Farmacologia do sistema nervoso autônomo:

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1 Farmacologia do sistema nervoso autônomo:
Fundação Benedito Pereira Nunes Faculdade de Medicina e Farmácia de Campos Farmacologia do sistema nervoso autônomo: COLINOMIMÉTICOS ANTICOLINESTERÁSICOS Profa Tania Tano

2 Sistema Nervoso Central
Periférico Sistema Nervoso Central Divisão Eferente Divisão Aferente Cérebro O SNA apresenta duas divisões distinguíveis anatômica e fisiologicamente: simpática ou toracolombar e parassimpática ou craniossacral. Alguns autores incluem uma terceira divisão sistema nervoso entérico. Medula Espinhal Sistema Autônomo Sistema Somático Simpático Parassimpático 2

3 Transmissão neurohumoral: Langley
John Newport Langley 1898 Langley foi o primeiro a introduzir o conceito da neurotransmissão neurohumoral. Ele sugeriu que os tecidos periféricos são inervados e as fibras podem liberar substâncias que provocam respostas excitatórias ou inibitórias nos tecidos. Efeito da injeção de extratos da glandula adrenal e da estimulação dos nervos simpáticos Nervos simpáticos – liberam pequenas quantidades de substancia adrenalina-like imediatamente proximo ao contato com a cel efetora Mesmo com a degeneração das fibras simpática os tecidos ainda respondem em contato com o hormõnio da glandula adrenal 1905 – Langley sugeriu que a celula efetora apresentava uma substancia excitatória e inibitória e que a resposta à epinefrina dependia do tipo de substancia presente. 3

4 Histórico: Transmissão colinérgica
( ) Sir Henry Dale em Estudou as propriedades farmacológicas da Ach e outros esteres da colina e diferenciou as as ações nicotínicas e muscarínicas Ele ficou tão impressionado com a fidelidade e reprodutibilidade de seus experimentos com a acetilcolina que introduziu o termo PARASSIMP´TICO para caracterizar os efeitos da Ach Premio Nobel de fisiologia 1936

5 Histórico: Transmissão Humoral
Experiência de Otto Loewi (1921) sobre a estimulação vagal Estimulação elétrica Coração 1 Nervo Vago Estimulação Coração 2 Os estudos de Otto Loewi, iniciado em 1921, que demonstrou as primeiras evidências direta que a estimulação do nervo liberação uma substância química. Loewi estimulou o nervo vago de um coração isolado de rã, e permitiu que o fluído entrasse em contato com um segundo coração. Bradicardia no primeiro coração após a estimulação do nervo, em seguida a mesma resposta no 2º coração. Loewi chamou esta substancia de Vagusstoff (substancia do vago; parasimpatina), logo depois ele mesmo demonstrou que a substancia era a acetilcolina. Hoje, reconhemos que a acetilcolina é o NT ganglionar do SNA, liberado por todas as fibras parassimpáticas, além de algumas simpáticas, nervo motor e também um NT no SNC. Coração 1 Coração 2 Sir Henry Dale: isolou e identificou a acetilcolina Van Euler: demonstrou que o transmissor simpático era a noradrenalina 5

6 Experimento de Dale mostrando a ação da ACh na Pressão Arterial do gato
BREVE DURAÇÃO DO EFEITO – sugerindo a exist~encia de uma enzima esterase no tecido que rapidamene hidroliza a acetilcolina, levando ao termino da sua ação.

7 Experimento de Furchgott, 1980

8 TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS
NICOTÍNICOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS

9 TIPOS DE RECEPTORES COLINÉRGICOS

10 DESSENSIBILIZAÇÃO DO RECEPTOR

11 S.N. Parassimpático Tronco crebral Fármacos que interferem com neurotransmissão colinérgica: - Agonistas colinérgicos - Anticolinesterásicos -Antagonistas muscarínicos

12 Neurotransmissão Colinérgica

13 Alvos para a interação Farmacológica
Anestésicos locais Hemicolínio Colina Colina + AcCoA Na+ CAT ACh Ca++ Ca++ Vesamicol ACh Aminoglicosídeos Bloq. Canais de Ca++ Toxina botulínica (+) Colina + acetato Agonistas Antagonistas ACh AChE Inibidores da AchE G Receptores Muscarínicos Receptores Nicotínicos

14 Subtipos e características dos receptores colinérgicos
Agonistas Antagonista Mecanismo molecular Nicotínico Muscular (NM) Nicotina PTA α-BGT curare despolarização Neuronal periférico DMPP Epibatidina Trimetaphan Nicotínico neuronal SNC Citisina - M1 Oxotremorina McN-A-343 Atropina pirenzepina +PLC – IP3 e DAG M2 Triptramina AC (Gi) - ↓AMPc M3 Darifenacin = M1 NO M4 Similar M2 M5 Similar M1 PTA = Feniltrietiamônio DMPP = dimetifenilpperazinium 14

15 Tipos de Receptores, Localização e Resposta
Subtipo de receptor Localização Resposta celular Resposta funcional Nicotínico muscular (NM) JNM  perm. Na+; K+ Excitatório: PPM e contração Nicotínico periférico (NN) Gânglios Medula adrenal Excitatatório: despolarização; secreção Nicotínico central SNC; pré e pós-juncional  perm. Aos cátions Na+; K+ ou Ca++ Ver M1 SNC Glândulas gástricas e salivares +PLC -IP3 e DAG +PLA2 – AA / PGs Função cognitiva (aprendizado e memória) atividade convulsivante despolarização dos gânglios autônomos  das secreções M2 Coração ML e terminações nervosas do SNA AMPc - gK+ e gCa++ Coração: bradicardia,  velocidade de condução no nodo AV; contração M. esquelética:  contração Nervos periféricos: R. pré-sinápticos – inibição neural SNC: inibição neural: tremor; hipotermia; analgesia M3 SNC (pouco) ML e glândulas ML:  contração Endotélio: ativação da NO sintase Glândulas:  secreção M4 Principal/ no SNC Inibição da liberação de NTs Analgesia; facilitação da liberação de dopamina M5 Principal/ nos neurônios dopaminérgicos da área tegumentar ventral e substância nigra Mediador da dilatação das artérias e arteríolas cerebrais (?) Facilita a liberação de dopamina Dependência à drogas (opiáceos e cocaína)

16 Respostas dos diversos órgãos efetores
Sistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátco Olhos: Músculo do esfíncter da íris Músculo ciliar Gl. Lacrimais M3; M2 Contração (miose) +++ Contração p/ visão próxima +++ Secreção +++ Coração: Nodo SA Átrio Nodo AV Sistema His-Purkinje Ventrículo M2 >> M3 Redução da freqüência +++ Redução da contratilidade ++ Bloqueio AV +++ Pouco efeito Leve redução da contratilidade Vasos sanguíneos: Endotélio vascular Artérias e arteríolas: Coronariana, pele e mucosa, ME, cerebral, pulmonar, vísceras M3 - Ativação da NO sintase (NO) Sem inervação Pulmão: Musculatura lisa Glândulas brônquicas M2 = M3 Broncoconstricção Estimulação da secreção

17 Respostas dos diversos órgãos efetores
Sistemas / Órgãos receptores Efeito parassimpátco Glândulas salivares M3 ; M2 Secreção ++ Glândulas naso-faríngeas Estômago: Motilidade e tônus Esfíncter piloro Secreção gástrica M2 = M3 M3; M2 Aumento +++ Relaxamento (usualmente) + Estimulação +++ Intestino: Esfínctrer Secreção Estimulação ++ Pâncreas: Ácinos Bexiga: Músculo detrussor Trígono e Esfincter M3 > M2 Contração +++ Relaxamento ++ Órgão sexual masculino M3 Ereção +++ Medula adrenal N > M Terminais nervosos autonômicos: Fibras simpáticas: Fibras parassimpáticas: M2 ; M4 Inibição da liberação de NE Inibição da liberação de ACh

18 FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
ESTIMULANTES COLINÉRGICOS Éster de colina Reversíveis Fármacos de ação direta Fármacos de ação indireta Alcalóides Irreversíveis ANTICOLINESTERÁSICOS - ACh Acetilcolina e vários ésteres da colina Alcalóides naturais – pilocarpina, muscarína e arecolina Receptores: Muscarínicos Nicotínicos

19 Agonistas Colinérgicos: Relação estrutura - atividade
Fármacos Estrutura Especificidade Musc Nic Hidrólise AChE Acetilcolina +++ Metacolina ++ + Maior duração da ação Maior seletividade musc. (predomínio dos efeitos muscarínicos) Carbacol* - Resiste à hidrólise pela AChE Betanecol* Ação predominantemente muscarínica Muscarina Seletivida pelos receptores muscarínicos Pilocarpina* (cloridrato de pilocarpina, Gencarpine) Seletividade pelos receptores muscarínicos Arecolina Alcalóide da areca catechu, uma planta da índia, indonésia e ásia (psicoativa) O || (CH3)3 N+CH2CH2OCCH3 O || (CH3)3 N+CH2CHOCCH3 CH3 O || (CH3)3 N+CH2CH2OCNH2 O || (CH3)3 N+CH2CHOCNH2 CH3 Acetilcolina – derivado de amônio quaternário com baixa liposolubilidade e penetração no SNC. Metabolizada pela colinesterase da fenda e butirilcolinestese plasmática METACOLINA – BETA-METIL ANÁOGO DA ACH Muscarina – análogo quaternário, enquanto a pilocarpina e arecolina são terciárias (absorção) CARBACOL – CARBAMIL ESTER DA ACH BETANECOL – BETA-METIL ANÁLOGO PILOCARPINA – Alcalóide principal de uma planta da america do Sul (Brasil) Pilocarpus (salivação, miose) A Acetilcolina foi introduzida por Baeyer em 1867, com pouca ou nenhuma aplicação clínica devido á curta duração de ação já que é metabolizada rapidamente pela AChE tecidual e butirilcolinesterase plasmática. Sua única utilização clínica é na Oftalmologia, para induzir miose e reverter o efeito midríatico dos antagonistas muscarínicos após cirurgia de catarata. Vários derivados da acetilcolina foi sintetizado no intu´to de obter maior especificidade pelo receptor e maior duração de ação (baixa afinidade pelas coliesterases) (CH3)3 N+CH2 CH3 OH H 3CCH2 CH3 O N CH2

20 JABORANDI: Pilocarpus pennatifolium
Pilocarpina é um alcalóide extraído das folhas da planta jaborandi (Pilocarpus pennatifolius), uma espécie vegetal disponível somente no Brasil. O jaborandi é conhecido há vários séculos pelos índios tupi-guarani que a chamavam de yaborã-di (planta que faz babar) e indicada sempre que se queira aumentar a produção de suor (gripe, edemas ou hidropisia). Esta planta é um arbusto do gênero Pilocarpus, de ocorrência natural em algumas regiões do norte/nordeste do Brasil, especificamente entre o Maranhão e o Piauí, que tem folhas claras podendo chegar até dois metros de altura. Suas folhas estão repletas de pequenas bolsas secretoras que quando esfregadas soltam um cheiro semelhante ao da laranja. O Jaborandi parece ter destino semelhante ao da Espinheira Santa. É encontrado em uma região de solo e clima bem característicos, entre o Pará e o Maranhão. Seu princípio ativo já é largamente usado pela indústria de medicamentos no tratamento do glaucoma. Era utilizado no passado para aguçar o faro de cães de caça. Também indicado no tratamento de doenças do aparelho respiratório. Vários xampus trazem o Jaborandi em sua fórmula, tido como um poderoso aliado na luta contra a queda de cabelo. Há anos, a planta vem sendo extraída em grandes quantidades para uso de laboratórios estrangeiros Pilocarpus jaborandi - Estimula o crescimento e renovação celular na pele e cabelos, utilizado na prevenção e tratamento da queda de cabelos de diversas causas. Contém alcalóides, especialmente a pilocarpina e óleos essenciais. Desta planta é extraido o cloridrato de pilocarpina, vasodilatador tópico, com aplicações médicas nas áreas de dermatologia, angiologia e oftalmologia. 20

21 MIOSE INDUZIDA PELA PILOCARPINA
MIDRÍASE INDUZIDA PELA ATROPINA

22 Benefícios da Pilocarpina no Glaucoma
Câmera anterior do olho, mostrando a via de secreção e drenagem do humor aquoso Em aplicação tópica ocular, a pilocarpina induz miose e contração do músculo ciliar e abre a malha trabecular em volta do canal de Schlemn, causando queda imediata da pressão intra-ocular resultante da drenagem aumentada do humor aquoso.

23 Susceptibilidade à AchE
Algumas propriedades Farmacológicas dos Ésteres de Colina e Alcalóides Naturais Susceptibilidade à AchE Atividade Muscarínica Antagonismo CV GI Bexiga Olho Atropina Atividade nicotínica Acetilcolina +++ ++ + Metacolina Carbacol - Betanecol  Pilocarpina Muscarina Trato GI: estimula a musculatura lisa (aumento do tônus e contração) com pouco efeito CV (exceto a metacolina). Trato GU: contração do musculo detrussor, aumenta a pressão de saida; diminui a capacidade da bexiga, relaxamento do trígono e esfincter uretral externo. O Betanecol tem maior seletividade e pouco efeito CV. Glândulas Exócrinas: aumento de todas as secreções (salivação – sialorréia; suor –diaforese; lacrimal, traqueobronquial, digestiva Sistema Respiratório: broncoconstrição e aumento de secreção )asmático) Sistema CV: Metacolina – hipotensão e bradicardia Olhos: estimula o musculo pupilar e ciliar, levando à miose e perda da acomodação visual SNC: mesmos efeitos dos anticolinesterásicos e da estimulação elétrica da formação reticular, Trato GI – Trato GU – Glândulas – Sistema respiratório – sistema CV - Olhos

24 INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS COLINOMIMÉTICOS
 OFTALMOLOGIA – GLAUCOMA - Pilocarpina (0,5 -4% efeito imediato, duração 4-8h). Inibidores da AChE possuem maior duração. MIOSE APÓS CIRURGIA (ACh sol. Oftálmica – Miochol-E) DISORDENS GI: DISTENÇÃO ABDOMINAL PÓS-OPERATÓRIA E ATONIA GÁSTRICA OU GASTROPARESTESIA -Betanecol (10-20 mg VO 3-4xd) ATONIA VESICAL (retenção urinária não-obstrutiva) Betanecol (10-50 mg VO 2-4xd ou 2,5 mg SC)  XEROSTOMIA (induzida por radiação ou Síndrome de Sjogren´s) Pilocarpina 5-10 mg VO 3xd, Betanecol ou Cevimelina (Evoxac; ag. M3) SNC: Doença de Alzheimer Diagnóstico da hiperatividade brônquica (metacolina inalatória) Betanecol pode ser usado com outros agentes procinéticos e antagonista da dopamina (metoclopramida) ou antagonista da serotonina na gastroparestesia e refluxo gastro-esofágico Betanecol pode ser usado em pacientes com retenção urinária não obstrutiva, resultante do pós-operatório, pós-parto, e certos casos de hipotonia crônica da bexiga, miogênica ou neurogênica. Pode inclusive ser associado á antagonista alpha adrenérgico para reduzir a resistência da saída pelo esfincter interno.

25 Glaucoma: Tratamento com fármacos colinérgicos e adrenérgicos

26 Efeitos Adversos Glândulas: sudorese (diaforese), salivação (sialorréia), lacrimejamento, secreção ácido gástrico. Efeitos GI: náuseas, vômitos, diarréia e dor abdominal Bexiga: micção Olhos: miose e dificuldade de acomodação visual Efeitos CV: bradicardia, hipotensão, rubor Cefaléia (vasodilatação dos leitos vasculares cerebrais) Efeitos Neurológicos (pilocarpina): irritabilidade, ataxia, delírios, alucinação e convulsão.

27 Precauções e Contra-indicações
ASMA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA ÚLCERAS PÉPTICAS HIPERTIREOIDISMO – riscos Fibrilação atrial. HIPOTENSÃO E REDUÇÃO DO FLUXO SANGUÍNEO CORONARIANO

28 inocybe clitocybe Psilocybe, Amanita phalloides Lepiota Amanita muscaria

29 INTOXICAÇÃO COM PILOCARPINA, MUSCARINA ARECOLINA E COGUMELOS
Sintomas (30-60 min após a ingestão) : - Salivação, lacrimejamento, náuseas, vômitos, cefaléia, distúrbios visuais, cólicas abdominais, diarréia, broncoespasmo, bradicardia, hipotensão e choque. Efeitos Neurológicos: irritabilidade, ataxia, alucinação, delírio, sonolência e sedação in-tensa.

30 Reversão da Intoxicação Com Muscarina
Lavagem gástrica + Carvão ativado SULFATO DE ATROPINA 0,5 – 2 mg Adulto SC ou IM ou IV ADRENALINA 0,3 – 1 mg SC ou IV EFEITOS CARDIO-VASCULARES EFEITO PULMONAR

31 Alucinação causada pela Amanita
AGENTES ALUCINÓGICOS: MUSCIMOL ÁCIDO IBOTENICO OUTROS DERIVADOS ISOXAZOLE Sintomas: irritabilidade, cansaço, ataxia, alucinação,delírio, sonolência e sedação TRATAMENTO DE SUPORTE: BENZODIAZEPÍNICO (inibição da resposta excitatória) ATROPINA (pode exacerbar o delírio)

32 AGENTES ATICOLINESTERÁSICOS
Fisostigmina (eserina) No seculo 18 era utilizada como veneno nas práticas de bruxarias Isolamanento -Jobst e Hesse (1864) Laquer (1877) - Glaucoma 32

33 ENZIMAS COLINESTERASES
ACETILCOLINESTERASE (colinesterase verdadeira ou específica) ANTICOLINESTERÁSICOS (sinapses colinérgicas, eritrócitos e placenta) Pseudocolinesterase (butirilcolinesterase e propilcoliesterase) (Soro, fígado, cérebro, associada às cels gliais e capilares e alguns neurônios)

34 MECANISMO DE AÇAO

35 ANTICOLINESTERÁSICOS: Classificação
Anticolinesterásicos reversível: Carbamatos: Edrofônio Neostigmina Fisostigmina Piridostigmina Inseticida Carbamato Aldicarb (chumbinho) Anticolinesterásicos irreversível: Organofosforados: Ecotiopato* (Glaucoma) Diflos (inseticidas) Paration, Malation (inseticidas) Pesticidas organoclorados: DDT, HCH, BHC, Aldrin-dieldrin Tabun – Sarin – Soman (gás dos nervos)

36 Agentes Anticolinesterásicos Reversíveis
Fisostigmina (eserina)