Journal of Perinatology (22 October 2015), 1 – 4 (advance online publication) Sildenafil e o Risco de Retinopatia da Prematuridade em Recém- nascidos de.

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1 Journal of Perinatology (22 October 2015), 1 – 4 (advance online publication) Sildenafil e o Risco de Retinopatia da Prematuridade em Recém- nascidos de Muito Baixo Peso Sildanafil and retinopaty of prematurity risk in very low birth weight infants Apresentação: Iula M. M. Rossoni Matheus Pires Lemos Renan Shodi K. Sado Orientador: Paulo R. Margotto Internato Pediatria – 6º Série-Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília www.paulomargotto.com.br 19/12/2015

2 INTRODUÇÃO  O Sildenafil tem sido usado cada vez mais off-label* para o tratamento da hipertensão pulmonar (HP) de diferentes etiologias, em lactentes e crianças.(1)  Condições em que o Sildenafil é utilizado como terapia em RN à termo e pré-termo:(2) - A HP persistente do recém-nascido; - HP associada com doença cardíaca congênita; - HP associada com doença pulmonar crônica; - HP associada com hérnia diafragmática congênita. * indicação terapêutica é diferente da aprovada para o medicamento; o medicamento é utilizado de forma diferente daquela descrita na bula.

3 INTRODUÇÃO  O efeito terapêutico do sildenafil em HP ocorre através da sua ação inibidora sobre a fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), que resulta em uma vasodilatação mediada por óxido-nítrico.(3)  Apesar da alta seletividade do sildenafil com a PDE5, ele também inibe a fosfodiesterase específica da retina tipo 6 (PDE6) com um décimo da potência em comparação com a PDE5.(3)  A expressão de enzimas PDE6 em fotorreceptores (bastonetes e cones) do tecido da retina, bem como a descoberta de enzimas PDE5 na vasculatura da retina e coróide, levantaram preocupações sobre os potenciais efeitos adversos do sildenafil sobre o desenvolvimento do olho em bebês prematuros.(3-5)

4 OBJETIVO  Devido ao aumento do uso de sildenafil (6)  A falta de dados de segurança específicos para determinada população (6) Buscou-se examinar a associação entre o uso da terapia com sildenafil e o desenvolvimento da retinopatia severa da prematuridade (ROP) em bebês de muito baixo peso e que precisam da terapia durante a internação.

5 MÉTODOS Fonte de Dados:  Pediatrix Medical Group Data Warehouse  Foram incluídos todos os recém-nascidos IG ≤ 32 semanas e PN ≤ 1.500 g que receberam exame oftalmológico e foram encaminhados para uma das 326 Unidades Intensivas Neonatais norte-americanas de cuidados geridos pelo Grupo Medical Pediatrix no período de 2003-2012.  Os bebês que iniciaram a terapia com sildenafil após exame inicial para ROP inicial ou após 36 semanas de idade pós-menstrual foram excluídos.  Foram obtidas informações sobre a história materna, a demografia infantil, respiratória e suporte hemodinâmico, medicamentos, resultados da cultura e exames oftalmológicos.

6 MÉTODOS Definições:  O desfecho primário do estudo foi ROP severa, definida como qualquer ROP que necessite de alguma intervenção (crioterapia, terapia cirúrgica à laser ou tratamento com bevacizumab).  Foi definida exposição ao sildenafil, como qualquer terapia com sildenafil antes do exame oftalmológico inicial.  Foi calculada a exposição cumulativa ao sildenafil como o número de dias de exposição ao sildenafil antes do exame oftalmológico inicial.  Foi definida história de bacteremia como uma variável binária; se o bebê tinha pelo menos uma hemocultura positiva com organismos não transmissíveis antes ou no dia da hospitalização infantil.

7 MÉTODOS Definições:  Foi definido suporte inotrópico diário cumulativo: - Ventilação mecânica e oxigênio suplementar de acordo com exposição diária cumulativa a qualquer droga inotrópica (dobutamina, dopamina, epinefrina, milrinone / amrinona, norepinefrina). - Qualquer ventilação mecânica e qualquer fração inspirada de oxigênio (FiO2) > 21% até cada dia de internação infantil.  Foi definido pequeno para a idade gestacional (PIG) como previamente descrito. (7)

8 MÉTODOS Análise Estatística:  Usou-se medianas com intervalos interquartil e percentagens para descrever variáveis contínuas e categóricas, respectivamente.  Comparou-se a distribuição entre crianças com e sem exposição ao sildenafil, usando Wilcoxon rank-sum, quiquadrado e o teste exato de Fisher quando apropriado.  Pelo fato de crianças severamente doentes serem mais propensos a receber terapia com sildenafil e estarem mais propensos a desenvolver ROP, foram utilizados escores de propensão para comparar as crianças em uma proporção 3:1 (não expostas/exposta) a fim de garantir a comparação dos lactentes semelhantes. (8)

9 MÉTODOS Análise Estatística:  Um escore de propensão para a exposição ao sildenafil ou não exposição em cada dia de internação do RN foi estimado por meio de regressão logística multivariada, incluindo covariáveis que poderiam prever tanto a terapia sildenafil e risco ROP: (9) - IG em semanas, - idade pós-natal em dias, - sexo, - Raça/etnia, - índice de Apgar no 5 min, - PIG, - exposição de esteróides pré-natais, - bacteremia, - ventilação mecânica, - drogas vasoativas e oxigênio suplementar (conforme definido acima).

10 MÉTODOS Análise estatística:  Comparou-se lactentes no primeiro dia de exposição ao sildenafil, com três lactentes não expostos, utilizando a correspondência de vizinho mais próximo sem substituição.  A comparação foi aceita apenas se a diferença de pontuação entre propensão caso e controle foi < 0.01.  Foi avaliado o equilíbrio entre os grupos de tratamento covariável, comparando meios de variáveis independentes, histogramas e “Kernel density plots” de escores de propensão ao longo dos dois grupos.  Usou-se o Stata psmatch2 que permite “full Malhanobis” e uma variedade de métodos de correspondência de pontuação de propensão. (10)

11 MÉTODOS Analise Estatística:  Comparou-se a distribuição de covariáveis entre os dois grupos após uma correspondência de propensão usando Wilcoxon rank-sum, χ2 ou teste exato de Fisher quando apropriado.  Usou-se condicionais (efeitos fixos) de regressão logística para avaliar a associação entre a exposição sildenafil antes da avaliação ROP e risco de ROP severe condicionada à cada par combinado.

12 MÉTODOS Análise Estatística:  Para uma analise secundária, foi utilizada a regressão logística condicional para avaliar a associação entre o risco de ROP severa e duração total de exposição ao sildenafil, como definido anteriormente, e classificados como 0 dias, 1 a 7 dias, 8 a 14 dias e >14 dia.  O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade de Duke, sem a necessidade de consentimento informado por escrito assim como os conjuntos de dados utilizados não contêm quaisquer identificadores dos pacientes.

13 RESULTADOS  Dos 887.910 recém-nascidos:  > 32 semanas de idade gestacional (n: 689.459)  > 1500g de peso ao nascer (n: 70.974)  recém-nascidos externos (outborn) (n: 21.334)  alta < 2003 (n: 21.021)  Sem avaliação para ROP na UTI Neonatal do Pediatrix (n: 27.258)  1ª Sildenafil após a avaliação da ROP (n: 49) EXCLUÍDOS Deixando um total de 57.815 recém-nascidos que preencheram os critérios de inclusão. Destes, 88 recém-nascidos foram expostos ao Sildenafil (0,2%). (Figura 1)

14 RESULTADOS

15  Mediana (percentil 25 – 75) do peso ao nascer e a idade gestacional de toda a coorte foram de: 1.006g (830-1270) e 28 semanas (26-30), respectivamente.  Mediana da idade gestacional (IG) e do peso ao nascer (PN) foram menores em recém-nascidos expostos ao Sildenafil, comparativamente com os não expostos:  IG: 25 sem (24-27) vs 28 sem (26-30), p<0.001  PN: 665g (535-813) vs 1006g (833-1279), p<0.001  Recém-nascidos expostos ao Sildenafil também foram mais propensos:  PIG;  Menores escores de Apgar (mínimo 5)***;  Mais exposição: drogas inotrópicas, suporte ventilatório e oxigênio suplementar. (Tabela 1)

16 RESULTADOS

17  Combinou com sucesso 81/88 (92%) de recém-nascidos expostos com 243/57727 (<1%) de recém-nascidos não expostos ao Sildenafil.  Características entre os grupos foram bem equilibradas, e não houve diferença estatística significativa entre os recém-nascidos expostos e não expostos ao Sildenafil quanto:  demografia basal;  dias cumulativos de exposição ao inotrópico, ventilação mecânica e terapia com O2.  Mediana da idade pós-natal no momento da terapia da ROP grave também não diferiu significativamente entre os recém-nascidos expostos e não expostos ao Sildenafil:  93 dias (74-99) vs 87 dias (73-102), p= 0,95.  idade pós-concepção - 37 sem (36-38) vs 37 sem (35-39), p=0.86

18 RESULTADOS

19  Após o cruzamento, a proporção de recém-nascidos que desenvolveram ROP grave foi semelhante entre os expostos e não-expostos ao Sildenafil.  17 /81 (21%) vs 38 /243 (16%), p:0.27. Concluiu-se que não houve diferença significativa entre os recém-nascidos expostos vs não-expostos ao Sildenafil. ODDS RATIO:1.46, IC: 95% (0.76 – 2.82), p: 0.26. (Tabela 2)

20 RESULTADOS

21  Duração média do tratamento com Sildenafil foi de 10 dias (2-31);  A duração da terapia com Sildenafil:  1 – 7 dias, em 35/81 crianças (43%);  8 – 14 dias em 10/81 crianças (12%);  > 14 dias em 36/81 crianças (44%).  Aumento dos dias de exposição ao Sildenafil antes do exame de vista inicial também não foi associado com o risco aumentado para desenvolvimento de ROP grave em comparação com os recém- nascidos não expostos. (Tabela 2)

22 RESULTADOS

23 DISCUSSÃO  Os autores apresentam os resultados de um escore de propensão de um estudo de caso-controle de prematuros com muito baixo peso ao nascer, expostos ao sildenafil antes da primeira avaliação para ROP;  Os autores não observaram diferença para risco de ROP grave nas crianças expostas ao medicamento – assim como, quanto à duração do uso como preditor de ROP grave;  São limitados os potenciais efeitos adversos oculares em relação ao sildenafil.

24 DISCUSSÃO  Relatos de efeitos adversos potenciais oculares são limitados;  Marsh C relatou caso de RN de 26 sem que desenvolveu agressiva ROP enquanto recebia sildenafil;(5) -o RN apresentou curso clínico complicado : 3 episódios de sepse bacteriana e fúngica; Oxigenoterapia, a 100%, até 32 semanas de IG pós-concepção;

25  Estudo retrospectivo de caso-controle em centro único;(11) -17 crianças (IG: 30 semanas) expostas ao sildenafil foram comparados com 51 bebês de controle para progressão da ROP ou necessidade de tratamento a laser ; -Iniciado sildenafil mediana de 36 semanas de IG pós-concepção, permanecendo por um período médio de 52 dias; -Grupos tratados e não tratados não eram semelhantes em suas características de base - crianças no grupo sildenafil que requeriam mais apoio respiratório; -O tempo de avaliação para ROP relativa ao tempo da terapia com sildenafil não era clara. Neste estudo não se observou qualquer efeito do sildenafil na progressão da ROP ou necessidade de tratamento a laser

26  Estudo retrospectivo em um único centro;(12)  Avaliou 22 crianças a termo e prematuros tardios de não risco para ROP ou quaisquer outras complicações oculares;  Seguimento de 2 a 36 semanas de tratamento com sildenafil;  Todas as crianças receberam uma avaliação oftalmológica na idade cronológica de 2 a 40 semanas indicado especificamente por causa da terapia com o sildenafil; Este estudo não encontrou qualquer complicação ocular relacionada ao uso de sildenafil.

27 DISCUSSÃO O presente estudo é o 1º estudo multicêntrico que avaliou a associação entre exposição precoce ao sildenafil e desenvolvimento de ROP grave;  Além do maior tamanho da amostra;  Capacidade de controle de vários fatores conhecidos de risco de ROP (através do escore de propensão) - correspondência fundamental dadas as diferenças significativas dos fatores de risco para ROP entre as populações “incomparáveis”;  Resultados de acordo com a limitada evidência existente: terapia de sildenafil não aumenta o risco de desenvolvimento de ROP grave em lactentes prematuros.

28 DISCUSSÃO  O sildenafil é um inibidor da PDE5 com propriedades vasodilatadoras;(13)  Uso difundido desde a sua aprovação inicial em adulto (13);  Os resultados promissores de sildenafil no tratamento de hipertensão pulmonar em adultos resultou em crescente utilização na pediatria; (1,2)  Em revisão recente do uso de medicamentos em lactentes hospitalizados, sildenafil teve o 2º maior aumento relativo de uso: por mais de 11 vezes, de 0,2 a 2,3 por 1000 crianças de 2005 a 2010. (6)  Relatos de distúrbios visuais em adultos tratados para a disfunção erétil (leve e transitória),atraiu atenção à potenciais efeitos adversos do sildenafil no sistema ocular (14- 18);  Estes efeitos têm sido atribuídos à sua inibição cruzada da enzima PDE6 específicos de fotorreceptores na retina, assim como a recente descoberta de enzimas de PDE5 na vasculatura da retina e coróide.(19)

29 DISCUSSÃO - Alterações da via de sinalização de óxido nítrico - Aumento da pressão intra-ocular - Alterações no fluxo sanguíneo - Espessura da coróide - Variação da perfusão da retina  Óxido nítrico é um determinante importante do fluxo sanguíneo na coróide e na retina no desenvolvimento do olho de bebês prematuros: (23) -Efeito inibidor na obliteração vascular da retina e, subsequentemente, nas retinopatias proliferativas; -Pode aumentar a atividade neoangiogênica através de crescimento endotelial vascular induzida pelo fator indutor de angiogênese;  Não se sabe se qualquer uma dessas alterações induzidas pelo sildenafil em vias de sinalização do óxido nítrico afeta o desenvolvimento e progressão da ROP. Potenciais mecanismos para efeito adverso do sildenafil no sistema ocular (20,22)

30 DISCUSSÃO  Estudo limitado: natureza retrospectiva e dados obtidos a partir de documentação eletrônica de atendimento clínico (em vez de banco de dados de pesquisa prospectivamente estabelecida);  IMPORTANTE: dosagem sildenafil e indicação não foram completamente capturadas no banco de dados e não foi possível examinar quaisquer potenciais associações entre dosagem sildenafil, exposição e risco de ROP  Relevante, já que a segurança ocular de sildenafil pode ser dependente da dose.  A dependência da dose tem sido sugerido em modelos de rato de com expressão de PDE-6, que são cada vez mais regulados para baixo com doses mais elevadas de sildenafil (24,25);  Além disso, detalhes do exame ocular (momento exato do diagnóstico ou primeiros achados sugestivos de risco ROP e a gravidade e extensão da ROP) não estavam disponíveis

31 DISCUSSÃO  Não foi possível estratificar as crianças de acordo com a Classificação Internacional de Retinopatia do sistema de prematuridade); (26)  Em vez disso, usou-se a intervenção para ROP durante a internação como substituto para gravidade (e decisão de tratar ROP foi a critério do fornecedor local);  Dados de acompanhamento ambulatorial (diagnósticos posteriores de ROP ou resultante cegueira) também não foram disponíveis;  Examinaram-se crianças com exposição precoce ao sildenafil e usou-se escore de propensão  grupos equilibrados em matéria de risco de ROP (27);

32 DISCUSSÃO  Os resultados: adicionam ao perfil de segurança de sildenafil como medicação off- label em lactentes e mostram que bebês expostos precocemente ao sildenafil, não têm um maior risco para o desenvolvimento de ROP grave.

33 CONCLUSÃO  Não se observou um aumento do risco de ROP grave em recém- nascidos prematuros tratados com Sildenafil antes do primeiro exame para ROP.  Estes resultados apóiam a realização de futuros estudos progressivos que caracterizam a segurança e a eficácia do Sildenafil em prematuros.

34 ABSTRACT

35 Referência em forma de links! (podem ser consultadas Aqui e Agora!)  1-Malik M, Nagpal R. Emerging role of sildenafil in neonatology. Indian Pediatr2011; 48 (1): 11– 13. | Article | PubMed |ArticlePubMed  2-Samiee-Zafarghandy S, Smith PB, van den Anker J. Safety of sildenafil in infants. Pediatr Crit Care Med 2014; 15 (4): 362–368. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI  3-Cordell W. Retinal effects of 6 months of daily use of tadalafil or sildenafil.Arch Ophthalmol 2009; 127 (4): 367. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI  4-Azzouni F, Abu Samra K. Are phosphodiesterase type 5 inhibitors associated with vision-threatening adverse events? A critical analysis and review of the literature. J Sex Med 2011; 8 (10): 2894– 2903. | Article | PubMed | CAS |ArticlePubMedCAS  5-Marsh C. Severe retinopathy of prematurity (ROP) in a premature baby treated with sildenafil acetate (Viagra) for pulmonary hypertension. Br J Ophthalmol 2004; 88 (2): 306– 307. | Article | PubMed |ArticlePubMed  6-Hsieh E, Hornik C, Clark R, Laughon M, Benjamin D, Smith PB. Medication use in the neonatal intensive care unit. Am J Perinatol 2013; 31 (9): 811–822. | Article | PubMed |ArticlePubMed  7-Olsen I, Groveman S, Lawson M, Clark R, Zemel B. New intrauterine growth curves based on United States data. Pediatrics 2010; 125 (2): e214–e224. | Article | PubMed | ISI |ArticlePubMedISI  8-Rubin DB, Thomas N. Matching using estimated propensity scores: relating theory to practice. Biometrics 1996; 52 (1): 249–264. | Article | PubMed | ISI | CAS |ArticlePubMedISICAS  9-Brookhart MA, Schneeweiss S, Rothman KJ, Glynn RJ, Avorn J, Sturmer T. Variable selection for propensity score models. Am J Epidemiol 2006; 163 (12): 1149–1156. | Article | PubMed |ArticlePubMed  10-Leuven E, Sianesi B. Psmatch2: stata module to perform full Mahalanobis and propensity score matching, common support graphing, and covariate imbalance testing. Available fromhttp://ideas.repec.org/c/boc/bocode/s432001.html Created 2003; revised 2015.http://ideas.repec.org/c/boc/bocode/s432001.html

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38 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto. Consultem também! Aqui e Agora

39  O sildenafil parece constituir um dos mais promissores inibidores da PDE5 no tratamento da HPP do RN. No entanto, há várias considerações que necessitam de esclarecimento antes de sua indicação no recém-nascido, como: „ falta de dados a respeito das interações da PDE5 e sua distribuição nos tecidos não pulmonares nos RN. „ Há necessidade de avaliação dos efeitos do sildenafil na função cardíaca, trocas gasosas e na hemodinâmica sistêmica, principalmente no RN com septicemia. „ o sildenafil pode não ter papel na terapia de resgate quando o NOi falhar, principalmente na severa doença parenquimatosa pulmonar. „ Os efeitos colaterais, principalmente na circulação ocular com maior risco de lesão retinal, como a retinopatia da prematuridade, devem ser melhor esclarecidos. Uso do sildenafil na hipertensão pulmonar persistente do rec é m-nascido Paulo R. Margotto

40 Uso pré-natal experimental de sildenafil na hérnia diafragmática  Na hérnia diafragmática congênita fetal induzida experimentalmente, sildenafil pré-natal administrado a ratas grávidas do dia embrionário 11,5 ao dia embrionário 20,5 atravessou a placenta, aumentou o GMP cíclico do pulmão fetal e diminuiu a PDE5.  Sildenafil pré-natal melhorou a estrutura pulmonar, aumentou a densidade pulmonar de vasos, reduziu a hipertrofia ventricular direita e melhorou o efeito do óxido nítrico pós-natal.  Sildenafil pré-natal não se associou com efeitos adversos na estrutura / função da retina nem no desenvolvimento cerebral. Os autores concluíram que o sildenafil pré-natal melhora características patológicas da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido na hérnia diafragmática congênita experimental e não altera o desenvolvimento de outros órgãos que expressam PDE5. Sildenafil é uma terapêutica eficaz no tratamento de hipertensão pulmonar persistente? Autor(es): Hakam Yaseen, Maha Darwich and Hossam Hamdy. Apresenta ç ão:Alessandra Severiano

41 EFEITOS ADVERSOS  Os efeitos adversos mais frequentemente relatados com o sildenafil incluem a dor de cabeça (16% nos ensaios clínicos com adultos), rubor (10%), congestão nasal (4%), diarréia ou infecção no tato urinário (3%) e rash (2%). Uma pequena redução na pressão sangüínea tem sido relatada nos ensaios clínicos. Em 11% dos pacientes tem sido relatada visão anormal, tipicamente uma alteração moderada e transitória na discriminação da cor. Um aumento da sensibilidade à luz visão borrada também tem sido descritas. Estes efeitos parecem ser mais comuns em pacientes recebendo altas doses (100mg) e provavelmente resultem da inibição da PDE6 na retina. O sildenafil não tem sido associado com alterações na pressão ocular.  Outros raros efeitos adversos tem sido relatados em adultos, como (todos abaixo de 2%): arritmias, trombose cerebral, hipertonia, parestesias, priapismo, dispepsias, enxaqueca, tremor, fotosensibilidade, colite, vômitos, testes de função hepática anormais, anemia, leucopenia, artrite, gota, dispnéia e reações alérgicas. Capitulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013  Doses usadas na Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB:  Baseado nos casos relatados e nos estudos conduzidos com o sildenafil até a presente data, dose inicial por via oral de 0,5mg/Kg/dose de 8/8 horas, aumentando para 1-2mg/kg/dose de 4/4 horas para o efeito desejado é recomendada para os pacientes pediátricos com hipertensão pulmonar.. Embora a dose máxima não tem sido determinada, dose acima de 2mg/Kg/dose de 6/6 horas pode não provê benefícios adicionais. Não havendo resposta ou ocorrência de hipotensão arterial, descontinuar o tratamento após 6-8 doses. Doses do sildenafil (Viagra) em crian ç as com hipertensão pulmonar Buck ML. Realizado por Paulo R. Margotto Hipertensão pulmonar persistente no rec é m-nascido Paulo R. Margotto

42  O estudo compreendeu 22 RN com Displasia broncopulmonar associada a Hipertensão pulmonar: idade gestacional de 25±3,1, sem e peso ao nascer de 631±181g  Os autores relataram mudança significativa no ecocardiograma, mostrando melhora da hipertensão ulmonar  Os autores não relataram que nenhuma das crianças tinha uma progressão da retinopatia  Sildenafil foi previamente ligado com uma interferência na a função da retina, embora dados recentes não mostraram nenhuma evidência para a retirada do sildenafil no contexto de retinopatia da prematuridade ( The effect of sildenafil on retinopathy of prematurity in very preterm infants. Fang AY, Guy KJ, König K. J Perinatol. 2013 Mar;33(3):218-21. ) Odds ratio: 1.35 (95% confidence interval 0.39-4.62, P-value 0.63). The effect of sildenafil on retinopathy of prematurity in very preterm infants. Terapia com sildenafil na displasia broncopulmonar associada à hipertensão pulmonar: estudo retrospectivo de eficácia e segurança Autor(es): Tan K et al. Apresentação: Juliana Scher. Márcia Pimentel de Castro

43 OBRIGADO! Ddos. Renan, Caroline, Júlio César, (Dr. Paulo R. Margotto), Matheus, Iula (“iula”!) e Pedro Henrique Universidade Católica de Brasília S6 Edge/4k