TOXICOCINÉTICA É o estudo da relação que o toxicante e o

Apresentação em tema: "TOXICOCINÉTICA É o estudo da relação que o toxicante e o"— Transcrição da apresentação:

1 TOXICOCINÉTICA É o estudo da relação que o toxicante e o
organismo estabelecem entre si (interação) durante a movimentação do agente através dos fluidos biológicos, ou seja, para dentro (absorção), dentro e inclusive no tecido alvo (distribuição) e para fora do sistema (excreção). O termo Toxicocinética refere-se ao modelo e descrição matemática do curso de tempo de disposição de xenobióticos no organismo.

2 Exposição X Efeitos Para que se produzam efeitos tóxicos
é necessário que os agentes ou seus subprodutos atinjam os sítios apropriados do organismo, em concentração e tempo suficientes. Na maioria das vezes, quanto maior a concentração do Agente Tóxico (AT), mais intenso é o efeito produzido.

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4 ABSORÇÃO É o transporte do agente tóxico através de membranas, do meio externo (trato gastrintestinal) para o meio interno. Ocorre principalmente no intestino delgado, mas pode ocorrer também no estômago.

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6 LIPOFILICIDADE K = Corg Caq
É definida pelo coeficiente de partição de uma substância entre a fase aquosa e fase orgânica. Coeficiente de partição : K = Corg Caq Corg Caq

7 < 10% H2O passa por difusão
CO2 N2 Benzeno Moléculas hidrofóbicas H2O Uréia Glicerol < 10% H2O passa por difusão Moléculas polares pequenas não carregadas eletricamente Podem atravessar a membrana se associando a proteínas na superfície, que atuam como canais: difusão facilitada, transporte ativo, ou pinocitose Glicose Sacarose Moléculas grandes não carregadas H+, Na+ HCO3-, K+, Ca+2, Cl-, Mg+2 Íons

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13 PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE BIOLÓGICA
Coeficiente de ionização pKa Equação de Henderson-Hasselbach Ka = [H3O+][A-] [HA] HA + H2O = A- + H3O+ pKa = pH - log [espécie ionizada] [espécie não ionizada]

14 pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1 Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos HA H3O+ + A- Meio extracelular Meio intracelular

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16 DISTRIBUIÇÃO Alcançada a corrente sanguínea, o toxicante deverá, mais uma vez, atravessar inúmeras barreiras representadas por membranas biológicas, a fim de alcançar seu sítio de ação. Este deslocamento depende: Da habilidade do agente químico em atravessar estas barreiras Da afinidade do toxicante pelos diferentes tecidos Da vascularização dos tecidos

17 Há um maior deslocamento do AT para os tecidos mais vascularizados.
Vascularização Vísceras e órgãos: recebem 73% da irrigação (peso 10 Kg) Pele e tecidos de sustentação (ossos, músculos): recebem 24% da irrigação (50 Kg) Tecido adiposo: recebe 3% da irrigação (12 Kg) * Considerando um homem médio de 72 Kg

18 Sequestro do AT pelos componentes sanguíneos
O AT pode ser transportado na corrente sanguínea na forma livre ou ligado à proteínas e hemácias (forma inativa, de armazenamento) A capacidade sequestrante das proteínas é limitada: uma vez saturados seus sítios complexantes, haverá aumento da toxicidade do composto pelo desequilíbrio entre o complexo e a forma livre do AT.

19 Proteínas transportadoras:
Albumina Transferrina (metais tóxicos) Ceruloplasmina Lipoproteínas α1-glicoproteína ácida

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21 Biotransformação de toxicantes
DETOXIFICAÇÃO (em desuso) BIOTRANSFORMAÇÃO: modificação química enzimática de endobióticos e xenobióticos dentro do organismo vivo. METABOLIZAÇÃO - Metabólito = subproduto

22 Biotransformação de toxicantes
Objetivos Tornar a molécula mais polar Aumentar o tamanho e o peso molecular Facilitar a excreção Conseqüências Diminuição da meia vida biológica do toxicante Redução do tempo de exposição Redução da possibilidade de acumulação Provável modificação na atividade biológica Alteração na duração da atividade biológica Bioativação Biotransformação

23 BIOTRANSFORMAÇÃO • Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins OXIDAÇÃO REAÇÕES DA FASE I Sistema CYP P450 REDUÇÃO Enzimas de distribuição tecidual e plasmática HIDRÓLISE GLICURONIDAÇÃO REAÇÕES DA FASE II SULFOTRANSFERASE ACETILAÇÃO METILAÇÃO CONJ. COM GLUTATIONA

24 FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO
TOXICOCINÉTICA FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO • Espécie e raça; • Fatores genéticos; • Gênero; Fatores internos • Idade; • Estado nutricional; • Estado patológico; • Indução enzimática; • Indução enzimática; Fatores externos • Inibição enzimática;

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30 Tripeptídio Transferida pela glutationa S-transferase

31 ACETILAÇÃO

32 SULFOTRANSFERASES

33 GLICORUNIDAÇÃO

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37 TOXICOCINÉTICA • Eliminação da substância do organismo. Via renal
EXCREÇÃO • Eliminação da substância do organismo. Via renal • Filtração, reabsorção e secreção tubular Via digestiva • Biliar e fecal Via pulmonar (substâncias voláteis)‏ • Passagem do agente tóxico dos alvéolos para o ar Outras vias • Leite: etanol, diazepam, tetraciclina, estrogênio, AAS, dicumarol, teofilina, progesterona, cloranfenicol, fenitoína, morfina, clorpromazina, fenobarbital, etc...

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