Macrolídeos não afetam a incidência de moderada a severa displasia broncopulmonar nas crianças sintomáticas com Ureaplasma positivo Macrolides do not.

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1 Macrolídeos não afetam a incidência de moderada a severa displasia broncopulmonar nas crianças sintomáticas com Ureaplasma positivo Macrolides do not affect the incidence of moderate and severe bronchopulmonary dysplasia in symptomatic ureaplasma-positive infants Aravanan Anbu Chakkarapani, Bosco Paes, Sandesh Shivananda Canada Acta Paediatr. 2015 Oct;104(10):e doi: /apa Epub Aug 4. (publicação online)) Apresentação: Pedro Henrique Fernandes Penedo Coordenação: Paulo R. Margotto Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília Brasília, 10 de outubro de 2015

2 INTRODUÇÃO Os avanços tecnológicos tem salvado prematuros extremos, mas a morbidade continua elevada: Sequelas neurológicas Displasia broncopulmonar (DBP) A DBP promove aumento do período de internação hospitalar e por vezes o uso de O2 domiciliar1. Múltiplos fatores contribuem com o desenvolvimento de DBP2.

3 INTRODUÇÃO Prematuros com infecção por Ureaplasma tem maior incidência de pneumonia e DBP3,4. A infecção pulmonar por Ureaplasma pode apresentar com5,6,7: Aumento do número de polimorfonucleares no aspirado traqueal; Perdas de epitélio ciliado; Está mais associada a displasia e lesões crônicas do que a pneumonias por outras bactérias. A colonização do pulmão do pré-termo com Ureaplasma é um achado frequente nas crianças de risco para o desenvolvimento de DBP Macrolídeos são a drogas de escolha para o tratamento de infecções por Ureaplasma.

4 INTRODUÇAO Uma revisão sistemática realizada por Nair et al9 não mostrou redução na incidência de DBP em prematuros tratados profilaticamente com macrolídeos (eritromicina ou azitromicina) em 4 ensaios clínicos controlados e randomizados10,13:OR de 0,88 com IC a 95% de 0, ) No entanto dois ensaios mais recentes11,14 demostraram redução na incidência de DBP quando: Todos os prematuros foram testados nos primeiros 3 dias de vida e aqueles que foram positivos para U. urealyticum foram tratados com azitromicina ou claritromicina11,14. Estudos posteriores também indicaram que o tratamento precoce nos recém-nascidos (RN) infectados ou colonizados pelo Ureaplasma com claritromicina ou azitromicina pode ser benéfico.

5 INTRODUÇAO É sugerido um grande ensaio multicêntrico para confirmar estes achados No entanto, no momento não está recomendado na prática clínica o tratamento os recém-nascidos colonizados com Ureaplasma;

6 HIPÓTESE Não está esclarecido a partir da literatura científica se o tratamento da infecção pelo Ureaplasma teria qualquer efeito na incidência de DBP. Neste presente estudo, os autores levantam a hipótese (Objetivo primário) de que a incidência de DBP em prematuros (≤29 semanas completas) com sintomas sugestivos e positivos para Ureaplasma seria semelhante ao de prematuros assintomáticos não testados e não tratados. A racionalidade da hipótese se baseia no fato de que a inflamação já teria inciada nos RN sintomáticos e que o tratamento poderia não ter impacto suficente para reduzir a incidência de DBP quando comparado com o grupo conbtrole. Como Objetivo secundário: incidência de morbidades e mortalidade durante o período neonatal entre o grupo de estudo (tratado e o grupo controle até alta hospitalar.

7 MÉTODOS Estudo de coorte, retrospectivo, realizado com dados de uma Unidade de Cuidados Intensivos neonatais no período de 1/03/2013 a 31/03/2014. (Divisão de Neonatologia, Departamento de Pediatria, Universidade McMaster, Hamilton, ON, Canadá) GRUPO ESTUDO: prematuros com IG < 29 semanas com sintomas de pneumonia por Ureaplasma nas primeiras 4 semanas de vida e cultura traqueal ou nasofaríngea positiva que receberam tratamento. GRUPO CONTROLE: prematuros com IG < 29 semanas sem sintomas, não testados e não tratados. EXCLUÍDOS: tratados empiricamente, cultura negativa e vários cursos de macrolídeos.

8 MÉTODOS Identificação de todos os recém-nascidos que receberam macrolídeo de janeiro de 2007 a dezembro de 2012 e destes os que se enquadravam nos critérios para o grupo de estudo.

9 MÉTODOS Grupo controle foi criado fazendo cruzamento de dados com o grupo estudo: IG + 1 semana Peso de nascimento gramas Sexo Ano de admissão Foram utilizados 2 prematuros no grupo controle para cada um no grupo estudo. Isso foi realizado para minimizar o vies e assegurar uma análise eficiente. O estudo foi aprovado pelo Research Ethics Board of the Institution

10 MÉTODOS Investigados todos os RN com sinais e sintomas respiratórios sugestivos de Ureaplasma e incluíram: Secreção purulenta ou abundante; Atelectasia; Aumento no suporte ventilatório ou necessidade de O2; Piora da radiografia de tórax (novos infiltrados e/ou consolidação). Diagnóstico: cultura de secreção nasofaríngea ou traqueal, utilizando meio apropriado para identificação do Ureaplasma15 Resultado positivo em 2 dias, negativo em 14 dias.

11 MÉTODOS Os RN muito graves com teste positivo foram tratados (eritromicina, mais comumente usada ou azitromicina). Nos RN doentes de alto risco foram tratados empiricamente com macrolídeo Eritromicina via oral 4x ao dia por 10 dias Azitromicina via endovenosa 1x ao dia por 7 dias

12 DEFINIÇÕES DBP foi definida como dependência de O2 maior que 28 dias de vida e subclassificada: DBP leve: 02 ≥28 dias, mas apenas até 36 semanas de IGpc (idade gestacional pós-concepção); DBP moderada: 02 ≥28 dias com FiO2 < 30% até 36 semanas de IGpc; DBP severa: 02 ≥28 dias tratamento com FiO2 > 30% e CPAP ou ventilação mecância com 36 semanas de IGpc.

13 DEFINIÇÕES Enterocolite: criterios de Bell II ou maior17

14 DEFINIÇÕES Retinopatia da prematuridade (ROP): estágio III ou maior18.

15 DEFINIÇÕES Sepse: prematuros com hemocultura positiva.

16 ANÁLISE ESTATÍSTICA Os dados foram processados no software SPSS (version 17.0, Chicago, IL, USA) e sistematicamente analisados. p< 0,05 foi considerado estatisticamente significante. DBP, Enterocolite, Canal arterial significante, ROP, morte foram classificadas como varáveis binárias. Dados demográficos foram acessados como frequência (%), médias de desvio padrão (SD) e medianas com intervalos interquartis (IQR)

17 ANÁLISE ESTATÍSTICA Teste qui-quadrado foi utilizado para comparar os resultados do grupo estudo com o controle Análise de regressão logística binária multivariável foi utilizada para identificar associação entre variáveis preditoras e DBP moderada e severa. Variáveis que se mostraram significativamente associadas ou tendendo a associação com o desfecho foram incluídas na análise de regressão logística

18 ANÁLISE ESTATÍSTICA Variáveis incluídas como preditoras:
Idade gestacional; Sexo; Corioamionite; Peso de nascimento; Score for neonatal acute physiology II (SNAP II); RN que receberam tratamento para persistência do canal arterial (PCA) nas primeiras 4 semanas de vida.

19 RESULTADOS O estudo contou com 31 prematuros no grupo estudo e 62 no grupo controle. A média da idade gestaciona (IG) em ambos os grupos foi de 25 ±1,5 semanas As outras características foram similiares em ambos os grupos exceto por: Suspeita de corioamionite (p = 0,003) Tratamento para PCA (p = 0,008) Ambas maiores no grupo estudo. (Tabela 1)

20 RESULTADOS

21 RESULTADOS A eritromicina foi usada em 28 (90,3%) dos lactentes e foi
iniciada com uma mediana de 17dias (IQR:13-28) dias (Tabela 2). A incidência de moderada a grave DBP no grupo de estudo e no grupo controle foi de 14 (45,2%) e 25 (40,3%), respectivamente (p = 0,65). A incidência de enterocolite necrosante ≥ fase 2, ROP ≥ 3, sepse de início tardio, moderada e grave DBP e mortalidade foi semelhante entre os dois grupos (Tabelas 3 e 4).

22 RESULTADOS

23 RESULTADOS

24 RESULTADOS

25 RESULTADOS Na análise univariada, os RN que receberam tratamento para PCA durante as primeras 4 semanas de vida, sexo, peso de nascimento e score de gravidade da doença (SNAP II) foram signficativamente associados com DBP moderada a severa. (p<0,05) Na análise de regressão logística multivariada os recém-nascidos do do sexo masculino e que receberam tratamento para PCA durante as primeiras 4 semanas de vida mostraram ser preditores independentes para DBP moderada a severa com odds ratio de 4.3 (1.5–12.0, p = ) e 3.17 (1.21–8.32, p = 0.019) respectivamente.

26 RESULTADOS No geral a incidência de leve DBP foi maior no grupo estudo. (19.4% vs 0%, p = 0.003) e a porcentagem de prematuros vivendo sem BPD foi mais baixa no grupo estudo (35.5% vs 59.7%, p = 0.02).

27 DISCUSSÃO A incidência de DBP moderada e severa foi semelhante nos dois grupos. A morbidade e mortalidade também foi semelhante nos dois grupos. Estudos anteriores mostraram associação entre DBP e colonização pulmonar por Ureaplasma20, assim como redução da colonização pelo Ureaplasma com o tratamento com macrolídeos21. Tem sido estudado o benefício de tratamento com macrolídeos para todos os prematuros colonizados14.

28 DISCUSSÃO Corioamionite e PCA tratada foram maiores no grupo estudo e os prematuros tinham sintomas de infecção respiratória, mas a incidência de DBP moderada e severa foi similar. Presume-se o tratamento seletivo da PCA influenciou na incidência de DBP no grupo de estudo, resultando em equivalência com o grupo controle. O efeito amortecedor sobre a gravidade da DBP pode também ser suportado pelos achados de uma maior proporção de crianças com DBP leve no grupo de estudo (19,4% vs 0%, p = 0,003) e a menor incidência de bebês sobrevivendo sem DBP (35,5% vs 59,7%, p = 0,02). Em vista do desenho do presente estudo e a dimensão limitada da amostra, esta hipótese não poderia estar mais fundamentado

29 DISCUSSÃO Alguns ensaios randomizados mostraram redução na incidência de DBP quando os prematuros foram tratados nos primeiros 3 dias de vida com macrolídeos11,14. Neste estudo o tratamento foi iniciado depois da primeira semana quando os RN já tinham manifestação de sinais sugestivos de pneumonia inicial. Pode ter contribuído para os achados de DBP moderada e severa semelhantes nos dois grupos

30 DISCUSSÃO Na metanálise de três estudos por Nair et al9, observou-se que a utilização dos macrólidios (azitromicina,eritromicina e claritromicina) em crianças com Ureaplasma-positivo11,14,21 não demonstrou uma redução na incidência de DBP, morte ou o desfecho composto de DBP e morte. Os resultados do presente estudo refletem uma conclusão semelhante em que a incidência de DBP moderada e grave entre os grupos foi estatisticamente insignificante, mas a incidência global de DBP foi maior no grupo de estudo (20/31 [64,5%] vs 25/62 [40,3%], p = 0,027), devido à maior incidência de DBP leve.

31 DISCUSSÃO Os pontos fortes deste estudo foi a meticulosa coleta de dados, controles pareados e um projeto que avaliou a prática amplamente predominante de testar e tratar seletivamente crianças com sintomas sugestivos de infecção por Ureaplasma Limitações do estudo: Idealmente o grupo controle deveria contar com prematuros com sinais e sintomas de infecção por ureaplasma e não submetidos a rastreio ou tratamento; O tratamento não foi iniciado com critérios pré-estabelecidos; Não foi feito controle com cultura após término do tratamento;

32 DISCUSSÃO Os resultados do presente estudo indicam que não houve diferença na incidência de DBP moderada e grave e outras morbidades neonatais entre os grupos de estudo e controle. Tal observação poderia ser secundária ao viés de seleção ou pode indicar a ineficácia de uma abordagem seletiva para testes e tratamento de crianças com sintomas sugestivos de Ureaplasma.

33 DISCUSSÃO Por último, o grupo controle foi combinado para a idade gestacional, peso ao nascer, sexo e ano de admissão. No entanto, os autores não poderiam combinar para gravidade da doença pulmonar e coexistindo morbidades antes do teste, no momento do teste seletivo e tratamento ou após a conclusão do tratamento. Além disso, a etiologia da DBP, independentemente da gravidade, é multifatorial 23, e a evidência da abrangente relação causal entre fatores contribuintes, tais como a corioamnionite, PCA e DBP, ainda é discutida Assim, uma abordagem de ensaio seletivo e tratamento de crianças com sintomas sugestivos de Ureaplasma pode não ter impacto suficiente para alterar o curso natural da doença pulmonar

34 DISCUSSÃO Este estudo serve como plataforma para ser criado um ensaio randomizado prospectivo para responser se o tratamento precoce com macrolídeos reduz a incidência de DBP. Tal estudo deve ter adequada amostra , com critério bem definido de triagem e uma avaliação da resposta ao tratamento ao macrólideo. Atualmente, não existem dados suficientes para orientar a nossa prática em tratar crianças com cultura positiva para Ureaplasma

35 CONCLUSÃO O presente estudo de caso-controle foi projetado para comparar a incidência de DBP nos prematuros sintomáticos Ureaplasma-positivo tratados e prematuros assintomáticos não testados ou tratados para Ureaplasma. Os resultados indicam que uma abordagem seletiva para o tratamento de recém-nascidos com sinais sugestivo de pneumonia por Ureaplasma e cultura positiva não tem um impacto sobre a incidência de moderada e grave DBP e não influencia de forma significativa a incidência de morbidades ou mortalidade. Portanto: estudo mostrou que o rastreio e tratamento para pneumonia por Ureaplasma não afeta a incidência de DBP ou morbimortalidade nos prematuros.

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37 Notas Chaves Este estudo de caso-controle comparou a incidência de displasia broncopulmonar (DBP) em 31 prematuros sintomático Ureaplasma- positivos que foram tratados com macrolídeos e 62 controles não tratados. Tratar crianças com sinais sugestivos de infecção pelo Ureaplasma não afetou a incidência de DBP moderada e grave, morbidades e mortalidade. Testes seletivos e tratamento de recém-nascidos sintomáticos Ureaplasma positivo e o impacto da estratégia sobre a incidência de DBP precisam de uma investigação mais aprofundada.

38 Referências bibliográficas
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41 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também, Aqui e Agora!

42 Micoplasmas Genitais e seu Papel em Infecções Respiratórias em Recém-nascidos Genital Mycoplasmas and their Role in Respiratory Tract Infections in Newborn Infants Naiara Araújo Galvão , Edna Lúcia Souza Os micoplasmas e os ureaplasmas são bactérias cuja maioria das espécies é considerada apenas comensal para o ser humano. Entretanto, o Ureaplasma urealyticum, o Ureaplasma parvum, o Mycoplasma genitalium e o Mycoplasma hominis, conceituados como micoplasmas genitais, são comprovadamente patogênicos para o homem. Essas bactérias podem ser causa de infecções respiratórias ou sistêmicas graves em neonatos. Existe pouco conhecimento sobre a infecção neonatal por estes germes pelos pediatras. A ocorrência dos micoplasmas genitais na flora vaginal de grávidas possibilita a disseminação da infecção para o feto e/ ou recém-nascido, associando- se a diversas complicações perinatais como natimortalidade, pneumonia congênita, meningoencefalite, bacteremia e abscessos subcutâneos em neonatos. A literatura é controversa sobre a associação da colonização do trato respiratório de recém-nascidos por ureaplasmas e o desenvolvimento de displasia broncopulmonar. O diagnóstico da infecção por estes microrganismos é obtido, principalmente, através de cultura. A terapêutica antibiótica deve ser introduzida quando ocorre o isolamento dessas bactérias no líquor ou no sangue de neonatos, bem como na pneumonia congênita por micoplasmas genitais. Existem limitações para o uso de antimicrobianos nessa faixa etária, particularmente, entre os prematuros, além de número restrito de antibióticos com atividade contra esses microorganismos. PDF]Micoplasmas Genitais e seu Papel em Infecções ... de NA Galvão - ‎2013

43 Aspirados foram coletados durante o estudo de ensaio para Ureaplasma.
Use of azithromycin for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. Ballard HO, Shook LA, Bernard P, Anstead MI, Kuhn R, Whitehead V, Grider D, Crawford TN, Hayes D Jr. Pediatr Pulmonol Feb;46(2): Artigo Integral Objetivo Desde que as terapias preventivas para a displasia broncopulmonar (DBP) são limitadas, os autores trataram prematuros com azitromicina para diminuir a incidência de DBP. Métodos Crianças com menos de g de peso ao nascer foram randomizados para placebo ou azitromicina dentro de 12 horas de início da ventilação mecânica e dentro de 72 horas de nascimento. O grupo de tratamento recebeu azitromicina 10 mg / kg / dia durante 7 dias seguido de 5 mg / kg / dia durante um máximo de 6 semanas. Aspirados foram coletados durante o estudo de ensaio para Ureaplasma. Os objetivos primários foram incidência de DBP ou da mortalidade. (Clinical Trials Identifier: NCT ).

44 Observem a OR ajustada para fatores de DBP e/ou morte e somente para DBP: observem o papel do canal arterial que necessitou de tratamento e a sepse bacteriana como determinantes. No grupo da azitromicina, sem diferença, assim como no grupo de Ureaplasma positivo A maior idade gestacional e Apgar foram protetores

45 RESULTADOS Um total de 220 crianças estavam matriculados (111 no grupo azitromicina e 109 no grupo placebo). - A mortalidade foi de 18% para o grupo azitromicina contra 22% para o grupo de placebo (P = 0,45). - A incidência de DBP foi de 76% para o grupo azitromicina contra 84% para o grupo de placebo (P = 0,2). -A análise de regressão logística múltipla mostrou: odds ratio de 0,46 diminuição da chance de desenvolver DBP ou morte para o grupo de azitromicina, mas não foi estatisticamente significativa. - A incidência de DBP no subgrupo da Ureaplasma foi de 73% no grupo de azitromicina contra 94% no grupo do placebo (P = 0,03). a análise de pacientes em apenas o subgrupo Ureaplasma, utilizando o modelo de logística exata demonstrou uma diminuição de DBP ou morte no grupo de azitromicina com uma razão de chances estimada 0,026 (intervalo de confiança a 95% de 0,001- 0,618).

46 Conclusões do estudo de Ballard HO et al
O presente estudo de Ballard HO e tal não demonstra qualquer benefício para o o tratamento de rotina rotina de recém-nascidos prematuros com terapia de azitromicina. No entanto, a azitromicina pode ter um papel no tratamento e / ou supressão de recém-nascidos prematuros que são colonizados / infectados com Ureaplasma spp. Este estudo demonstra a necessidade de um grande estudo multicêntrico avaliando o tratamento de recém- nascidos que são colonizados / infectados com Ureaplasma spp. Mais estudos são necessários antes de recomendar azitromicina para a terapia de rotina na prevenção da DBP

47 Displasia broncopulmonar (DBP)
Pulmões, micróbios e o desenvolvimento do neonato Autor(es): Aaron Hamvas (30th International Workshop on Surfactant Replacement, Stockholm, June 4-6, 2015). Realizado por Paulo R. Margotto        o fluido amniótico não é um ambiente estéril a interação da microbiota das vias aéreas com as células do trato respiratório, influencia na susceptibilidade para ou proteção contra a doença, bem como afeta o desenvolvimento estrutural do pulmão em momentos críticos do desenvolvimento Muitas destas interações são moduladas através do trato gastrintestinal Cross-talk ("conversa-trocada") entre o intestino e pulmão tem o potencial para existir em vários níveis, desde a transferência física direta de bactérias através de refluxo e microaspiração para efeitos indiretos de seus subprodutos ou respostas imunes mediadas por mucosas comuns a ambos os tratos: gastrintestinal e pulmonar LEITE HUMANO-AFETA AMBAS MICROBIOTAS intestinal e pulmonar DIETA EM FIBRA:protege as vias aéreas da inflamação alérgica! (amento Bacterióides no intestino e ácidos graxos de cadeia curta) Displasia broncopulmonar (DBP) Se o microbioma desempenha um papel direto na patogênese da DBP ou não, está apenas começando a ser explorado. Elementos microbianos, primariamente Acinetobacter, poderiam ser identificados em secreção traqueal de crianças nascidas com idade gestacional <28 semanas, mesmo com o nascimento por cesariana. Aqueles que mais tarde desenvolveram DBP demonstraram diminuída diversidade bacteriana, diminuição proporcional de Acinetobacter   spp. e proporções crescentes de Staphylococcus spp. em secreção traqueal durante as primeiras 3 semanas. Apesar destas mudanças na composição bacteriana, não houve correlação com citocinas inflamatórias, deixando em aberto a questão funcional

48 Drs. Viviane, Paulo R. Margotto e Pedro H. F. Penedo