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1 Tecnologia de Fabricação de Injetáveis. 2 Definição de termos Esterilização: destruição ou eliminação total dos m.o. Esterilização: destruição ou eliminação.

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1 1 Tecnologia de Fabricação de Injetáveis

2 2 Definição de termos Esterilização: destruição ou eliminação total dos m.o. Esterilização: destruição ou eliminação total dos m.o. Sanitização: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - compátivel ao produto Sanitização: procedimento que envolve diferentes processos, visando obter o grau de higiene e limpeza adequados, (m.o presentes - compátivel ao produto Desinfecção: processo para eliminar os m.o. patogênicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactérias e esporos. Desinfecção: processo para eliminar os m.o. patogênicos, sem necessariamente eliminar, todas as bactérias e esporos.

3 3 Processos de esterilização Processos físicos. Processos físicos. Métodos térmicos. Métodos térmicos. Calor seco. Calor seco. Calor úmido. Calor úmido. Métodos não-térmicos. Métodos não-térmicos. Luz ultravioleta. Luz ultravioleta. Radiação ionizante. Radiação ionizante. Filtração. Filtração. Processos químicos. Processos químicos. Esterilização por gases. Esterilização por gases.

4 4 Calor seco Para substâncias que resistem à degradação acima de 140°C. Para substâncias que resistem à degradação acima de 140°C. Em processos de envase de vidro Em processos de envase de vidro 180°C: esterilização 180°C: esterilização 300°C: despirogenização 300°C: despirogenização

5 5 Autoclavação Calor úmido saturado sob pressão Calor úmido saturado sob pressão Mais eficaz que o seco Mais eficaz que o seco Temperaturas entre °C Temperaturas entre °C Não destrói os pirogênios Não destrói os pirogênios Tempo de latência Tempo de latência 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121°C 1200 ampolas de 5mL: 20 minutos a 121°C 6L (uma garrafa): 60minutos 6L (uma garrafa): 60minutos

6 6 Filtração Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases sem aplicação de calor Remoção de partículas, m.o., de soluções/gases sem aplicação de calor Não pode ser considerada método absoluto de esterilização de uma solução Não pode ser considerada método absoluto de esterilização de uma solução 2 filtros de 0,2μm. 2 filtros de 0,2μm. 1 filtro de 0,1μm: velocidade de fluxo. 1 filtro de 0,1μm: velocidade de fluxo. Soluções com elevado conteúdo de sólidos (macromoléculas deformáveis) - passagem por pré-filtros. Soluções com elevado conteúdo de sólidos (macromoléculas deformáveis) - passagem por pré-filtros.

7 7 Limpeza e desinfecção Limpeza - Remover matéria orgânica e arrastar m.o. das superfícies aplicadas Limpeza - Remover matéria orgânica e arrastar m.o. das superfícies aplicadas Deve prever a remoção de até 10 5 Deve prever a remoção de até o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro 1o. Pré-lavagem - Água: potável + cloro Aplicação em jatos ou com escovas ou escovões Aplicação em jatos ou com escovas ou escovões 2o. Aplicação do sanitizante 2o. Aplicação do sanitizante 3o. novo enxágüe (água e detergente) 3o. novo enxágüe (água e detergente) 4o. Aplicação de sanitizantes 4o. Aplicação de sanitizantes

8 8 Desinfetantes Fenólicos Fenólicos Cresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosan Cresol, xilenol, fenol, clorocresol, triclosan Quaternários de amônio Quaternários de amônio Ácido peracético Ácido peracético Ácido peracético + peróxido de hidrogênio Ácido peracético + peróxido de hidrogênio Álcool (60 e 90%) Glutaraldeído Hipoclorito de sódio Hexaclorofeno Peróxido de hidrogênio

9 9 Desinfetantes

10 10 Água para Injeção (API) Processos Aceitos Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa Duplo Passo Osmose Reversa com ultrafiltração Osmose Reversa com ultrafiltração Ultrafiltração Ultrafiltração Destilação Destilação

11 11 Especificações WFI (USP27) WFI (USP27) Condutividade (menor que 1,2MS) Condutividade (menor que 1,2MS) TOC (menor que 0,5 PPB) TOC (menor que 0,5 PPB)

12 12 Produtos estéreis Isentos de M.O. viáveis Isentos de M.O. viáveis Parenterais, oftálmicos e irrigações Parenterais, oftálmicos e irrigações Isento de componentes tóxicos Isento de componentes tóxicos Isento de pirogênio Isento de pirogênio Nível excepcional de pureza Nível excepcional de pureza

13 13 Componentes Veículo – água para injetáveis Veículo – água para injetáveis Controle em linha condutância (íons) e TOC (não dissociadas – pirogênios) Controle em linha condutância (íons) e TOC (não dissociadas – pirogênios) Despirogenização – limpeza e aquecimento adequados Despirogenização – limpeza e aquecimento adequados 210oC – 3 a 4 horas 210oC – 3 a 4 horas Autoclavagem não destroe Autoclavagem não destroe

14 14 Componentes Solventes não aquosos – não sejam irritantes, tóxico, ou sensibilizante Solventes não aquosos – não sejam irritantes, tóxico, ou sensibilizante Co-solventes Co-solventes Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400 e 600, propilenoglicol, glicerina e álcool etílico Miscíveis – dimetilacetamida, PEG 400 e 600, propilenoglicol, glicerina e álcool etílico Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila. Imiscíveis – óleos fixos, oleato de etila, miristato de isopropila.

15 15 Aditivos Aumentar estabilidade do ativo Aumentar estabilidade do ativo Atóxicos na quantidade administrada Atóxicos na quantidade administrada Não interferir com eficácia terapêutica e doseamento Não interferir com eficácia terapêutica e doseamento Solubilizantes Solubilizantes Antioxidantes Antioxidantes Quelantes Quelantes Tampões Tampões isotonizantes isotonizantes Agentes antibacterianos Agentes antibacterianos Agentes antifúngicos Agentes antifúngicos Inibidores de hidrólise Inibidores de hidrólise antiespumantes antiespumantes

16 16 Aditivos Conservantes Antibacterianos Conservantes Antibacterianos Álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas) Álcool benzílico, cloreto de benzalcônio, metil e propilparabeno, fenol, timerosal (bacteriostáticas) Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Solubilizante, Molhantes, ou emulgentes Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitano Co-solventes, polisorbatos, monopalmitato de sorbitano

17 17 Aditivos Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilização Antioxidantes - Proteger ativo da oxidação, princ. na esterilização Se oxidando (agentes redutores) Se oxidando (agentes redutores) Ác. Ascórbico, metabissulfito de sódio Ác. Ascórbico, metabissulfito de sódio Bloqueio da cadeia oxidativa Bloqueio da cadeia oxidativa BHT e tocoferóis BHT e tocoferóis

18 18 Aditivos Quelantes Quelantes Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico (EDTA) Sais de ác. Etilenodiaminotetrácetico (EDTA) Complexam com catalisadores de reação oxidativa Complexam com catalisadores de reação oxidativa Tampões Tampões Ajuste de pH, afeta reações de degradação Ajuste de pH, afeta reações de degradação ác,. acético, lático, carbonato de sódio, citrato de sódio, fosf. de potássio ác,. acético, lático, carbonato de sódio, citrato de sódio, fosf. de potássio

19 19 Aditivos Isotonizantes Isotonizantes Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosas Minimiza dor de injeção em áreas com terminações nervosas

20 20 Recipientes + usados - Recipientes de vidro + tampa de borracha + usados - Recipientes de vidro + tampa de borracha Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos + plastificantes Recipientes de plástico – polímeros termoplásticos + plastificantes plastificantes podem migrar para o produto plastificantes podem migrar para o produto Autoclavação ou outro método térmico Autoclavação ou outro método térmico Menor quantidade de plastificante Menor quantidade de plastificante Maior permeabilidade ao vapor e gases Maior permeabilidade ao vapor e gases

21 21 Recipientes Recipientes de vidro Recipientes de vidro Tipo I – Vidro borossilícico alt. Resistente Tipo I – Vidro borossilícico alt. Resistente Tipo II – Vidro sódico-cálcico tratado Tipo II – Vidro sódico-cálcico tratado Tipo III - Vidro sódico-cálcico Tipo III - Vidro sódico-cálcico Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para utilização geral Tipo IV – Vidro sódico-cálcico para utilização geral

22 22 Recipientes Vidro Tipo I – soluções aquosas Vidro Tipo I – soluções aquosas autoclavagem autoclavagem Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pós Tipo II e III – Produto com veículo não aquoso ou pós Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produto Sensíveis à luz – vidro âmbar (Óxido de Ferro) – cedido ao produto

23 23 Tampas Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + carga Borrachas natural (látex) + agentes de vulcanização + carga Aderência, elasticidade, porosidade Aderência, elasticidade, porosidade Boa vedação Boa vedação

24 24 Formulações - Ajustes Conveniência, aceitabilidade, ou eficácia de um produto Conveniência, aceitabilidade, ou eficácia de um produto Pó liofilizado (quando não consegue forma líquida estável Pó liofilizado (quando não consegue forma líquida estável Sistemas de solventes: Sistemas de solventes: Exemplo: água + etanol – glicosídeos cardiotônicos Exemplo: água + etanol – glicosídeos cardiotônicos

25 25 Formulações - Ajustes Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH) Metabissulfito de sódio 0,1% + sulfato de atropina – reduz hidrólise (3,5- 4pH) Pentobarbital sódico – hidrólise em água, pH baixo Pentobarbital sódico – hidrólise em água, pH baixo Veículo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8 Veículo: + 60% de PEG400, 10% etanol em pH 8 Veículos oleosos /+ viscosos, + dor Veículos oleosos /+ viscosos, + dor

26 26 Formulações - Ajustes Quelantes – na forma não ionizável, quantidade traço de metais pesados Quelantes – na forma não ionizável, quantidade traço de metais pesados Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA a 0,05% Sal dissódico ou cálcio-dissódico EDTA a 0,05% Ex. Estabilizar timerosal (bacteriostático) em Vac. de poliomielite – reage com íons de cobre Ex. Estabilizar timerosal (bacteriostático) em Vac. de poliomielite – reage com íons de cobre Metais pesados - borrachas Metais pesados - borrachas

27 27 Formulações - Ajustes Cloridrato de procaína + benzilpenicilina procaína – efeito íon comum Cloridrato de procaína + benzilpenicilina procaína – efeito íon comum Estabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilina Estabiliza tamanho de cristais de benzilpenicilina NaHCO3 – CO2 + H20 NaHCO3 – CO2 + H20 estabiliza com CO2 estabiliza com CO2 Isotonia fundamental – Via intratecal (circulação lenta) Isotonia fundamental – Via intratecal (circulação lenta)

28 28 Formulações - Ajustes Formulação depot – controlada pela dissolução Formulação depot – controlada pela dissolução Tamanho de partícula Tamanho de partícula Maior viscosidade – absorção + lenta Maior viscosidade – absorção + lenta Vacinas + gel de hidróxido de alumínio – liberação controlada (ác gordos, fosfolipídeos, gelatina Vacinas + gel de hidróxido de alumínio – liberação controlada (ác gordos, fosfolipídeos, gelatina Difusão da matriz Difusão da matriz

29 29 Lei de Stockes V= 2r2 (d1 -d2) g V= 2r2 (d1 -d2) g Maior viscosidade Maior viscosidade (varia linearmente com a fase externa) (varia linearmente com a fase externa) Tamanho da gotícula/ partícula Tamanho da gotícula/ partícula Densidade das fases Densidade das fases

30 30 Suspensões 0,5 a 5% até 30% (antibióticos) 0,5 a 5% até 30% (antibióticos) Teor de sólidos e veículo (viscosidade) Teor de sólidos e veículo (viscosidade) Tamanho de partícula (pequena e uniforme) Tamanho de partícula (pequena e uniforme) caking – sedimentos irredispersíveis caking – sedimentos irredispersíveis Tensoativos – floculado (redispersível) Tensoativos – floculado (redispersível) Reduz tensão interfacial Reduz tensão interfacial Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica) Tensoativo + hidrocolóide (CMC sódica) Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de superfície das partículas, repelência da água e, tendência a aglomerar Adjuvar efeito do surfactante, perda de carga de superfície das partículas, repelência da água e, tendência a aglomerar

31 31 Suspensões Colóide – metilcelulose, PVP, gelatina Colóide – metilcelulose, PVP, gelatina Adição de íons selecionados que aumentam a carga de superfície das partículas sólidas – agregados pouco compactos (monocitrato de sódio) Adição de íons selecionados que aumentam a carga de superfície das partículas sólidas – agregados pouco compactos (monocitrato de sódio)

32 32 Exemplo de formulação Acetato de cortisona(micronizada) 25mg Acetato de cortisona(micronizada) 25mg Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mg Polissorbato 80 (ag. Tensoativo) 4mg CMC sódica (colóide protetor) 5mg CMC sódica (colóide protetor) 5mg Cloreto de sódio (isotonizante) 9mg Cloreto de sódio (isotonizante) 9mg Álcool benzílico (antibacteriano) 9mg Álcool benzílico (antibacteriano) 9mg Água para injetáveis, para perfazer 1ml Água para injetáveis, para perfazer 1ml

33 33 EMULSÕES sistemas termodinâmicamente instáveis - dois líquidos imiscíveis sistemas termodinâmicamente instáveis - dois líquidos imiscíveis elevada tensão interfacial elevada tensão interfacial Sua obtenção se dá por agitação e ação de tensoativos Sua obtenção se dá por agitação e ação de tensoativos Tamanho uniforme de gotículas de óleo e dimensões (1 a 5 microns Tamanho uniforme de gotículas de óleo e dimensões (1 a 5 microns

34 34 EMULSÕES Ex. Vitamina K1 + lecitina Ex. Vitamina K1 + lecitina Alimentação endovenosa Alimentação endovenosa Fase dispersa – menor que 1micra Fase dispersa – menor que 1micra Resistente a autoclavagem Resistente a autoclavagem Temperatura elevada – tendem a provocar coalescência da fase dispersa Temperatura elevada – tendem a provocar coalescência da fase dispersa

35 35 Preparações oftálmicas +/- da mesma maneira que as parenterais +/- da mesma maneira que as parenterais Olhos – sensíveis à irritação Olhos – sensíveis à irritação Geralmente veiculadas na forma de soluções Geralmente veiculadas na forma de soluções

36 36 Salas limpas

37 37 Produto envasado no recipiente primário com esterilização final Preparação Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado) Ambiente C (ou D – reator fechado) Envase Envase parenterais – Ambiente A (sala C) parenterais – Ambiente A (sala C) Outros – Ambiente C Outros – Ambiente C

38 38 Produtos com filtração esterilizante e envase com recipiente esterilizado Preparação Preparação Ambiente C (ou D – reator fechado) Ambiente C (ou D – reator fechado) Envase Envase parenterais – Ambiente A (sala B) parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C) Outros – Ambiente B (sala C)

39 39 Produto de matérias-primas estéreis e envasado em condições assépticas em recipientes previamente esterilizados Todas Todas parenterais – Ambiente A (sala B) parenterais – Ambiente A (sala B) Outros – Ambiente B (sala C) Outros – Ambiente B (sala C)

40 40 Linha de enchimento

41 41 Ampolas e Frascos ou Vials

42 42 Lavagem e sopro Utilizar WFI (água para injetáveis) Utilizar WFI (água para injetáveis) Ideal – Lavagem Externa e Interna Ideal – Lavagem Externa e Interna Usar – Banho de ultra-som Usar – Banho de ultra-som Sopro – ar (filtros absolutos 0,22micra) Sopro – ar (filtros absolutos 0,22micra)

43 43 Esterilização e despirogenação Realizada em estufa ou Túnel Realizada em estufa ou Túnel Temperatura maior que 220oC Temperatura maior que 220oC

44 44 Enchimento Sob Fluxo laminar Sob Fluxo laminar Maior parte da peças – inox (mais fácil limpeza) Maior parte da peças – inox (mais fácil limpeza) Sistema de nitrogenação Sistema de nitrogenação

45 45 Sistema dosador Mais preciso – evita geração de partículas Mais preciso – evita geração de partículas

46 46 Ampolas e Frascos Fechamento

47 47 Codificação Envase e rotulagem (evitar misturas) Envase e rotulagem (evitar misturas) Alternativas Alternativas Ampolas – Códigos de anéis Ampolas – Códigos de anéis Frascos – Tampas Flip-off Frascos – Tampas Flip-off

48 48 Codificação Códigos de anéis e Tampas Flip-off

49 49 Inspeção visual Automática (câmeras) ou manual Automática (câmeras) ou manual Detectar partículas provenientes de solda ou vidro Detectar partículas provenientes de solda ou vidro Nível alto ou baixo Nível alto ou baixo

50 50 Automática X manual

51 51 Manual X Automática Baixo custo de implementação Baixo custo de implementação Alto custo de produção (mão-de-obra) Alto custo de produção (mão-de-obra) Baixa precisão Baixa precisão Inverso Inverso Recomendável para grandes volumes de produção Recomendável para grandes volumes de produção

52 52 Testes de Vazamento Leak-Test Leak-Test Solução de azul de metileno para verificar infiltração Solução de azul de metileno para verificar infiltração Demorado Demorado Risco de contaminação Risco de contaminação Baixo custo Baixo custo

53 53 Testes de Vazamento Pinhole – Inspeção eletrônica Pinhole – Inspeção eletrônica Detectar fissuras nas paredes de vidros Detectar fissuras nas paredes de vidros Alta produtividade Alta produtividade Alto custo Alto custo

54 54 Rotulagem


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