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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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Apresentação em tema: "DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS"— Transcrição da apresentação:

1 DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

2 Neurodegeneração e mecanismos de morte celular
inflamação Estresse oxidativo excitotoxicidade apoptose isquemia

3 Receptor NMDA MK801

4 Receptor NMDA

5 Receptor NMDA e peptídeo -amilóide
O peptídeo -amilóide potencializa o efeito excitatório dos EAAs (glutamato, kainato e NMDA) e foi verificada que esta potencialização depende de cálcio, ou seja, dados sugerem que o peptídeo -amilóide desestabiliza a homeostase neuronal do cálcio e assim, tornando os neurônios mais vulneráveis a outros fatores que elevam o nível de cálcio intracelular, como os EAAs (Mattson et al., 1992). -amilóide aumenta a transmissão sináptica do receptor NMDA, a aplicação de -amilóide 1-40 por perfusão extracelular ou intracelularmente resultou no aumento de correntes sinápticas mediadas pelo receptor NMDA (Wu et al., 1995). -amilóide 1-42 aumenta níveis extracelulares de espermina que, por sua vez, estimula subtipos de receptores NMDA (Yatin et al., 2001).

6 Glutamato e excitotoxicidade
Principal neurotransmissor excitatório do cérebro, aproximadamente 70% das sinapses excitatórias são estimuladas pelo glutamato Seu efeito é mediado por receptores. NMDA: córtex e hipocampo. Plasticidade neuronal: aprendizagem e memória Ativação excessiva dos receptores NMDA: excitotoxicidade e doenças neurodegenerativas, Doença de Alzheimer Peptídeo A inibe captura de glutamato

7 O2. -  Ca2+ ONOO- OH. necrose apoptose Estresse oxidativo Receptor
prejuízo da bomba de Na+,K+ canal formado pelo A peroxidação lipídica Na+, Ca2+ Receptor AMPA/KA Receptor NMDA Na+, Ca2+ Ca 2+ K+ A Na+  Ca2+ PLA2 Ca2+ protease dependente XD NOS PL AA XO Arginina NO. O2. - SOD H2O2 ONOO- OH. proteínas lípides DNA Fe2 +,Cu+ proteólise alterada necrose apoptose

8 NF-B Inflamação despolarização neurotransmissores (glutamato)
plasticidade neurotrofinas (NGF) morte celular inflamação (citocinas) NF-B defesa celular estresse oxidativo lesão tecidual/isquemia desenvolvimento peptídeos neurotóxicos (-amilóide)

9 Lesão cerebral isquêmica Doenças neurodegenerativas
Doença de Alzheimer Doença de Parkinson Doença de Huntington Esclerose lateral amiotrófica Ataxia de Friedreich, Doença de Wilson

10 Lesão cerebral isquêmica
Causa mais comum de morte na Europa e na América do Norte depois do câncer e da doença cardíaca. Os 70% que não são fatais são a causa mais comum de incapacidade.

11 Lesão cerebral isquêmica
Interrupção de fluxo sanguíneo ao cérebro por uma obstrução no vaso ou redução no fluxo sanguíneo do corpo

12 Lesão cerebral isquêmica
Isquemia causa desporalização de neurônios e liberação de grandes quantidades de glutamato (excitotoxicidade) Acúmulo de Ca2+ Aumento de óxido nítrico Morte rápida de neurônios por necrose no centro da lesão seguida por uma degeneração mais gradual (horas) das células decorrente da excitotoxicidade e inflamação.

13 Lesão cerebral isquêmica
Abordagens terapêuticas O ativador tecidual do plasminogênio que dissolve coágulos sanguíneos é benéfico se dado dentro de três horas.

14 Envelhecimento e Doença de Alzheimer
26 milhões de pessoas no mundo todo Estimativa de mais de 106 milhões de pessoas em 2050 American Health Assistance Foundation, 2007 Brasil: expectativa de vida: 42,7 anos (1940) 70,4 anos (2000) (IBGE, 2007) 4,6 milhões de novos casos/ano Uma ocorrência a cada 7 segundos (OMS, 2005)

15 Doença de Alzheimer Causa mais comum de demência em idosos Perda lenta e progressiva de funções cognitivas (memória, percepção, atenção, linguagem) e alterações comportamentais córtex cerebral e sistema límbico

16 Doença de Alzheimer PLACAS NEURÍTICAS APP EMARANHADOS NEUROFIBRILARES

17 APP e -amilóide APP p3 A NH2 COOH -secretase (BACE) -secretase
APPs CTF CTF APPs -secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2) -secretase (PS/nicastrina/APH-1/PEN-2) p3 A 1-40 1-42 1-28

18 Oligômeros/protofibrilas/fibrilas
Peptídeo -amilóide Células humanas Peptídeo A Placas neuríticas peptidases solúvel Oligômeros/protofibrilas/fibrilas Concentrações não-neurotóxicas Efeitos fisiológicos: Modulação da transmissão sináptica: glutamato Inibição da auto-oxidação das lipoproteínas do plasma Redução da neurotoxicidade do ferro e cobre Concentrações neurotóxicas Alterações funcionais: Ras-MAPK e PI3K/Akt – BDNF Declínio cognitivo precede formação de placas e neurodegeneração Vulnerabilidade neuronal Ativação de microglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios Dano na membrana celular

19 -amilóide Homeostase do cálcio  Agentes Oxidantes
 Agentes Anti-oxidantes  NF-B Transmissão glutamatérgica

20 Peptídeo -amilóide – receptores
2-NH2-formolpeptídeo RAGE p75NTR

21 Tratamento farmacológico da Doença de Alzheimer
Terapêutica específica: reverter processos patofisiológicos que conduzem à morte celular e à demência Abordagem profilática: retardar o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades cognitivas, as habilidades funcionais e o comportamento dos pacientes portadores de demência Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não-cognitivas da demência, tais como, depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade e distúrbio do sono.

22 Inibidores das colinesterases
Tacrina * Donepezil Rivastigmina Galantamina Disponível no ano 1993 1997 1998 2000 alcalóide fenantreno Classe química acridina piperidina carbamato Seletividade cerebral não sim sim sim Tipo de inibição da colinesterase reversível reversível pseudo-irreversível reversível Enzimas inibidas AchE BuChE AchE AchE BuChE AchE * Elevado risco de hepatotoxicidade (30-50%)

23 Inibidores das colinesterases
Efeitos colaterais: periféricos (hiperativação colinérgica) Náuseas, vômitos, diarréia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção ácida Oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia Tonturas, cefaléia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção brônquica Estas drogas se tornam ineficazes dentro de seis meses a um ano, porque não conseguem impedir a neurodegeneração

24 Descontinuadas se... O paciente adere mal ao tratamento; A deterioração cognitiva mantém-se no mesmo ritmo prévio, após 3 a 6 meses de tratamento; Há rápida deterioração após um período inicial de estabilização; Após um período de interrupção do tratamento constata-se que a droga não está mais proporcionando benefícios. Custo-benefício: I-ChE: alto custo

25 Memantina Antagonista não-competitivo do receptor NMDA afinidade moderada e sensível à voltagem exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende do receptor nas condições patológicas (alteração de potencial de membrana) pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento

26 Memantina

27 Antioxidantes Estresse oxidativo e Doença de Alzheimer Vitamina E (1000UI/duas vezes ao dia) e selegilina (10 mg/dia): adjuvantes no tratamento da DA, não melhoram a cognição. Apenas um estudo demonstrou benefício da vit E e da selegilina (Sano et al., 1997). Estudos subsequentes não sustentam esses benefícios.

28 Estrógeno Terapia de reposição estrogênica: ação preventiva da DA: in vitro e in vivo Estudos subsequentes não confirmaram a eficácia do estrógeno no tratamento da DA Estudo realizado nos Estados Unidos com 7279 mulheres entre 65 e 79 anos sem sinais de comprometimento cognitivo: reposição simples (estrogênio apenas) e combinada (estrogênio e medroxiprogesterona). Reposição simples não diminuiu o risco de demência ou de transtorno cognitivo leve. Tratamento combinado: aumento de risco de ambas as condições (Shumaker et al., 2003, 2004).

29 Antiinflamatórios não-esteroidais
Inflamação e Doença de Alzheimer (ativação de microglia) Em 2001 estudos em camundongos transgênicos sugeriram que a indometacina e o ibuprofeno podem reduzir a formação de -amilóide Estudos epidemiológicos da década passada sugeriram que o uso prolongado de AINEs estaria associado a uma redução da incidência da DA. Esse benefício seria restrito aos usuários crônicos de AINEs (riscos da exposição contínua aos AINEs) Estudos mais recentes (2003) demonstraram que os inibidores seletivos da COX2 não impediram a progressão da doença em pacientes com DA leve a moderada Não há ainda estudos que comprovem a eficácia da utilização de AINEs na DA. Não se justifica o uso dos AINEs no tratamento ou prevenção da DA

30 Estatinas Estudos epidemiológicos sugerem que pessoas que tomam estatinas têm menos risco de desenvolver a doença Estudos em camundongos: colesterol: regulação de A-beta Mecanismo da estatina???? Pode estar relacionada à produção de A-beta No entanto estudos recentes de 2005 e 2004 descartaram o uso de estatina como medida preventiva e de tratamento para DA.

31 Ginkgo-biloba EGb761: aumento do suprimento sanguíneo cerebral por vasodilatação, redução da viscosidade do sangue e redução de espécies reativas de oxigênio nos tecidos nervosos Ainda não há estudos que comprovem a eficácia da utilização do extrato do ginkgo biloba na prevenção de demência do tipo DA.

32 Terapias antiamilóide
Perspectivas futuras NGF Terapia celular: redução do declínio cognitivo, estudos em andamento Administração ICV de NGF em pacientes DA: melhora do fluxo cerebral sanguíneo. Efeitos colaterais (perda de peso e dores intensas): interrupção do estudo Terapias antiamilóide Inibidores da fibrilogênese Inibidores da formação Promotores da depuração do A-beta

33 Inibidores da fibrilogênese
NC-531 (Alzhemed®) Molécula orgânica de baixo peso molecular que impede a transformação do peptídeo solúvel na forma beta-pregueada (insolúvel) APP: sítio de ligação para heparina, zinco, colágeno Aparentemente imita a heparina Estudos iniciais: droga é bem tolerada e redução do peptídeo no LCR. Estudos clínicos prosseguem. Clioquinol Quelante de cobre, ferro e zinco. Estes metais parecem estar associados à formação e maturação das placas senis. Estudos clínicos: redução dos níveis plasmáticos de A-beta-42, menor taxa de deterioração cognitiva

34 Inibidores das secretases
Inibidor da beta-secretase Estudos genéticos em camundongos Knockout da beta-secretase demonstraram eliminação da formação de A-beta no cérebro destes animais Gama-secretase Maturação de células precursoras indiferenciadas, como células-tronco na medula óssea (eritrócitos, linfócitos) Notch: controle o destino da célula Estudos clínicos com LY450139A passou nos testes de segurança em voluntários (produção de A-beta é bloqueada sem afetar a Notch). Estudos prosseguem

35 Imunoterapia da DA Imunização ativa
Camundongos: melhora da cognição, reversão do comprometimento da memória e aprendizado Humanos: primeiros estudos animadores, bem tolerados 2002: estudos seguintes com AN1792 (Abeta-42): meningoencefalite (6% dos 298 DA e nenhum no controle) Estimulação das células T a executar ataques excessivamente agressivos aos depósitos A-beta Imunização passiva Injeção de anticorpos anti-Abeta nos pacientes Não ativação das células T Estudos em humanos prosseguem

36 Doença de Parkinson tremor em repouso; rigidez muscular;
supressão dos movimentos voluntários: dificuldade de interromper, iniciar movimentos ou alterar movimentos; freqüentemente com demência Degeneração dos neurônios dopaminérgicos na substância negra

37 Estriado Córtex Via através do tálamo Huntington Parkinson Medula
Ach Huntington Parkinson Medula espinhal DA GABA Liberação para os músculos Substância negra

38 Doença de Parkinson Freqüentemente idiopática
Acidente vascular cerebral, encefalite viral Envelhecimento Fatores genéticos (α-sinucleína, parkina) Fatores ambientais Induzida por drogas (neurolépticos), MPTP, 6-OHDA A doença de Parkinson ocorre em geral sem uma causa principal, mas pode ser o resultado de uma encefalite viral ou de outros tipos de patologia

39 Captado pelo sistema de transporte de dopamina
MAO-B MPTP MPP+ Captado pelo sistema de transporte de dopamina inibe NADH-CoQ1 (Complexo I) da cadeia respiratória mitocondrial queda da produção de ATP morte celular reproduz os padrões motores principais da DP Several environmental toxins have been known to produce parkinson syndrome, notably manganese poisoning, cyanide poisoning, and carbon monoxide poisoning, but the most specific toxin for the substantial nigra is MPTP. It produces parkinsonism in humans as well as animals. In humans, the parkinsonism has all the cardinal features of idiopathic Parkinson’s disease—tremor, bradykinesia and rigidity. MPTP is converted to MPP+ in astrocytes by the enzyme monoamine oxidase B. The MPP+ thus formed is then taken up by dopaminergic neuron mitochondria where it inhibits complex I of the mitochondrial respiratory chain, resulting in the fall of ATP production and eventual cell death. MPTP is so far the best experimental model for the production of parkinsonism in animals. Modelo em primatas reproduz o quadro clínico, porém não só a síndrome, mas as alterações anatomo-patológicas do Parkinson - córpusculos de Levi

40 Tratamento Tratamento Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso concomitante do inibidor da dopa-descarboxilase de ação periférica (carbidopa) e Entacapone (inibidor da COMT) diminuição da dose e efeitos colaterais. Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina, pergolida Inibidores da MAO: selegilina Drogas que liberam dopamina: amantadina Antagonistas da acetilcolina: benztropina

41 Doença de Huntington Distúrbio hereditário (autossômico dominante)
Surge na vida adulta e causa rápida deterioração e morte Perda da inibição mediada pelo GABA no estriado: hiperativação dos neurônios dopaminérgicos

42 Doença de Huntington Estriado Córtex Via através do tálamo Huntington
Ach Huntington Parkinson Medula espinhal DA GABA Liberação para os músculos Substância negra

43 Antagonista da dopamina (clorpromazina) Agonista do GABA (baclofeno)
Tratamento Alívio dos sintomas Antagonista da dopamina (clorpromazina) Agonista do GABA (baclofeno)

44 Esclerose lateral amiotrófica
característica: nitração de neurofilamentos mutação no gene da Cu2+/ZnSOD efeito: atividade de dismutação normal, porém gera radicais de oxigênio tóxicos Acima de 40 anos de idade Medula espinhal e córtex motor primário

45 ELA - possíveis mecanismos
SOD1 mutante interage com H2O2 H2O2 + SOD1  R-(OH) + SOD1 + OH- SOD1 mutante ativaria uma ou mais vias de morte celular

46 Agonista do GABA (baclofeno): para aumentar o tônus extensor
Tratamento sintomático Alívio dos sintomas Riluzole: inibe liberação e ação pós-sináptica do glutamato: retarda em algum grau a deterioração Agonista do GABA (baclofeno): para aumentar o tônus extensor Antidepressivos e drogas contra a salivação na forma bulbar da ELA (oxibutinina, triexifenidina)

47 Ataxia de Friedreich Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH + OH- Tratamento:
deficiência de frataxina função da frataxina: regula a concentração de Fe2+ da matriz mitocondrial Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH + OH- Tratamento: Udibinona (antioxidante): retarda aparecimento de cardiomiopatia

48 Doença de Wilson mutação em gene envolvendo o transporte de cobre envolvimento do estresse oxidativo Cu+ + H2O2  Cu2+ + OH + OH- Tratamento: Queladores de cobre: penicilamina (Cupremina)


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