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Diferentes nomes para o mesmo problema Bronquite Bronquite alérgica Bronquite asmática A asma é denominada de diferentes formas. O importante é que o saibamos que a asma é uma doença inflamatória crônica. A inflamação das vias aéreas tem um papel fundamental na patogênese da doença e, portanto, o tratamento deve ser voltado para reverter e prevenir esta alteração. ASMA

ASMA - Definição É uma doença inflamatória crônica das vias aéreas na qual muitas células desempenham um papel importante, incluindo os mastócitos e os eosinófilos. Em indivíduos suscetíveis a esta inflamação, ela causa sintomas freqüentemente associados à obstrução ao fluxo aéreo que é reversível com ou sem tratamento. A inflamação também causa aumento da reatividade brônquica a diversos estímulos. A asma é uma doença inflamatória das vias aéreas. Não importa a causa que está levando aos sintomas, a via final comum é um conjunto semelhante de fenômenos que ocorre nas vias aéreas. Dentre as várias células importantes no desencadeamento da crise, talvez, os mastócitos e os eosinófilos sejas as mais relevantes. Das enzimas eosinofílicas, a catiônica, é capaz de descamar a mucosa brônquica, tornando-a muito sensível à pequenos estímulos, como dar risada ou respirar rápido. Hiperresponsividade das vias aéreas é um estado do brônquio dos asmáticos de apresentar uma resposta exagerada de constrição à estímulos internos ou externos. International Conference Report, 1992

Processo inflamatório da ASMA Remodelamento das Vias Aéreas Inflamação Aguda Inflamação Crônica Remodelamento das Vias Aéreas A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas que se manifesta por exacerbações (crises), caracterizadas por falta de ar, chiado no peito, tosse e aumento da expectoração. Inflamação significa edema das vias aéreas, excesso de produção de muco presença de células inflamatórias. O músculo que envolve os brônquios torna-se hiperexcitáel e contrai-se a estímulos (broncoconstrição). A manutenção do quadro inflamatório leva a recrutamento celular, lesão epitelial e alterações estruturais precoces. Se não tratada adequadamente as lesões tornam-se irreversíveis (remodelamento). Broncoconstrição Edema Secreção Tosse Recrutamento celular Dano Epitelial Modificações Estruturais Precoces Proliferação Celular Aumento da Matriz Extracelular Cançado, JE 2000

Estímulos que desencadeim a asma Estreitamento das vias aéreas pode ocorrer em resposta aos seguintes estímulos: Alergenos Infecções Dieta/Medicações Fatores emocionais (estímulos endógenos) Exercício físico Ar frio Exposição a irritantes químicos Examples: Allergens: cat dander, cockroach allergens, house dust mite allergens, dog dander, fungi/molds Infections: Rhinitis, sinusitis, and Viral infections Diet/Medications:Aspirin sensitivity, Sulfite sensitivity, Beta Blockers Irritants: Animal dander, Exposure to indoor chemicals, Dust, Outdoor pollutants (like ozone & PM), Mold,fungi, Pollen

ASMA Indutores Provocadores Alérgenos VSR Agentes ocupacionais Exercícios Irritantes Aspirina Provocadores

Schematic diagram illustrating the overlapping relationship between syndromes characterized by disordered airway function. Multi-dimensional phenotyping: towards a new taxonomy for airway disease - Clin Exp Allergy 2005; 35:1254–1262

Asma When exposed to an asthma trigger… Bronchioles constrict to limit exposure to the trigger. Mucous membrane becomes irritated and swells. Mucous is produced to trap the irritant. Coughing initiated to pop open bronchioles and expel the mucous build-up. Air retention volume in alveolar sacs increases – can’t get air out or in. CO2 build-up in alveolar sacs and in system tissues which can lead to acidosis. The body attempts to blow off the excess CO2 – rapid shallow breathing. (hyperventilation) Hungry for O2 and trying to get rid of CO2 at the same time. Fatigued muscles in this effort. If this continues, the person with asthma can die. A person with asthma undergoes what is called “airway remodeling” – where there is permanent damage to the airways and decreased overall capacity….airway hyperactivity. A hyperactive airway is more susceptible to triggers. Taking medication: Rescue inhaler – dilates bronchioles, doesn’t alleviate mucous or congestion in any appreciable way Daily corticosteroid –works to reduce airway hyperactivity

Normal Asma

SADIO ASMA LEVE Hyperplasia and erosion Eosinophil and Lymphocyte Infiltration

Inflamação das Vias Aéreas na ASMA O processo inflamatório crônico da asma é composto por infiltrado celular principalmente de eosinófilos, hipertrofia da muscular, hiperplasia da camada glandular, espessamento da membrana basal e descamação epitelial, expondo a submucosa aos antígenos na superfície (hiperresponsividade brônquica). Como mostra a foto o processo leva a destruição crônica da mucosa brônquica, facilitando novas agressões por agentes externos (antígenos), os quais perpetuam este processo inflamatório. Normal Asmático P Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998

Induced sputum specimens from patients with eosinophilic airway inflammation (A) or neutrophilic airway inflammation (B) Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma - Lancet 2006; 368: 794–803

Sputum cytospins showing the four inflammatory subtypes of asthma: (a) neutrophilic asthma; (b) eosinophilic asthma; (c) mixed granulocytic asthma; (d) paucigranulocytic asthma. A B C D

(a) Induced sputum neutrophils and (b) eosinophils in asthma subgroups and healthy controls. Bars are median with error bars representing the interquartile range. eosinophilic paucigranulocytic neutrophilic healthy mixed granulocytic

Schematic diagram illustrating the heterogeneity of airways disease in terms of triggers, pattern of airway inflammation, associated diseases, airway physiology and the specific underlying pathological abnormality The reclassification of asthma based on subphenotypes - Lippincott Williams & Wilkins

Kaplan-Meier survival curve of patients free of asthma exacerbations over 2 years in the Canadian study 100 80 60 40 20 Sputum strategy Conventional strategy Proportion free of exacerbation (%) 0 100 200 300 400 500 600 700 800 Days from maintenance Number at risk Sputum strategy 48 41 38 33 27 20 13 5 0 Conventional strategy 52 42 33 26 19 16 12 9 0 Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma - Lancet 2006; 368: 794–803

Cumulative asthma exacerbations in a group managed according to standard guidelines, and one managed by identification of eosinophilic inflammation in sputum and adjustment of treatment where necessary 120 100 80 60 40 20 Guidelines management group Sputum managenment group Severe exacerbations 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time (months) Asthma: defi ning of the persistent adult phenotypes - Lancet 2006; 368: 804–13

Severe exacerbations (cumulative number) Severe exacerbations in subjects with asthma managed by standard British Thoracic Society (BTS) guidelines vs those managed by an algorithm directed at normalizing the sputum eosinophil count 120 100 80 60 40 20 BTS guidelines 6 asthma admissions Severe exacerbations (cumulative number) Sputum guidelines 1 asthma admission 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time (months) Clinical Applications of Induced Sputum- (CHEST 2006; 129:1344–1348)

Cumulative asthma exacerbations during a 12-month randomized trial of asthma management guided at controlling sputum eosinophilia compared with conventional management 120 100 80 60 40 20 Several exacerbations (cumulative number) Control management 109 Sputum guided management 35 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Time (months) The reclassification of asthma based on subphenotypes - Lippincott Williams & Wilkins

Resposta Imediata e Tardia da asma 100 LAR 75 FEV1 (%) 50 AAR 25 AAR = Resposta aguda, imediata LAR = Resposta tardia 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Inalação do alérgeno Tempo (h)

ASMA - Definição É uma doença inflamatória crônica das vias aéreas na qual muitas células desempenham um papel importante, incluindo os mastócitos e os eosinófilos. Em indivíduos suscetíveis a esta inflamação, ela causa sintomas freqüentemente associados à obstrução ao fluxo aéreo que é reversível com ou sem tratamento. A inflamação também causa aumento da reatividade brônquica a diversos estímulos. A asma é uma doença inflamatória das vias aéreas. Não importa a causa que está levando aos sintomas, a via final comum é um conjunto semelhante de fenômenos que ocorre nas vias aéreas. Dentre as várias células importantes no desencadeamento da crise, talvez, os mastócitos e os eosinófilos sejas as mais relevantes. Das enzimas eosinofílicas, a catiônica, é capaz de descamar a mucosa brônquica, tornando-a muito sensível à pequenos estímulos, como dar risada ou respirar rápido. Hiperresponsividade das vias aéreas é um estado do brônquio dos asmáticos de apresentar uma resposta exagerada de constrição à estímulos internos ou externos. International Conference Report, 1992

FEV1 in patients (HBR) FEV1 (% FALL) Dose (mmol) 60 50 40 30 20 10 METHACHOLINE HISTAMINE ASTHMA FEV1 (% FALL) Severe Moderate Mild Slight COPD Normal 0.01 0.1 1.0 10 100 Dose (mmol)

ASMA É a doença crônica mais comum na infância A incidência na população pediátrica brasileira é de 13% 50% a 80% das crianças asmáticas desenvolvem sintomas antes dos 5 anos de idade Dados de 1999 apontam para a existência de 150.000.000 de asmáticos no mundo. Nos Estados Unidos esse número é de, aproximadamente, 15 a 17 milhões, dos quais 5 milhões são crianças. É a doença crônica mais comum em crianças e acredita-se que, nos EUA, haja uma perda de 10 milhões de dias escolares por ano, por causa da asma. National Institutes of Health, 1997. NIH Publication No. 97-4051. II Consenso Brasileiro no Manejo da Asma, 1998

A maior prevalência nos meninos A maior mortalidade na raça negra Genética da Asma A asma “caminha” pelas gerações das famílias Gêmeos monozigóticos apresentam maior concordância que os DZ nas prevalências de asma. Ainda não esclarecido: A maior prevalência nos meninos A maior mortalidade na raça negra Peter J. Barnes. Asthma

Tabagismo Meta-análises confirmam: Tabagismo nos pais aumenta o risco dos filhos terem maior freqüência de doenças respiratórias, asma, tosse crônica e sibilância Strachan & Cook - Thorax 52: 905-14, 1997 Cook & Strachan - Thorax 52: 1081-94, 1997 Strachan & Cook - Thorax 53: 117-23, 1998 Cook & Strachan - Thorax 53: 295-301, 1998

TRATAMENTO Reduzir ou prevenir a inflamação das vias aéreas e a ação dos mediadores que contribuem para o broncoespasmo. Categorias de drogas Agonistas b2-adrenérgicos Glicocorticosteróides Metilxantinas Anticolinérgicos Inibidores da lipoxigenase Antagonistas de receptores de leucotrienos Monoclonal para IgE Monoclonal para TNF-alfa Imunoterapia

Agonistas b2-adrenérgicos

Agonists b2 Adrenérgicos Broncodilatadores mais potentes – Aliviam o broncoespasmo Duas classes: Curta duração: Fenoterol, salbutamol, terbutalina Longa duração: Formoterol, salmeterol Mecanismo: Ativam receptores b2 no músculo liso pulmonar Promovem broncodilatação (aliviam o broncoespasmo) Efeitos antiinflamatórios discretos

AGONISTAS b2 DE AÇÃO DIRETA SALBUTAMOL, TERBUTALINA Broncodilatação 2 ADR ISO Relaxamento Uterino Relaxamento Vascular

Adrenergic agonist structure HO CH CH NH Norepinephrine HO OH H H HO Epinephrine CH CH NH HO OH H CH3 Isoproterenol HO CH CH NH HO OH H CH(CH3)3 Salbutamol HOH2C CH CH NH HO OH H C(CH3)2

HIPÓTESE: EXOSITE BINDING HO-CH2 HO OH - CH - CH2 - NH - CH2 - CH2 10. The exosite binding hypothesis In the 1980s, salmeterol had been synthetically developed based on the exosite binding hypothesis, a theory that explained the long duration of action of salmeterol. The long aliphatic side-chain of salmeterol was thought to bind distally to the 2-adrenoceptor protein (the exosite). This allowed the saligenin head of the molecule to detach and reattach repeatedly to the active site of the 2-adrenoceptor. Later, calculations of the molecular distance indicated that it was unlikely that the exosite was outside the 2 receptor protein. Using molecular biological techniques, Green et al. identified a remote region within the 2 receptor as the exosite in 1996 [20]. The exosite binding hypothesis has proven successful for the development of salmeterol and is a valuable contribution to the understanding of the mode of action of long-acting 2-agonists. However, it does not explain all the observed experimental results. Most importantly, it does not provide an explanation for the long duration of action of formoterol, which does not have a lipophilic side-chain and, therefore, can not interact with an exosite. Additionally, the theory does not provide a mechanism for the rapid onset of action of formoterol. CH2 - O - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 -adrenoceptor exosite

salmeterol O HO CH HO OH

Beta2 de longa duração Discreta ação anti-inflamatória in vitro. Formas de administração: inalatória (formoterol, salmeterol) e oral (terbutalino) Efeitos colaterais: estímulo beta-adrenérgico tolerância Indicação: prevenção de sintomas noturnos Por apresentar ação broncodilatadora prolongada este grupo de drogas esta indicado nos pacientes com sintomas noturnos freqüentes. Vários estudos demonstraram que ao invés de dobrar a dose dos corticosteróides nos pacientes que não estão totalmente controlados é melhor manter a mesma dose a associar uma destas drogas. Assim conseguimos um melhor controle da doença com menores efeitos colaterais. Também tem efeito no broncoespasmo induzido por exercício, apesar desta não ser uma indicação para seu uso.

FEV1, as percent of Predicted, From two large 12-Week Clinical Trials First Treatment day 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 100 90 80 70 60 Hours FEV1 (% of Predicted Salmeterol 42 mcg twice daily (n=178) Salbutamol 180 mcg four times daily (n=176) Placebo (n=181)

Duração do efeito: formoterol vs salbutamol 09 pacientes asmáticos Via Inalatória Formoterol 6 µg 100 Broncodilatadora (%) Capacidade 60 Salbutamol 100 µg 20 -20 2 4 6 8 TEMPO (h) ofdahl and Svedmyr, Allergy 1989

Agonistas b2-adrenérgicos Salbutamol, Terbutalina, Bitolterol Forma preferida como terapia broncodilatadora Via inalatória Complicações decorrentes do uso Automedicação Efeitos colaterais (cardíacos) a longo prazo Não reduzem hiperreatividade brônquica

Agonistas b2-adrenérgicos Efeitos Adversos Preparação Inalação Mínimos Uso prolongado pode causar mortalidade Efeitos sistêmicos: taquicardia, angina, tremores Preparação Oral Ativa o receptor b1 no coração Sobredose pode causar intensa estimulação de b1 cardíacos, levando a angina pectoris e taquiarritmias Tremores (estimulação de b2)

Glicocorticóides

FEV1 in patients (HBR) FEV1 (% FALL) Dose (mmol) 60 50 40 30 20 10 METHACHOLINE HISTAMINE ASTHMA FEV1 (% FALL) Severe Moderate Mild Slight COPD Normal 0.01 0.1 1.0 10 100 Dose (mmol)

Steroid treatment FEV1 (% FALL) Histamine Dose (mmol) 60 50 40 30 20 10 4 months (3.0) Initial (2.0) FEV1 (% FALL) 6 months (2.6) Severe Moderate Mild Slight 7 months (3.0) 0.001 0.01 0.1 1.0 10 Histamine Dose (mmol)

Relação Estrutura Química e Atividade Farmacológica

MODIFICAÇÕES NA ESTRUTURA MOLECULAR DOS GLICOCORTICÓIDES 21 21 21 CH CH CH OH OH OH 2 2 2 20 20 20 C O C O C O 18 18 18 OH OH OH HO HO HO 12 12 12 17 17 17 CH CH CH 11 11 11 13 13 13 16 16 16 3 3 3 1 1 1 19 19 15 19 9 9 15 9 14 15 14 14 2 2 2 10 10 10 F F F 8 8 8 3 3 3 5 5 5 7 7 7 4 4 4 6 6 6 O O O CH CH CH 3 3 3

ESTRUTURA MOLECULAR DE ALGUNS CORTICOSTERÓIDES

Glucocorticóides inalatórios

CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Tabela de Equivalência Fármaco Potência Dose Antiinflamatória Equivalente (mg) Cortisol (HC) 1 20 Cortisona 0,8 25 Prednisona 4 5 Prednisolona 4 5 Metilprednisolona 5 4 Triamcinolona 5 4 Betametasona 20-30 0,75 Dexametasona 20-30 0,75

% deposição pulmonar

Metabolismo da ciclesonida

Deposição pulmonar (HFA)

CORTICOTERAPIA SISTÊMICA Meia-vida Duração do efeito Fármaco (h) Cortisol (HC) 8 - 12 curta Cortisona 12 curta Prednisona 12 - 36 intermediária Prednisolona 12 - 36 intermediária Metilprednisolona 12 - 36 intermediária Triamcinolona 12 - 36 intermediária Betametasona 24 - 72 prolongada Dexametasona 24 - 72 prolongada

(proteína plasmática) Elementos responsivos ao GC Resposta ao GC Cortisol Membrana celular Receptor (proteína plasmática) Proteínas e Enzimas Citoplasma Síntese Complexo GC-Receptor Cortisol mRNA Membrana nuclear mRNA Elementos responsivos ao GC Núcleo Estimula Transcrição CROMATINA

GCS X Citocinas iNOS COX-2 PLA2 RG Lipocortina-1 b2-receptor RNAm hsp90 Gene alvo responsivo ao corticóide ERGn ERG+ núcleo

CORTICOSTERÓIDES Prostaglandinas e leucotrienos Citocinas INIBIÇÃO da liberação /ação de mediadores inflamatórios: Prostaglandinas e leucotrienos Citocinas Aminas vasoativas Radicais livres de oxigênio Inibição da indução de enzimas (iNOS, COX-2)

CÉLULAS MÚSCULO LISO: AÇÕES DOS GLICOCORTICÓIDES INIBIÇÃO MECANISMOS PRODUTORES DE CONTRAÇÃO Redução da conc. Ca2+ intracelular Redução expressão receptores muscarínicos Desacoplamento receptores H1 histamina

CÉLULAS MÚSCULO LISO: AÇÕES DOS GLICOCORTICÓIDES POTENCIAÇÃO MECANISMOS PRODUTORES DE RELAXAMENTO Redução dessensibilização receptores 2-adrenérgicos Aumento número receptores 2-adrenérgicos Aumento atividade adenil-ciclase

Vias de Administração Oral Aerossol Intra-muscular Endovenosa Intra-articular Conjuntival Nasal Percutânea

Glicocorticóides: Toxicidade Síndrome de Cushing (c/ eritema facial) Hepatomegalia Hiperglicemia / Hiperproteinemia Diminuição da massa muscular Osteoporose (fraturas ósseas) Hipertensão arterial Úlceras pépticas Retardo no crescimento

Glicocorticóides Para cada paciente e doença, a dose apropriada é determinada por tentativa e erro; Uma única dose de corticóide nunca é perigosa, mesmo que elevada; 3. Poucos dias de terapia com corticóide é improvável que produza efeitos indesejáveis, exceto com altas dosagens; 4. Se a terapia com corticóide for prolongada (semanas / meses), a incidência de efeitos colaterais aumenta; 5. A terapia com corticóide não é específica nem curativa, mas somente paliativa.

Glicocorticóides Beclometasona, Triamcinolona, Flunisolide Formulações de aerossol Diminuem a hiperreatividade brônquica Previnem a fase tardia Uso inalatório: Redução de efeitos sistêmicos Efeitos adversos associados ao uso inalatório Supressão do eixo H-H-Adrenal (não importante) Osteoporose (relativamente importante) Metabolismo de carboidratos e lipídeos (insignificante) Disfonia, candidíase (riscos pequenos) Retardo no crescimento

Corticosteroids: Clinical Uses Lipid-soluble, inhaled corticisteroids Beclomethasone Fluticasone Triamcinolone Spacer Metered-dose inhaler Large aerosol particles are deposited in chamber rather patient’s mouth Inhaled portion consists of small particles which travel to small airways Netter’s Illustrated Pharmacology – fig 7-19

Espaçadores Reduzem a velocidade das partículas Aumentam a distância percorrida pelo jato Aumentam a relação partículas pequenas vs. grandes inspirada Diminuem a deposição oral e nas grandes vias aéreas Quando opta-se pela utilização de medicamentos por via inalatória é mandatório a utilização dos espaçadores. Para crianças de 5 anos de idade ou menos, uma câmara espaçadora/retentora acoplada a uma máscara facial é recomendada para a administração de corticosteróides inalatórios. Esse método é mais fácil do que o uso isolado do IDM, porém requer ainda coordenação entre a aplicação e a inalação, é volumoso e varia de dispositivo para dispositivo no que se refere à quantidade liberada da medicação.

Medida de Inflamação Pulmonar: Agonista b2 vs Corticóide 1. Catarro Leucócitos totais e diferenciais Proteína catiônica do eosinófilo (ECP) Triptase Broncoscopia 3. Óxido nítrico exalado Lazarus et al., 2001, JAMA [164 pacientes, 12-65 anos, asma persistente]

Óxido Nítrico Exalado Mean FENO (ppb) Weeks Run-In Double-Blind Treatment 35 Salmeterol Mean FENO (ppb) 30 Placebo 25 0.0215 Triamcinolone 20 15 6 12 18 24 Weeks

Eosinófilos Run-In Double-Blind Treatment Mean Sputum Eos (%) Weeks 8 7 Salmeterol 6 Placebo 5 0.0003 4 0.0007 3 2 Triamcinolone 1 6 12 18 24 Weeks

Proteína Catiônica do Eosinófilo Run-In Double-Blind Treatment 50 110 290 170 230 350 Median Sputum ECP (µg/L) Salmeterol Placebo p=0.0054 Triamcinolone 6 12 18 24 Weeks

Triptase Run-In Double-Blind Treatment Run-Out Mean Sputum Tryptase 15 Mean Sputum Tryptase (ng/ml) Salmeterol 10 Placebo 5 Triamcinolone 6 12 18 24 Weeks

Rate of severe asthma exacerbations in OPTIMA and FACET studies 1-0 0-8 0-6 0-4 0-2 0-0 (number per patient per year) Rate of exacerbations Pla B200 B200 + For9 B200 B400 B400 + For9 B200 B200 + For18 B800 B800 + For18 Optima A Optima B Facet Pharmacological management of mild or moderate persistent asthma - Lancet 2006; 368: 794–803

Sensitivity of Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Function Tests Sensitivity of test AUC0-24h plasma cortisol 24-Hour urinary free cortisol Overnight urinary free cortisol Urinary cortisol metabolites CRH stimulation Low-dose cosyntropin (0.5-1 µg) Insulin tolerance test Morning cortisol Standard-dose cosyntropin (250 µg) Most sensitive Least sensitive The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide - ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY - VOLUME 97, AUGUST, 2006

Serum cortisol concentration (µg/dL) A, Mean 24-hour serum cortisol level profiles in healthy volunteers receiving ciclesonide (CIC) or placebo (PBO).68 This figure has been reproduced with permission from The Endocrine Society (copyright 2002, The Endocrine Society).58 B, Mean plasma cortisol concentrations more than 24 hours after 9 days of treatment with PBO, CIC, or fluticasone propionate (FP).69 bid indicates twice daily; qd, once daily. A B PBO bid PBO CIC 320 µg qd CIC 640 µg qd AM and PBO PM CIC 640 µg bid CIC 640 µg bid CIC 640 µg qd PM and PBO AM FP 440 µg bid FP 880 µg bid 20 16 12 8 4 CIC 320 µg bid 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 Morning dose Plasma cortisol (nmol/L) Serum cortisol concentration (µg/dL) evening dose 0700 1100 1500 1900 2300 0300 0700 20 22 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Time (hours) Time (hours) The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide - ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY - VOLUME 97, AUGUST, 2006

Change in cortisol concentration versus placebo (%) Mean percent change in 24-hour urinary free cortisol profile and plasma cortisol area under the concentration time curve (AUC0 –24h)69 (*P .0001 vs placebo; #P .0003 vs placebo). CIC320 CIC640 CIC1280 FP880 FP1760 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 Change in cortisol concentration versus placebo (%) Urinary cortisol Plasma cortisol The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide - ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY - VOLUME 97, AUGUST, 2006

30 20 10 Effect of ciclesonide (40, 80, and 160 g/day) from baseline to week 12 on (A) AM PEF, (B) asthma symptom scores, and (C) daily albuterol use in children with all severities of asthma (values expressed as least squares mean and standard error). Mean chenge from baseline in AM PEF (L/min) Placebo CIC40 CIC80 CIC160 Placebo CIC40 CIC80 CIC160 -0.5 -1 -1.5 Mean chenge from baseline in asthma symptom scores Placebo CIC40 CIC80 CIC160 -0.5 -1 Mean chenge from baseline in daily albuterol use (puffs)

Percentage change from baseline Mean percent change from baseline to week 4 in serum cortisol 24-hour area under the concentration time curve (AUC0–24h). 20 10 -10 -20 -30 -40 -50 Percentage change from baseline Serum cortisol AUC0-24h PBO CIC640 CIC1280 FP880 FP1760 The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide - ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY - VOLUME 97, AUGUST, 2006

Mean change from baseline in peak serum cortissol (µg/dL) Mean change from baseline to week 12 in peak serum cortisol levels after low-dose (1 g) cosyntropin stimulation. 2.0 1.1 -1.0 -2.0 -3.0 -4.0 Mean change from baseline in peak serum cortissol (µg/dL) PBO CIC320 CIC640 FP880 The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide - ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY - VOLUME 97, AUGUST, 2006

(doubling concentrations) Mean provocative concentration required to produce a 20% decrease in lung function (PC20) forced expiratory volume in 1 minute for adenosine triphosphate (AMP) after at least 9 days of treatment69 (*P .001 vs placebo). 4 3 2 1 (doubling concentrations) Change in PC20 AMP PBO CIC320 CIC640 CIC1280 FP880 FP1760 The systemic safety of inhaled corticosteroid therapy: a focus on ciclesonide - ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY - VOLUME 97, AUGUST, 2006

METILXANTINAS Teofilina Componente natural (chá) com propriedade broncodilatadora Usada desde 1930 para o tratamento da asma. Camellia sinensis Thea sinensis Nativas do Tibet, Índia e China

Teofilina (Teolong, Talofilina) Inibição da fosfodiesterase do AMPc e GMPc Antagonista de receptores de adenosina Inibidor direto da mobilização de Ca2+ Inibidor da quimiotaxia de neutrófilos

Xantinas de longa duração Discreta ação anti-inflamatória Forma de administração: oral (teofilina, bamifilina) Dose terapêutica próxima da dose tóxica Nível sérico errático Efeitos colaterais: GI, convulsão Indicação: terapia adicional Este grupo de drogas broncodilatadoras é menos potente. Pode ser usado no controle dos sintomas noturnos e como poupador dos corticosteróides como alternativa aos antileucotrienos e beta2 de ação prolongada. A biodisponibilidade dessas drogas é bastante variável e o nível sérico é errático. Além disso, a dose terapêutica é próxima da dose tóxica. Os eventos adversos mais freqüêntes são gastrintestinais.

Broncodilatador Anticolinérgico Brometo de Ipratrópio (Atrovent) Efeito broncodilatador máximo em 90 min, permanecendo por até 6 h Usado em associação com agonista b2 adrenérgico de curta duração Não costuma ser utilizado de forma isolada.

Ipratropium bromide (Atrovent) H3C CH(CH3)2 N+ H H Br- H2O C O CH H OC CH2OH

Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003535 Cochrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003535. Department of Paediatric Emergency Medicine, Chelsea and Westminster Hospital, 369 Fulham Road, London, UK, SW10 9NH. Anticholinergic therapy for chronic asthma in children over two years of age. McDonald NJ, Bara AI. BACKGROUND: In the intrinsic system of controlling airway calibre, the cholinergic (muscarinic) sympathetic nervous system has an important role. Anticholinergic, anti muscarinic bronchodilators such as ipratropium bromide are frequently used in the management of childhood airway disease. In asthma, ipratropium is a less potent bronchodilator than beta-2 adrenergic agents but it is known to be a useful adjunct to other therapies, particularly in status asthmaticus. What remains unclear is the role of anticholinergic drugs in the maintenance treatment of chronic asthma. OBJECTIVES: To determine the effectiveness of anticholinergic drugs in chronic asthma in children over the age of 2 years. SEARCH STRATEGY: The Cochrane Airways Group trials register and reference lists of articles were searched in January 2002. SELECTION CRITERIA: Randomised controlled trials in which anticholinergic drugs were given for chronic asthma in children over 2 years of age were included. Studies including comparison of: anticholinergics with placebo, and anticholinergics with any other drug were included. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Eligibility for inclusion and quality of trials were assessed independently by two reviewers. MAIN RESULTS: Eight studies met the inclusion criteria.Three papers compared the effects of anticholinergic drugs with placebo, and a meta-analysis of these results demonstrated no statistically significant benefit of the use of anticholinergic drugs over placebo in any of the outcome measures used. The results of one of these trials could not be included in the meta-analysis but the authors did report significantly lower symptom scores with inhaled anticholinergics compared with placebo. However, there was no significant difference between ipratropium bromide and placebo in the percentage of symptom-free nights or days.Two trials studied the effects of anticholinergics on bronchial hyper responsiveness to histamine, by measuring the provocation dose of histamine needed to cause a fall of 20 % in FEV1 (PD 20). One study (comparing anticholinergics with placebo) reported a statistically significant increase in PD 20 but this was not found in another study (comparing anticholinergics with a beta-2 agonist). Both trials also examined the effect of anticholinergic drugs on diurnal variation in peak expiratory flow rate (PEFR) and reported no significant effect.Two studies compared the addition of an anticholinergic drug to a beta-2 agonist with the beta-2 agonist alone. Both trials failed to show any significant benefit from the long term use of combined anticholinergics with beta-2 agonists compared with beta-2 agonists alone. One trial compared the effects of oral and inhaled anticholinergic drugs with placebo. No statistically significant differences were found in any of the outcome measures except for a higher FEV1 / VC ratio and RV / TLC ratio with oral anticholinergic therapy when compared with placebo. REVIEWER'S CONCLUSIONS: The present review summarises the best evidence available to date. Although there were some small beneficial findings in favour of anticholinergic therapy, there is insufficient data to support the use of anticholinergic drugs in the maintenance treatment of chronic asthma in children.

Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD00390 Center for Clinical Health Policy Research, Duke University Medical Center, 2200 W. Main St., Suite 230, Durham, NC 27705, USA. douglas.mccrory@duke.edu Anti-cholinergic bronchodilators versus beta2-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. McCrory DC, Brown CD. BACKGROUND: Inhaled bronchodilators form the mainstay of treatment for acute exacerbations of COPD. Two types of agent are used routinely, either singly or in combination: anticholinergic agents and beta2-sympathomimetic agonists. OBJECTIVES: To assess the effect of anti-cholinergic agents on lung function and dyspnea in patients with acute exacerbations of COPD, compared with placebo or short-acting beta-2 agonists. SEARCH STRATEGY: A comprehensive search of the literature was carried out on MEDLINE, EMBASE, CINAHL and the Cochrane COPD Trials Register, using the terms: bronchodilator* OR ipratropium OR oxitropium. References listed in each included trial were searched for additional trial reports. SELECTION CRITERIA: Studies were included if the participants were adult patients with a known diagnosis of COPD and had symptoms consistent with criteria for acute exacerbation of COPD. All randomized controlled trials that compared inhaled ipratropium bromide or oxitropium bromide to appropriate controls were considered. Appropriate control treatments included placebo, other bronchodilating agents, or combination therapies. Studies of acute asthma or ventilated patients were excluded. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: All trials that appeared to be relevant were assessed by two reviewers who independently selected trials for inclusion. Differences were resolved by consensus. MAIN RESULTS: Four trials compared the short-term effects of ipratropium bromide vs. a beta2-agonist. Short-term changes in FEV1 (up to 90 minutes) showed no significant difference between beta2-agonist and ipratropium bromide treated patients. The differences were similar among the studies and when combined: Weighted Mean Difference (WMD) 0.0 liters (95% Confidence Interval (95% CI) -0.19, 0.19). There was no significant additional increase in change in FEV1 on adding ipratropium to beta2-agonist: WMD 0.02 liter (95% CI -0.08, 0.12). Long-term effects (24 hours) of the ipratropium bromide and beta2-agonist treatment combination were similar: WMD 0.05 liters (95%CI -0.14, 0.05). Neither of two studies found significant changes in PaO2, either short- or long-term, with ipratropium vs. beta-agonist, although one showed an increase in PaO2 in subjects receiving ipratropium bromide at 60 minutes. Adverse drug reactions included dry mouth and tremor. REVIEWER'S CONCLUSIONS: There was no evidence that the degree of bronchodilation achieved with ipratropium bromide was greater than that using a short-acting beta2-agonist. The combination of a beta2-agonist and ipratropium did not appear to increase the effect on FEV1 more than either used alone.

Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD001279 Department of Paediatrics, Sheffield Children's Hospital, Western Bank, Sheffield, UK, S10 2TH. Anticholinergic drugs for wheeze in children under the age of two years. Everard ML, Bara A, Kurian M, Elliott TM, Ducharme F. BACKGROUND: Wheeze in infancy and early childhood is common and appears to be increasing though the magnitude of any increase is unclear. Most wheezing episodes in infancy are precipitated by respiratory viral infections. Treatment of very young children with wheeze remains controversial. Anti-cholinergics are often prescribed but practice varies widely and the efficacy of this form of therapy remains the subject for debate. OBJECTIVES: Wheeze in infancy and early childhood is common and appears to be increasing. Most wheezing episodes in infancy are a result of viral infection. Bronchodilator medications such as beta2-agonists and anti-cholinergic agents are often used to relieve symptoms, but patterns of use vary. The objective of this review was to assess the effects of anti-cholinergic therapy in the treatment of wheezing infants. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Airways Group trials register and the reference lists of articles. We contacted researchers in the field and industry sources. SELECTION CRITERIA: Randomised trials that compared anti-cholinergic therapy with placebo or beta2-agonists in wheezing children under two years of age. Children with acute bronchiolitis and chronic lung disease were excluded. DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Eligibility for inclusion and quality of trials were assessed independently by two reviewers. MAIN RESULTS: Six trials involving 321 infants in three different settings were included. Compared with beta2-agonist alone, the combination of ipratropium bromide and beta2-agonist was associated with a reduced need for additional treatment, but no difference was seen in treatment response, respiratory rate or oxygen saturation improvement in the emergency department. There was no significant difference in length of hospital stay between ipratropium bromide and placebo; or between ipratropium bromide and beta2-agonist combined compared with beta2-agonist alone. However, combined ipratropium bromide and beta2-agonist compared to placebo showed significantly improved clinical scores at 24 hours. Parents preferred ipratropium bromide over nebulised water or placebo for relief of their children's symptoms at home. REVIEWER'S CONCLUSIONS: There is not enough evidence to support the uncritical use of anti-cholinergic therapy for wheezing infants, although parents using it at home were able to identify benefits.

Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3): UK Cochrane Centre, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford, Oxfordshire, UK, OX2 7LG. Anticholinergic agents for chronic asthma in adults. Westby M, Benson M, Gibson P. BACKGROUND: Anticholinergic agents such as ipratropium bromide are sometimes used in the treatment of chronic asthma. They effect bronchodilation and have also been used in combination with beta2-agonists in the management of chronic asthma. OBJECTIVES: To examine the effectiveness of anticholinergic agents versus placebo and in comparison with beta2-agonists or as adjunctive therapy to beta2-agonists. SEARCH STRATEGY: The Cochrane Airways Group asthma and wheeze database was searched with a pre-defined search strategy. Searches were current as of August 2003. Reference lists of articles were also examined. SELECTION CRITERIA: Randomised trials or quasi-randomised trials were considered for inclusion. Studies assessing an anticholinergic agent versus placebo or in combination/comparison with beta2-agonists were included. In practice, all beta2-agonists were short acting. Short-term (less than 24 hours duration) and longer-term studies were separated; the latter are reported in this review and the former in the review, "Anticholinergic agents for chronic asthma in adults short term". DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two reviewers independently assessed abstracts for retrieval of full text articles. Papers were then assessed for suitability for inclusion in the review. Data from included studies were extracted by two reviewers and entered into the software package (RevMan 4.2). We contacted authors for missing data and some responded. Adverse effect data were analysed if reported in the included studies. MAIN RESULTS: The studies analysed were in two groups: those comparing anticholinergics with placebo and those comparing the combination of anticholinergics with short acting beta2-agonists versus short acting beta2-agonists alone. The former group had 13 studies involving 205 participants included in this review, and the latter 9 studies involving 440 patients. Generally methodological quality was poorly reported, and there were some reservations with respect to the quality of the studies.Despite the limited number of studies that could be combined, anticholinergic agents in comparison with placebo resulted in more favourable symptom scores particularly in respect of daytime dyspnoea (WMD -0.09 (95%CI -0.14, -0.04, 3 studies, 59 patients). Daily peak flow measurements also showed a statistically significant improvement for the anticholinergic (e.g. morning PEF: WMD =14.38 litres/min (95%CI 7.69, 21.08; 3 studies, 59 patients). However the clinical significance is small and in terms of peak flow measurements equates to approximately a 7% increase over placebo. The more clinically relevant comparison of a combination of anticholinergic plus short acting beta2-agonist versus short acting beta2-agonist alone gave no evidence in respect of symptom scores or peak flow rates of any significant differences between the two regimes. Again there are reservations with respect to the quality of the information from which these conclusions are drawn. REVIEWERS' CONCLUSIONS: Overall this review provides no justification for routinely introducing anticholinergics as part of add-on treatment for patients whose asthma is not well controlled on standard therapies. This does not exclude the possibility that there may be a sub-group of patients who derive some benefit and a trial of treatment in individual patients may still be justified. The role of long term anticholinergics such as tiotropium bromide has yet to be established in patients with asthma and any future trials might draw on the messages derived from this review.

COX Isoprostanos Cit. P450 produtos Fosfolípides de membranas (PC, PS, PE) Fosfolipase A2 Ácido Araquidônico COX Lipoxigenase Others PGE2, PGD2, PGF2a TXA2 PGI2 Leucotrienos Isoprostanos Cit. P450 produtos

Locais de ação dos antileucotrienos Ácido aracdônico 5-HPETE Leucotrieno A4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 Inibição de 5-lipoxigenase ou de FLAP Antagonista do receptor CysLT1 Os medicamentos que atuam sobre os leucotrienos podem agir de duas formas: 1. Bloqueio da síntese de leucotrieno - inibição da 5-lipoxigenase 2. Bloqueio no local de ação dos leucotrienos - antaganista do receptor de leucotrienos cisteínicos Efeitos dos leucotrienos: liberação de citoquinas, quimiotaxia, broncoconstrição, edema e produção de muco

Fosfolípedes de Membrana Fosfolipase A2 Ácido Aracdônico Ciclooxigenase 5-lipoxigenase Prostaglandina e Tromboxanes Eosinófilo Mastócito Basófilo ATP Ca++ FLAP Leucotrieno A4 LTC4 Sintase LTA Hidrolase Neutrófilo Macrófago Monócito Leucotrieno C4 Leucotrieno E4 Leucotrieno D4 g Glutamil transpeptidase Dipeptidase Leucotrieno B4 Os leucotrienos são produzidos a partir dos fosfolípedes da membrana celular. O ácido aracdônico é metabolizado pela enzima 5-lipoxigenase a leucotrieno E4, que sob ação da LTC4 sintase é transformado em leucotrieno C4 (LTC4). Este transfoma-se em leucotrieno D4 (LTD4) e, a seguir, leucotrieno E4 (LTE4). LTC4, LTD4 e LTE4 são denominados leucotrienos cisteínicos. Os leucotrienos promovem a liberação de citoquinas, quimiotaxia para eosinófilos e neutrófilos, broncoconstrição, edema e aumento da produção de muco.

Antileucotrienos Apresentam ação anti-inflamatória Forma de administração: oral Excelente tolerabilidade Melhor adesão ao tratamento No mercado brasileiro temos disponíveis dois antagonistas do receptor de leucotrienos cisteínicos: montelucaste e zafirlucast. Esses medicamentos são antiinflamatórios efetivos administrados por via oral, o que facilita a adesão ao tratamento. Além disso, possuem excelente tolerabilidade.

Zafirlukast (Accolate) CH3 N O O N OCH3 H H O N S O O

Zafirlucast (Accolate®) Posologia: 20mg 2x/dia em adultos 10mg 2x/dia em crianças de 7 a 14 anos (Interação com alimentos pode reduzir biodisponibilidade) Efeitos colaterais: elevação das enzimas hepáticas (rara) Interações medicamentosas importantes:  concentração de aspirina  concentração de eritromicina  concentração de teofilina O zafirlucast é um antagonista do receptor de leucotrienos que deve ser tomado duas vezes ao dia, longe das refeições (uma hora antes ou duas horas depois das refeições). Devido à interação do medicamento com os alimentos pode haver redução da sua biodisponibilidade se esta recomendação não for seguida. Possui boa tlerabilidade, porém deve ser realizada monitoramento do nível de enzimas hepáticas, pois pode elevaá-las. Apresenta interação com aspirina, eritromicina e teofilina. Está indicado para crianças com idade igual ou superior a sete anos de idade.

Montelukast Sodium (Singulair) COO Na+ Cl N HO H3C H3C

Montelucaste (Singulair®) Posologia: 2 a 5 anos - 4 mg - 1 comp ao deitar 6 a 14 anos - 5 mg - 1comp ao deitar > 15 anos - 10 mg - 1 comp ao deitar (Não tem interação com alimentos) Efeitos colaterais: semelhantes ao placebo Interação medicamentosa:  concentração de fenobarbital O montelucaste está indicado para o tratamento de controle da asma em crianças com idade igual ou superio a 2 anos. É o único medicamento que pode ser administrado uma vez ao dia, preferencialmente à noite. Não apesenta interação com alimentos. Possui excelente tolerabilidade, com índice de eventos adversos semelhante ao placebo. Não há necessidade de monitoramento das enzimas hepáticas.

Effect of Singulair on FEV1 Placebo Singulair 15 10 5 Mean percent change from Baseline 0 3 6 9 12 15 Weeks in treatment Washout

Effect of Singulair on FEV1 Placebo Beclometasone Singulair 15 10 5 Mean percent change from Baseline Washout 0 3 6 9 12 15 Weeks in treatment

Busse, w. et al. J Fam Pract 2001; 50:595-602 Treatment with FP significantly improved pulmonary function more than zafirlukast or placebo There are other studies w/ placebo which also show benefit of using leukotriene modifiers Busse, w. et al. J Fam Pract 2001; 50:595-602

Indicações Pacientes com asma leve a moderada (monoterapia) e pacientes pediátricos Na asma grave, como poupador de corticosteróide (terapia adicional) Pacientes com co-morbidades (rinite alérgica, urticária) Broncoconstrição induzida por exercício Asma induzida por aspirina Os antagonistas do receptor de leucotrienos estão indicados em monoterapia para o tratamento de controle de pacientes com asma persistente leve a moderada. Nos pacientes com asma grave, que requerem doses altas de corticosteróides inalatório e oral, os antileucotrienos podem ser prescritos como terapia adicional objetivando reduzir a dose do corticosteróide. Em pacientes com doenças atópicas associadas à asma, como rinite alérgica e urticária, os antileucotrienos são uma opção. Broncoconstrição induzida pelo exercício está presente em 70% a 80% dos pacientes com asma. Os antileucotrienos demonstraram eficácia superior ao salmeterol nos pacientes com asma e BIE, sem desenvolvimento de tolerância. Os leucotrienos parecem desempenhar papel-chave na asma induzida por aspirina e, portanto, os antileucotrienos são droga de escolha nessa condição.

Leukotriene Inhibitors for the Treatment of Allergy and Asthma Drug Age and recommended oral dose Therapeutic issues Appromiximate monthly cost Montelukast (Singulair) Adults: 10 mg before bed Children six to 14 years: 5 mg before bed Children two to five years: 4 mg before bed Renal adjustments: none Hepatic adjustments: in mild to moderate disease $ 104.40 (4 mg, 5mg, or 10-mg) Leukotriene Inhibitors in the Treatment of Allergy and Asthma - Volume 75, Number 1 January 1, 2007

Leukotriene Inhibitors for the Treatment of Allergy and Asthma Drug Age and recommended oral dose Therapeutic issues Appromiximate monthly cost Zafirlukast (Accolate) Patients older than 11 years 20 mg twice daily Children seven to 11 years: 10 mg twice daily Renal adjustments: none Hepatic adjustments: not defined Monitor hepatic enzymes every two to three months Administration with meals decreases bioavailability; take at least one hour before meals or two hours after Inhibits metabolism of warfarin (coumadin, increasing prothrombin time $ 88,10 (10 mg, or 20 mg) Leukotriene Inhibitors in the Treatment of Allergy and Asthma - Volume 75, Number 1 January 1, 2007

Leukotriene Inhibitors for the Treatment of Allergy and Asthma Drug Age and recommended oral dose Therapeutic issues Appromiximate monthly cost Zileuton (Zyflo) Patients older than 12 years: 600 mg four times daily Can inhibit metabolsim of warfarin, theophylline, and propranolol (Inderal) Monitor hepatic enzymes every two to three months $ 273,75 (600 mg) Leukotriene Inhibitors in the Treatment of Allergy and Asthma - Volume 75, Number 1 January 1, 2007

Drogas no tratamento da Asma Broncodilatadores Antiinflamatórios Beta-2 agonistas Ação curta: Salbutamol Fenoterol Terbutalina Ação prolongada: Salmeterol Formoterol Anticolinérgicos: Ipratrópio Xantinas: Teofilina Aminofilina Bamifilina Corticosteróides: Inalatórios: Beclometasona Budesonida Flunisolida Fluticasona Triancinolona Sistêmicos: Prednisona Deflazacort Cromonas: Cromoglicato Nedocromil Antileucotrienos: Montelukast Zafirlukast

TRATAMENTO Reduzir ou prevenir a inflamação das vias aéreas e a ação dos mediadores que contribuem para o broncoespasmo. Categorias de drogas Agonistas b2-adrenérgicos Glicocorticosteróides Metilxantinas Anticolinérgicos Inibidores da lipoxigenase Antagonistas de receptores de leucotrienos Monoclonal para IgE Monoclonal para TNF-alfa Imunoterapia

Classificação Asma persistente grave Asma persistente moderada Asma intermitente Asma persistente leve Asma persistente moderada Asma persistente grave Após a realização do diagnóstico de gravidade, os pacientes são divididos em dois grandes grupos: - pacientes com asma intermitente - pacientes com asma persistente (leve, moderada ou grave) Para os pacientes com asma persistente está indicado o tratamento de manutenção (de controle, profilático, intercrises) com um medicamento antiinflamatório. É fundamental que o paciente seja orientado a utilizar prolongadamente os medicamentos prescritos para manter a asma sob controle. É importante, também, que o paciente e sua família sejam educados para a correta higiene do ambiente físico, bem como utilização adequda das medicações prescritas. GINA/NIH - 1997

Simplified schematic of the IgE receptor (FceRI) signaling pathway Manipulation of signaling to control allergic inflammation - Lippincott Williams & Wilkins

Efeito do omalizumab (300mg s.c. de 30/30d) em asmáticos 200 100 Median free IgE (ng/mL) Day 1 post-dose 0 1 3 7 14 112 168 252 336 Days not to scale Day 0 = screening (n = 93)

Effect of treatment on ICS use. 80 70 60 50 40 30 20 10 75% 72.4% Omalizumab (n=268) 54.9% Placebo (n=257) 50% 39.6% 19.1% Median dose reduction (%) Pts (%) with >50% dose reduction Pts (%) with complete BDP withdrawal Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma - J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 108, NUMBER 2

Mean change from baseline in total asthma symptom scores and numbers of puffs of rescue medication (salbutamol) per day 0.0 -0.5 -1.0 -1.5 -2.0 -2.5 * Change from baseline *** ** * * * ** ** ** Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma J ALLERGY CLIN IMMUNOL VOLUME 108, NUMBER 2 *** ** * ** *** ** *** 0-4 4-8 8-12 12-16 16-18 18-20 20-22 22-24 24-26 26-28 Stable steroid phase Steroid-reduction phase Symptom score range 0-9 Asthma Scores Rescue Medication Omalizumab * p<0.5 ** p<0.01 *** p<0.001 Omalizumab Placebo Placebo

Características dos pacientes Adults and adolescents (protocol 008) Adults and adolescents (protocol 009) Children (protocol 010) Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Number treated 268 257 274 272 225 109 Mean (range) age (years) 39 (12-73) 39 (12-74) 40 (12-76) 39 (12-72) 9 (5-12) 10 (6-12) Mean (range) duration of asthma (years) 21 (1-61) 23 (2-60) 20 (2-68) 19 (1-63) 6 (1-12) 6 (1-12) Mean serum total IgE (IU/ml) 172 186 223 206 348 323 Mean (range) FEV1 (% predicted) 68 (30-112) 68 (32-111) 70 (30-112) 70 (22-109) 84 (49-129) 85 (43-116) Mean (range) BDP dose (mg/day) 679 (500-1200) 676 (400-1000) 769 (500-1600) 772 (200-2000) 338 (200-800) 318 (200-600) Severe asthma (%) 22 21 22 22 9 6

Effect of omalizumab on ICS treatment Adults and adolescents (protocol 009) Adults and adolescents (protocol 008) Children (protocol 010) Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Number treated 268 257 274 272 225 109 Corticosteroid-stable phase (%) with >  1 exacerbation 14.6 23.3 12.8 30.5 15.6 22.9 P=0.009 P<0.001 P=0.095 Corticosteroid-withdrawal phase (%) with > 1 exacerbation 21.3 32.3 15.7 29.8 18.2 38.5 P=0.004 P<0.001 P<0.001 Median %  reduction in BDP dose 75 50 83 50 100 67 P<0.001 P<0.001 P=0.001

Possible cellular targets for TNFα in severe corticosteroid refractory asthma The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults - Lancet 2006; 368: 780–93

Concentration of inhaled methacholine causing a 20% decrease (PC20) in the forced expiratory volume (FEV1) (a) and asthma quality-of-life scores (b) before, during and after 10 weeks of etanercept or placebo and the cumulative mean (RSE) change in FEV1 after the inhalation of 200mg of albuterol each week during the 10-week treatment trial (c) The reclassification of asthma based on subphenotypes - Lippincott Williams & Wilkins

control asthma despite maximum combination treatment Algorithm of possible strategies and recommendations for managing patients with difficulties to control asthma despite maximum combination treatment The mechanisms, diagnosis, and management of severe asthma in adults - Lancet 2006; 368: 780–93

Hallmarks of aspirin-sensitive asthma ● Worsening of symptoms in response to non-steroidal anti-inflammatory drugs ● Severe chronic rhinosinusitis and nasal polyps ● Adult onset ● Poor response to corticosteroids ● Raised cysteinyl leukotriene concentrations in urine or lung Asthma: defi ning of the persistent adult phenotypes - Lancet 2006; 368: 804–13