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Dra. Marcia Fuzaro Terra Cardial Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC Setor de PTGI e Colposcopia Diretora da SOGESP e ABG- SP Diretora da.

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1 Dra. Marcia Fuzaro Terra Cardial Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da FMABC Setor de PTGI e Colposcopia Diretora da SOGESP e ABG- SP Diretora da SOGESP e ABG- SP Prevenção do câncer do T.G.I.

2 CARCINOMA DO COLO UTERINO HISTÓRICO 1880 – Abordagem cirúrgica do câncer de colo -50% de mortalidade Wertheim e Schauta desenvolvem técnica cirúrgica radical radioterapia substitui a cirurgia-persistem complicações

3 CARCINOMA DO COLO UTERINO HISTÓRICO GEORGE PAPANICOLAOU ( ) E ANDROMACHE ESTUDANDO EM COBAIAS DESENVOLVE CITOLOGIA HORMONAL. COMPARA ESTUDO EM HUMANOS PUBLICA ATLAS DE CITOLOGIA EXFOLIATIVA

4 Citologia Colheita: fundo de saco,paredes vaginais, ecto e endocérvice Informação ao citologista sobre a idade, tempo de menopausa e uso ou não de TRH Fixação Preparo para a colheita

5 TÉCNICA DO EXAME 48 horas antes do exame, evitar: Relações sexuais Duchas vaginais Cremes vaginais 48 horas antes do exame, evitar: Relações sexuais Duchas vaginais Cremes vaginais

6 TÉCNICA DO EXAME CITOLOGIACITOLOGIA 1947 – Ayre (Canadá) introduz espátula para citologia

7 TÉCNICA DO EXAME COLETA DOS FORNICES VAGINAIS E VAGINA

8 TÉCNICA DO EXAME COLETA ECTOCERVICAL JUNÇÃO ESCAMO- COLUNAR

9 TÉCNICA DO EXAME COLETA ENDOCERVICAL

10 TÉCNICA DO EXAME VECTEND

11 TÉCNICA DO EXAME Fixação com álcool absoluto ou Carbovax ( spray)

12 TÉCNICA DO EXAME Aplicação da solução de lugol (Schiller)

13 BETHESDA Dezembro, Workshop com finalidade de termologia diagnostica uniforme, para facilitar a comunicação entre o patologista e o clínico Dezembro, Workshop com finalidade de termologia diagnostica uniforme, para facilitar a comunicação entre o patologista e o clínico Inclui Diagnóstico descritivo Avalia se o espécime é adequado Avalia se o espécime é adequado Adequação do espécime Esfregaço satisfatórioEsfregaço satisfatório Esfregaço satisfatório mas limitado por...Esfregaço satisfatório mas limitado por... Esfregaço não satisfatório para avaliaçãoEsfregaço não satisfatório para avaliação

14 Papanicolaou - Bethesda Classe I –normal Classe II –Inflamat. Classe II-HPV } Classe III-suspeita III A- D.leve (NICI) III B- D. moderada (NICII) } IIIC- D.grave (NICIII) } Classe IV- Ca in situ (NICIII) } Ausência de alter. Reativa-reparativa LIE - BG(lesão intra-epitelial escamosa de baixo grau) LIE –AG(lesão intra-epitelial escamosa de alto grau

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16 Reativa-Reparativa

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18 LIE - Baixo Grau

19 História Natural do Câncer de Colo do Útero e Lesões Precursoras ( RICHART & BARRON – 1969) 7 anos 10 anos Ca invasor ReativoNIC INIC III

20 LIE de alto grau – NIC III

21 LIE alto grau – tipo sincício

22 Carcinoma de Células escamosas Classe V

23 Classificar Atypical Squamous Cells (ASC) como Significado Indeterminado (ASC-US) ou Impossibilidade de Excluir HSIL (ASC-H) Nos casos de diagnostico de ASC com limitação de interpretação por fatores tecnicos, o mesmo deve ser referido no laudo. ASC não deve exceder 5% do total das citologias com taxa de ASC:SIL inferior a 2:1 ou 3:1 em rastreamentos na população geral. BETHESDA 2001

24 CLASSES Papanicolaou 1954 DESCRIÇÃO GRADAÇÃO NIC Richart 1969 SISTEMA BETHESDA 1988 INormal II Inflamatória Atipia Reativa/Reparativa Displasia acentuada LIE de alto grau (HSIL)ou(LIEAG) IVCarcinoma in situ VCâncer invasivo Displasia leve NIC I LIE de baixo grau (LSIL)ou(LIEBG) Displasia moderada I I I NIC II NIC III 10 anos ASC US / ASC-H AGC

25 Aspectos Citológicos na Mulher Climatérica Climatério sem TH e sem preparo : Cuidado com sinais de hiper- estrogenismo ! Hipoestrogenismo: cuidado com Falso positivo citológico ( ASC-US, ASC-H, LIE BG por descamação de células basais e para-basais )

26 ASC-US Atrofia

27 Classificar Atypical Glandular Cells (AGC) BETHESDA 2001

28 AGC

29 AGU - AIS

30 CARCINOMA SEROSO PAPILAR DE OVÁRIO

31 Pesquisa de DNA HPV Hibridização in situ PCR Captura híbrida

32 Diagnóstico do HPV Biologia Molecular PCR

33 1. Desnaturação do Espécime 2. Hibridização com sonda de RNA 3. Captura de Híbridos 4. Reação com o conjugado 5. Amplificação do sinal dos Híbridos por Quimioluminescência Detecção de HPV por Captura Híbrida

34 O teste DNA-HPV deve ser utilizado em duas situações : - FDA aprovou recentemente o teste DNA HPV em associação com citologia em mulheres com idade superior a 30 anos. Orienta não realizar em idade inferior a esta, pois é mais freqüente haver DNA HPV, porém é transitório portanto o resultado pode não ser significante podendo trazer mais confusão que benefícios. - O teste DNA HPV é ainda usado em citologias levemente anormais para determinar se mais testes ou tratamento serão necessários. A C S

35 Alterações citológicas e colposcópicas ASC-US –repetir exame em 6 meses,com reposição estrogênica ASC- H – Colposcopia imediata AGC –pesquisar canal endocervical, endométrio, ovário... - realizar US transvaginal

36 Alterações colposcópicas Epitelio aceto branco Mosaico Pontilhado Vasos atípicos Área iodo-negativa Queratose( Miscelânia)

37 Colposcopia

38 Colposcopia – Teste de Schiller

39 Diagnóstico Histopatológico

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44 LIE Baixo grau –NIC I Conduta expectante Conduta excisional se persistir por dois anos

45 LIE Alto grau Conização: Fria- se suspeita de invasão ou AGC CAF –atenção a canal Cone laser

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47 PREVENÇÃO DO CÂNCER DE COLO

48 HPV Causa câncer ????

49 Solo Semente Condições

50 Solo ZT –célula metaplásica Microfissuras

51 Semente HPV Baixo Risco e Alto Risco Vírus DNA 8000 nucleotídeos Genoma circular

52 Oncogênese HPV S S E3 E2L1 L2 E4 E5 E6 E7 E1 LCR - Genoma - HP V ( Forma Integrada) (Forma Episomal) E8E8

53 >100 tipos identificados 2>100 tipos identificados 2 ~30 afetam a genitalia 2,3~30 afetam a genitalia 2,3 –~15 ALTO RISCO*,2,3, Os tipos de HPV 16 e 18 presentes na maioria dos cânceres cervico-uterinos em todo o mundo. 4Os tipos de HPV 16 e 18 presentes na maioria dos cânceres cervico-uterinos em todo o mundo. 4 –Tipos BAIXO RISCO ** HPV 6 e 11 associados com maior freqüência com verrugas genitais externas. 3HPV 6 e 11 associados com maior freqüência com verrugas genitais externas. 3 1.Howley PM, Lowy DR. En: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, y cols. Clin Infect Dis. 2002;35 (suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, y cols. Int J Cancer.2004;111:278–285. HPV o Vírus

54 Penetração da semente no solo Inoculação(Fase 0): Microtrauma- vírions na camada basal, atravessam a membrana citoplasmática

55 Spectrum of Changes in Cervical Squamous Epithelium Caused by HPV Infection *CIN = cervical intraepithelial neoplasia Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:1555–1564. Normal Cervix HPV Infection/ CIN* 1 CIN 2 / CIN 3 / Cervical Cancer

56 Penetração da semente no solo Período de incubação (fase 1): 15 d - 8 m Fase Precoce (fase 2): início da resposta imune adquirida – regressão ou f. expressão ativa Fase Tardia (fase 3): remissão ou recidiva

57 HPV - Infecção - Oncogênese - Produtiva - Transformante

58 HPV Oncogênese Infecção Produtiva Cofatores Integração no genoma da cél. hospedeira NCII III M.I. Ca Invasor - Infecção Transformante -

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60 INFECÇÃO POR HPV E SISTEMA IMUNE Ho et al. NEJM 328:423-8, % HPV(-) após teste (+) Eliminação do HPV

61 - Oncogênese INFECÇAO HPV Alto Risco Alta Carga viral Integrada Persistente Permissividade celular Condições imunológicas/ genéticas propícias

62 Estimativa mundial do diagnóstico relatado do HPV Foco em Doença Cervical e Verruga Genital Câncer Cervical : milhões em LIE- AG: 10 milhões 2 LIE-BG: 30 milhões 2 Verruga Genital: 30milhões 3 HPV tipo oncogênico Infecção por HPV sem amormalidades citológicas detectáveis: 300 milhões 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74– World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1– World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:1–6. HPV tipo não ononcogênico

63 Mecanismos de prevenção Secundária: -Citologia - Colposcopia - Histopatologia - DNA HPV Primária : Vacina contra o HPV

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65 HPV Genotype (%) in cancer of cervix in World MUÑOZ N et al. Int J Cancer; 111: 278–85, 2004.

66 HPV Vaccine Gardasil ® Merk Sharp Dome (HPV 6,11,16,18) (HPV 6,11,16,18) 0,2, 6 month 0,2, 6 month Cervarix ® Glaxo Smith Kline (HPV 16,18,31,45) 0, 1, 6 month

67 CERVARIX - Vacina GSK VLPs dos HPVs 16 e 18 no substrato celular de Spodoptera frugipera Sf-9 e Trichoplusia ni Hi-5. Vacina bivalente com volume de 0,5mL contém: 20 μg de cada um dos VLPs de HPV 16 e 18 associados ao adjuvante AS04 : 500 μg hidróxido de alumínio 50 μg de 3-desacilato monofosforil lipídio A. Efeitos Adversos leves como dor local, edema e eritema (~placebo) e sintomas gerais : fadiga, queixas gastrintestinais, prurido e erupções.

68 Vacina contra HPV oncogênico Proteína L1 recombinante Auto-arranjo em estrutura espacial Morfologicamente idênticos aos vírus intactos Não infectantes (não contém material genético, não replicam) Produzida em baculovírus Composição: 20 µg L1 HPV µg L1 HPV µg Al(OH)3 50 µg MPL AS 04 HARPER, DM et al. The Lancet, 367: , 2006.

69 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. *VLP = Virus-like particle. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. GARDASIL Mercks Quadrivalent HPV L1 VLP Vaccine 1 Tipos 6, 11, 16, 18) L1 VLP VLPs em Saccharomyces cerevisiae Aluminum adjuvante 225 μg por dose - 20μg de HPV-6, 40 μg de HPV μg de HPV μg de HPV mL volume 3 doses em 6 meses

70 Vacina Anti HPV Acs mantém-se por anos Quem vacinar? 9 a 26 anos (mulheres) Meninos Mulheres até 45 anos

71 Risco de Aquisição do HPV Após a Primeira Relação Sexual 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H et al. BJOG 2002;109:96– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226, com permissão da Oxford University Press. Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo feminino com apenas um parceiro sexual 1 Meses desde a primeira relação sexual Estudo em estudantes universitárias 2 N= 603 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Adaptado de Winer e cols. 2 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Meses desde a primeira relação sexual N= 242 Adaptado de Collins e cols. 1 46% HPV+ em 3anos

72 Projected Age-Specific Prevalence of HPV: Duke Model*,1 Adapted from Myers, et al. *Cohort of women age 15 to 85 years LSIL = low-grade squamous intraepithelial lesions HSIL = high-grade squamous intraepithelial lesions 1. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Am J Epidemiol. 2000;151:1158 – Age Prevalence LSIL HSIL HPV

73 GARDASIL Phase III Adolescent Immunogenicity Substudy: Neutralizing Anti-HPV GMTs * at Month 7 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. *GMT = geometric mean titers Females 10–15 Years of Age Males 10–15 Years of Age Females 16–23 Years of Age

74 Prevenção Condon Citologia aos 20 anos ou ao iniciar a vida sexual ativa


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