO PROCESSAMENTO INATIVAÇÃO VIRAL TRATAMENTO GMP SISTEMA LOOK BACK DOAÇÃO Sangue/Plasma Plasma para Processamento Componentes Sanguíneos Produtos Medicinais Plasma-Derivados Pacientes

18 Internal use statement goes here. Segurança contra patógenos Qualidade do Doador Coleta de Plasma Processamento Remoção de patógenos Inativação patógenos

19 Internal use statement goes here. Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP) As amostras de doadores qualificados devem: Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses Quarentena do plasma por 60 dias Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o doador deve ser recusado e o plasma destruído. Segurança contra patógenos Qualificação do Doador

20 Internal use statement goes here. Suspensão - RE Nº 782 Tegeline 5G Pó Liofilizado e Diluente para Infusão, lotes 09L06154 e 09L06356, válidos até 12/2011. Importados pela empresa LFB - Hemoderivados e Biotecnologia LTDA, localizada na Av. das Américas, 500, bloco 11, loja, 101, Barra da Tijuca, Rio de Janeiro/ RJ. Informação de diagnóstico de Creutzfeldt-Jakob esporádica em um doador de sangue alemão, cujo sangue foi utilizado na fabricação dos lotes. 3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/conne ct/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulares

21 Internal use statement goes here.

22 Evolução na produção de IVIg IVIg enzima-digerido IVIg Quimicamente Modificada IVIg Altamente Purificada IVIg 3 etapas Redução viral Evolução Processo Digestão enzimática Diminui atividade anticomplementar Diminui atividade Ac < meia-vida Modificação Química Diminui atividade anticomplementar Diminui atividade Fc Cromatografia de troca iônica Inativação viral solvente detergente Congelamento Liofilização IgG purificada, nativa, em pó, Totalmente ativa Etapas adicionais redução viral Baixo pH Liquida > concentração IgG totalmente ativa, líquida, Pronta para uso

23 Internal use statement goes here. Processo de Fabricação Aquecimento do plasma congelado a 6 o C Remoção FVIII, fibrinogênio Fracionamento metodo Cohn Fração IgG enriquecida Inativação virus Solvente/ detergente Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia IgG tratada S/D Purificação por coluna cromatografia ANX IgG Purificada Remoção de virus nanofiltração 35nm IgG Nanofiltrada Ultrafiltração Solução Bulk IVIg Filtro estéril Solução Bulk IVIg Estéril Frascos (1,2.5,5,10,20g) Inativação virus baixo pH por dias a 30-32°C Produto final KIOVIG Liquido

24 Internal use statement goes here. Estapa 2: remoção de vírus com nanofiltragem de 35 nm Etapa 1: Tratamento com detergente / solvente Destrói a infectividade dos vírus encapsulados em lipídio dentro de alguns minutos. Etapa 3: Incubação com pH baixo em temperatura alta Vírus encapsulados em lipídio completamente inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV). Inativação Viral KIOVIG 3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes e dedicados:

25 Internal use statement goes here. Diferenças na Segurança contra patógenos TRATAMENTO BAXTER KIOVIG GRIFOLS Flebogamma BLAUSIGEL Immunoglobulin LFB Tegeline COHNSimsim CromatografiaSimsim Solvente/ detergente SimNãosim Nanofiltração- 35nm SimNão sim Incubação baixo pH SimNãosim

26 Internal use statement goes here. TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG Soluções em concentração a 10% Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto NÃO CONTER SÓDIO Sem Carboidratos Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação viral+cromatografia+etapas de remoção viral Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm) Tolerabilidade Conveniência (produto pronto para uso) Menor sobrecarga volêmica

27 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

28 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

29 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

30 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

31 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

32 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

33 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

34 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil

35 Internal use statement goes here. AtributoMotivo pelo qual é importanteReferências Não conter açúcar Açúcar- aumenta os efeitos colaterais. Risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda Sorensen, 2007 Sem sódio Sódio- pacientes com problemas cardíacos; podem estar associadas com uma osmolaridade mais alta Gelfand, 2003 Osmolaridade fisiológica Hiperosmolar – alterações hemodinâmicas e trombose Sorensen, 2007 Sem maltose Maltose- pode elevar falsamente os resultados de glicemia o que pode induzir a administração excessiva de insulina, > risco significativo à segurança (fatal) FDA, 2009 pH baixoOutros pH > IgG dímeros e agregados; > risco efeito adverso.Kreil, 2004 Atributos da IVIg que impactam a segurança

36 Internal use statement goes here. Os atributos que podem afetar os resultados de segurança Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg (Sorenson, 2007) Fatores de risco do paciente Fatores de risco de IVIg Carga do volume Teor de açúcarTeor de sódioOsmolaridadepH Danos cardíacosxxx Disfunção renalxXxx Risco tromboembólico xxx DiabetesX Doença vascularxxx Pacientes idosos (>60 anos) xXxx Neonataisxxxx

37 Internal use statement goes here. Diferenças na Segurança Característica BAXTER KIOVIG GRIFOLS Flebogamma BLAUSIGEL Immunoglobulin LFB Tegeline SódioNãosim AçucarNãosim Osmolaridade (mOsmol/Kg) 240 a a 340 ND 300 a 480 Subclasses IgGSimNãoNDsim

38 Internal use statement goes here. IVIG TOLERABILIDADE REAÇÃOKIOVIGFLEBOGAMMAOCTAGAM FREQUÊNCIA4%8%15% LEVE87,5597 MODERADA E GRAVE 12,54128

39 Internal use statement goes here. Tolerabilidade-reações adversas à IVIg Frequência- 4 a 57% > Leves Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito) Moderado Grave-raras (<1%) Incomuns –TRALI ( lesão pulmonar associado à transfusão ), hemólise Extensão: Local Sistêmico 1. George JN, et al. Blood. 1996;88: Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7: Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11

40 Internal use statement goes here. Meningite asséptica ª descrição diferentes preparações liofilizada ou não maioria dos casos tratamento P.T.I velocidade de infusão > dose antecedentes de enxaqueca > 1º. Ciclo recuperação em 5 dias em média Reações Adversas Graves- IVIg

41 Internal use statement goes here. Insuficiência renal aguda relacionado com dose maioria no primeiro ciclo desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica 1,4 mg/dL) maioria outros fatores de risco para d.renal (D. Mellitus, Hipertensão) > 65 anos paraproteina em uso de outras drogas nefrotóxicas Desidratação FDA – 122 pacientes com IRA 17 pacientes óbito 90% relacionado com sucrose (estabilizante) nefrose osmótica Reações Adversas Graves- IVIg

42 Internal use statement goes here. Trombose rara (0,6%) - potencialmente fatal diferentes preparações -liofilizada ou não maioria – dose 2g/Kg/ciclo primeiras 24 horas maioria no primeiro ciclo Maioria tem fatores de risco: trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida trombofilia aumento de viscosidade sanguínea Reações Adversas Graves- IVIg

43 Internal use statement goes here. > reações nas primeiras 72 horas > fase "loading " > dose Reação anterior Uso crônico Processos inflamatórios e infecciosos Reações Adversas Graves- IVIg

44 Internal use statement goes here. Hidratar o paciente previamente Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA Monitorar o paciente periodicamente Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente Fazer teste pré-medicação Não usar diurético de alça juntamente com IVIG IVIg Cuidados e precauções ao administrar IVIg

45 Internal use statement goes here.

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