* CURSO PRÉ-CONGRESSO ATUALIZAÇÃO NO DIAGNÓSTICO E TERAPEUTICA DE PATOLOGIAS NEONATAL Síndrome de Desconforto Respiratório: técnicas atuais de tratamento.

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1 * CURSO PRÉ-CONGRESSO ATUALIZAÇÃO NO DIAGNÓSTICO E TERAPEUTICA DE PATOLOGIAS NEONATAL Síndrome de Desconforto Respiratório: técnicas atuais de tratamento com Surfactante Exógeno www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com Brasília, 22 de junho de 2016 Paulo R. Margotto Prof. de Neonatologia, 6ª Série da Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF

2 * Surfactante exógeno-técnicas atuais -As células epiteliais do alveólo tipo II sintetizam e secretam o surfactante após 20ª semana gestação (por volta da 22ª semana de gestação, aparecem os grânulos de estocagem do surfactante, os corpúsculos lamelares) - Duração da síntese e secreção: 30-48 hs Pneumócito tipo II (aumento de 8330) (aumento de 56000) surfactante Morgenroth K, 1998

3 * Composição: -90% de lipídio (dipalmitoílfosfaditilcolina):responsável direto da diminuição da tensão superficial -proteínas específicas: -SP-A (5%):reciclagem do surfactante protege contra inibidores -SP-B(1%):adsorção do surfactante na interfase ar líquido (essencial para a atividade fisiológica do surfactante;deficiência: quadro letal -SP-C=(SP-B): -SP-D=(SP-A): (deficiência:insuficiência ventilatória crônica vida adulta * Moya FR, 2005 * Surfactante exógeno-técnicas atuais Clicar Aqui!

4 Surfactante exógenos disponíveis -Surfactante naturais modificados -Survanta R (bovino) -Curosurf R (suíno) Todos tem DPPC,SP-B e SP-C -Surfactante sintético - Surfaxin R (Lucinactante) Contem DPPC e sinapultide que mimetiza a SP-B * Surfactante exógeno-técnicas atuais Moya FR, 2005 No entanto, sem diferenças entre Cursurf R e Survanta R Exosurf R (sem SP-B e SP-C)

5 COMO ADMINISTRAR O SURFACTANTE * Profilático x Resgate * Tratamento precoce x tardio * SELETIVO PRECOCE -INSURE -Técnica minimamente invasiva * Surfactante exógeno-técnicas atuais

6 Administração do surfactante: PROFILÁTICO X RESGATE * Surfactante exógeno-técnicas atuais Estudos controlados e randomizados ou quasi-randomizado que compararam os efeitos da administração surfactante profilático com tratamento da RDS estabelecida com surfactante em prematuros de risco para RDS Surfactante profilático versos uso de resgate na prevenção da morbimortalidade dos pré-termos Review Update – Neonatology July 10 2012; 102:169- 171 Rojas-Reves et al

7 Combinando os 9 ensaios (sem CPAP de rotina) com 2 ensaios (862 RN) com aplicação de CPAP de rotina: 2256 RN Metanálise original-9 ensaios (1394 RN) sem aplicação de CPAP de rotina e * Surfactante exógeno-técnicas atuais * Administração do surfactante: PROFILÁTICO x Resgate Rojas-Reyes et al, 2012 (sem benefícios do Surfactante profilático na mortalidade)

8 * Receber surfactante profilático tinha uma maior incidência de DBP ou morte do que crianças estabilizados com CPAP (RR: 1,12; IC de 95% 1,02-1,24 ) Quando estudos em RN < 30 semanas de gestação foram analisados separadamente, resultados similares foram observados * Risco aumentado de doença pulmonar crônica em RN < 30 semanas que receberam surfactante profilático (RR: 1.13, 95% CI 1,00-,28 ) * Aumento significativo de morte ou doença pulmonar crônica com uso profilático surfactante. (RR 1.13, 95 % CI 1,02-1,25 ) * Surfactante exógeno-técnicas atuais * Administração do surfactante: PROFILÁTICO Polin RA, 2014

9 Comentário AS COISA MUDAM! * Nesta revisão sistemática original do Uso Profilático versus seletivo de surfactante, os 9 estudos foram incluídos: -ensaios foram todos feitos na década de 1990 (antes do uso rotineiro de esteróides pré-natais e da tentativa rotineira de manter a pressão contínua de distensão para manter a capacidade funcional residual) * O uso de esteróides antenatais tem mais do que triplicado e muitos investigadores estão ficando confortáveis com a precoce aplicação de CPAP para manter a capacidade funcional residual Rojas-Reyes et al, 2012 * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: PROFILÁTICO

10 A época do uso agressivo de rotina de surfactante profilático a todos os RN com risco de SDR passou * A estabilização precoce com modalidades não invasivas ocupou este espaço * Neste contexto, há vários ensaios observando a estabilização precoce com o uso de CPAP comparado com o uso mais agressivo de surfactante * Surfactante exógeno-técnicas atuais * Administração do surfactante: PROFILÁTICO Rojas-Reyes et al, 2012

11 * Vários estudos têm investigado se a administração de surfactante no início do curso do desconforto respiratório melhora os resultados clínicos * Resgate de surfactante precoce é definido como o tratamento com surfactante dentro de 1 a 2 horas após o nascimento * Resgate de surfactante tardio é definido como o tratamento com surfactante em tempo maior que 2 horas após o nascimento * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: PRECOCE ou TARDIO Então... Polin RA, 2014

12 Uma metanálise recente (Bahadue FL et al,2007) sobre o uso de surfactante precoce versus tratamento tardio mostrou, com o uso precoce: redução significativa em: * mortalidade (RR 0.84, 95% CI 0,74-0,95), * escape aéreo (RR 0.61, 95% CI 0,48-,78), * DBP (RR 0.69, 95% CI 0,55-0,86), e * DBP ou morte (RR 0,83 IC 95% 0,75-0,91) foram reduzidas significativamente. * Não houve diferenças em outras complicações de prematuridade * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: PRECOCE ou TARDIO

13 * Rojas-Reyes et al(2013): 6 ensaios randomizados comparando: -primeiras 2 horas (RN intubados por insuficiência respiratória) * Tardio com o diagnóstico estabelecido de SDR Resultado: redução da Morte e DBP * Surfactante exógeno-técnicas atuais Morte DBP Administração do surfactante: PRECOCE ou TARDIO

14 * Steven TP et al (2007):estratégia INSURE X Resgate * da Ventil. Mecânica: 0,67;IC a95%:0,57-0,79 * de O2 aos 28 dias * Interessante: ao entrar no estudo com FiO2>45%: PCA * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: SELETIVO (PRECOCE, BREVE VENTILAÇÃO E EXTUBAÇÃO): INSURE Intubação, Surfactante, Extubação

15 * Rojas-Reyes MX et al (2012) -Surfactante profilático rápida extubação para CPAP Aumentou morte ou DBP: RR: 1.12, 95% CI 1,02-1,24; número necessário para causar danos: 17) x Estabilização precoce com o CPAP nasal e surfactante seletivo * RN<1250g e intubação eletiva e surfactante : -diminuiu necessidade de VM, mas sem efeito em: -duração da oxigenoterapia/tempo de VM/ internação Hospitalar * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: SELETIVO (PRECOCE, BREVE VENTILAÇÃO E EXTUBAÇÃO):

16 Lembrem-se que as evidências mudam em decorrer do tempo, pois se não validarmos nossas condutas podemos causar mais mal do que bem para o recém-nascido (Guinsburg,2010) * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: SELETIVO (PRECOCE, BREVE VENTILAÇÃO E EXTUBAÇÃO):

17 Assistência respirat ó ria imediata ao pr é -termo extremo Ventila ç ão mecânica e surfactante, CPAP nasal precoce e surfactante seletivo ou Intuba ç ão, surfactante e CPAPnasal:Evidências (3061 RN!) Autor(es): Paulo R. Margotto * “Menos é MAIS, para o apoio gentil aos prematuros extremos” Fusch C Para os recém-nascidos pré-termos extremos (<1000g ao nascer), quanto à assistência ventilatória imediata, as evidências nos orientam: iniciar imediatamente ao nascer o CPAP nasal em selo d`água; se o RN apresentar necessidade de O2 acima de 35%- 45%,deverá ser intubado e receber o surfactante nas primeiras 2 horas de vida. * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: SELETIVO (PRECOCE, BREVE VENTILAÇÃO E EXTUBAÇÃO):

18 Preditores de falha do CPAPn (Fuchs W X,2011) (RN de 23-28 sem;225 RN) * 51% DE FALHA entre 3-19 hs (mediana:5,6hs) * Preditores:FiO2 de 35%-45% (CONSIDERAR>25% NO SEXO MASCULINO!*) * Diminui o tempo para o uso do surfactante (intubação seletiva precoce) sem aumento na taxa de intubação em relação a FiO 2 >45% e 60% * Evitar o CPAP fútil * Privilegiar o SURFACTANTE SELETIVO * Surfactante exógeno-técnicas atuais Administração do surfactante: SELETIVO (PRECOCE, BREVE VENTILAÇÃO E EXTUBAÇÃO): * Rocha G, 2013

19 * O QUE FAZEMOS NO HRAS Surfactante seletivo nas primeiras 2 horas de vida * 1-Normas de Reanimação-Academia Americana de Pediatria-2016 (Perlman JM et al,2015) Para os RN <29 semanas: todos os procedimentos de reanimação (ventilação com pressão positiva, intubação, a massagem cardíaca e a inserção de cateter vascular podem ser executados no paciente envolvido em saco plástico, com o objetivo de manter a temperatura axilar em aproximadamente 36,5oC. Deve ser evitada a hipertermia, pois agrava lesões cerebrais em RN asfixiados. Iniciar com FiO2 a 30% com oximetria de pulso. * 2-Para os RN com respiração espontânea: -CPAP nasal em selo d`agua: pressão de +5cmH2O;fluxo de 5 l/min; FiO2 de 40% * 3-Solicitar a realização do Rx de tórax imediatamente. Assistência respirat ó ria imediata aos rec é m-nascidos pr é -termos (25-32 semanas): Uso do surfactante seletivo Autor(es): Equipe de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

20 * 4-SURFACTANTE: Necessidade de aumento da FiO2 acima de 45% para manter PSaO2 (Saturação de Oxigênio) alvo (a saturação alvo em 5 minutos é de 70-80%, de 5-10 minutos, 80-90% e a partir de 10 minutos, 90-95%), ainda nas primeiras 2h de vida. Não aguardar resultado do Rx. * Intubação: -Inserir a cânula (2,5mm para RN <1000g) usando a regra 7-8-9 de Tochen (1979): peso +6. No entanto, para os RN <750g, introduzir 6 cm -iniciar ventilação com PIP de 20-25 cm de H2O e PEEP de 5 cm de H2O -Remover para a UTI Neonatal em incubadora de transporte aquecida * 5-EXTUBAR (quando possível, dentro de 1 hora) se: drive respiratório; FiO2 7,20, FR <15pm; PIP de 15cmH2O.*. *A gasometria para esta avaliação pode ser venosa ou arterial. * 6-Para os RN que necessitam de INTUBAÇÃO IMEDIATA Proceder a intubação como estabelecida, com FiO2 de 45% e FAZER SURFACTANTE, não havendo a necessidade de esperar pelo RX de tórax. A extubação segue as normas já estabelecidas. * *A gasometria para esta avaliação pode ser venosa ou arterial. * O USO DO SURFACTANTE SELETIVO significa que nem todos recém-nascidos deste grupo que apresentam respiração espontânea ao nascer vão necessitar de surfactante nas primeiras 2 horas de vida (apenas aqueles que necessitaram de FiO2 maior que 45% no CPAP nasal ou que necessitam de intubação imediata)

21 O USO DO SURFACTANTE SELETIVO significa que nem todos recém-nascidos deste grupo que apresentam respiração espontânea ao nascer vão necessitar de surfactante nas primeiras 2 horas de vida (apenas aqueles que necessitaram de FiO2 maior que 45% no CPAP nasal ou que necessitam de intubação imediata) Comitê de Feto e Recém-Nascido da Academia Americana de Pediatria (2014) recomenda: * 1) Prematuros nascidos na <30 semanas de gestação que precisam ventilação mecânica por causa de doença da membrana hialina grave devem receber surfactante após estabilização inicial (FORTE RECOMENDAÇÃO) * 2) O uso de CPAP logo após o nascimento, com posterior administração seletiva de surfactante deve ser considerado como uma alternativa à intubação de rotina para uso profilático ou administração precoce de surfactante em prematuros (FORTE RECOMENDAÇÃO) * Surfactante exógeno-técnicas atuais Polin RA, 2014 Paulo R. Margotto Estado da Arte

22 Como aplicar um surfactante sem a necessidade de intubar? * Intubar para fazer o surfactante, deixa muita incerteza na extubação (o chamado INSURE-intubar- surfactante-extubação; o E de extubar fica muitas vezes faltando!). * O surfactante é aplicado através de um tubo de alimentação pela traquéia com bebes em respiração espontânea (seria um mini INSURE) * Surfactante exógeno-técnicas atuais Fusch C, 2012

23 * Surfactante exógeno-técnicas atuais Efeitos da intubação endotraqueal e surfactante no EEG neonatal Shangle CE, 2012 (EUA) 30 RN (24 pré-termos e 6 a termo) Peso: 2085 ±986g ; IG: 33 ± 4.3 semanas Antes da intubação:atropina,fentanil, cisatracúrio Foi utilizado EEG de 3 canais para monitorar continuamente antes, durante e depois da administração do surfactante. 18 dos 29 (62%) apresentaram supressão de onda cerebral no EEG após o surfactante. (P< 0.008) 14 dos 18 que apresentaram supressão de onda (78%), receberam pré- medicação para intubação antes do surfactante Houve significante supressão de ondas cerebrais na maioria das crianças estudadas. (podendo ou não ter influência no neurodesenvolvimento)

24 Amplitude do EEG para o canal C3-C4 em microvolts. Amplitude da linha de base é livre de medicação / surfactante durante os primeiros 10 minutos do estudo, seguido por administração de surfactante (SA) e 10, 20 e 30 minutos após a administração do surfactante. * Indica o nível significativo de P ≤ 0,008 18 RN apresentaram supressão de onda cerebral imediatamente após a administração de surfactante que persistiu por 30 minutos Box-plot Shangle CE

25 A ventilação mecânica está associada com hemorragia intraventricular nos recém-nascidos pré-termos? Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF * Surfactante exógeno-técnicas atuais Efeitos da ventilação mecânica na lesão cerebral

26 * O ajuste do odds ratio para HIV severa nos RN de muito baixo peso que recebeu VM na sala de parto foi de 2,7 (CI:1,1-6,6 P=0,03) * A associação significativa entre HIV e VM precoce foi independente do Apgar,baixo peso,PaCO 2,uso de corticóide pré-natal,sepse precoce,canal arterial pérvio * Assim, a intubação implica como um fator independente para HIV severa * Surfactante exógeno-técnicas atuais Efeitos da ventilação mecânica na lesão cerebral

27 Este método combina os efeitos positivos de CPAP nasal e surfactante. A idéia é que é mais adequado fisiologicamente inspirar surfactante do que recebê-lo por inflações de pressão positiva como o procedimento INSURE Kribs A (2009) * Surfactante exógeno-técnicas atuais Surfactante sem a necessidade de intubar

28 Göpel K et al (2011, Alemanha):220 RN (26-28 sem) * 108 RN (intervenção) x 112 RN (tratamento padrão) * Todos os RN foram inicialmente estabilizado com CPAP (≥4cmH2O) Nenhum RN foi intubado apenas para receber surfactante. Uma vez em Ventilação mecânica (VM), extubação o mais precoce possível * Grupo intervenção: -RN em respiração espontânea, -CPAP nasal e se FiO2>30%: -fino cateter (2,5-5 french) na traquéia -100mg/kg de surfactante por 1-3 min, -remoção imediata -se FiO2>40%: a dose foi repetida OBJETIVO: REDUÇÃO DA NECESSIDADE DE VM * Surfactante exógeno-técnicas atuais

29 * Durante a internação hospitalar, o grupo de intervenção foi intubado em 33%, versus 73% no grupo com tratamento padrão (p<0.0001). * Outra informação: menor necessidade de analgesia no grupo intervenção! * Surfactante exógeno-técnicas atuais Göpel K et al,2011 Intervenção

30 Porath M et al ( 2011, Alemanha): SWI Surfactant without intubation (Surfactante sem intubação-SSI) * Seguimento aos 6 anos de 54 crianças (≤27 seman) CPAP nasal: suporte respiratório primário Se necessário surfactante (FiO2>40%) * SSI:32 (cateter fino endotraqueal) * Grupo controle:22 (intubação) * Diferença significativa na sobrevida (88% x 72%) * Regressão logística: * Menor comprometmento global nos RN estabilizados com CPAP: * OR: O,52; IC 95%: 1,02-26,72 * Surfactante exógeno-técnicas atuais

31 Kanmaz HG, 2013 (Turquia): Take Care (Cuidados aos vulneráveis pré-termos) * Em todos: CPAP nasal e Surfactante se FiO2≥40% INSURE: 100 RN X Take Care:100RN RN≤28 semanas / 29-32 semanas * Surfactante exógeno-técnicas atuais Resultado Primário: Avaliar falha de CPAP nasal (VM nas 1as 72 horas) 100mg/kg em bolus: 30 a 60 seg

32 * A mediana de uso tanto de CPAP (78 vs 116 h, P=0.002) quanto da VM (35.6 vs 64.1 h, P=0.006 ) foram significativamente menores no grupo Take Care. * A falha ao uso de nCPAP nas primeiras 72 horas de vida, foi significativamente menor no grupo Take Care quando comparado com o grupo INSURE. (30% vs 45%, P=0.02, RR=0.52-IC 95% ) * Surfactante exógeno-técnicas atuais

33 * A incidência de Displasia broncopulmonar (DBP) de moderada a grave entre os pacientes que sobreviveram a alta foi significativamente maior no grupo INSURE (20.2% vs 10.3%, P=0.009), assim como nos RN ≤28 sem: 26,2% vs 13,6%, P=0,008) * SEM DIFERENÇAS NA MORTALIDADE Displasia broncopulmonar

34 * Björklund LJ et al (1997) demonstraram que a ventilação manual, pode causar lesão pulmonar e diminuir o efeito do tratamento com surfactante subsequente. * Por outro lado, passando um cateter entre as cordas significa que o RN pode manter padrão respiratório e talvez continue se beneficiando do nCPAP. * Em contraste, a intubação faz a expiração ser quase impossível e o pulmão será inevitavelmente desrrecrutado. * Inflações manuais para expandir os pulmões e facilitar o espalhamento do surfactante podem talvez ter efeito oposto, e resultar em distribuição desigual do surfactante do que durante a respiração espontânea. * Surfactante exógeno-técnicas atuais recebeu 6 grandes respirações antes do surfactante

35 Klebermass-Schreno K, 2013, Áustria: LISA Less Invasive Surfactant Administration * Ao nascer: -CPAP de alto fluxo (20L/min), por máscara facial ou valva Benveniste 10 minutos:CPAP por tubo orofaríngeo (3,5-5,0 cm) * Surfactante(200mg -2-5 min) através de fino cateter na traquéia;repetido se FiO2>40% >3 horas (tanto por LISA ou Intubação) * Após 30-40 min -CPAP binasal (6-8cm H2O) * 224 RN: 23 a 27 semanas (janeiro/2009 a junh de 2011) * 182 RN(controle histórico,CPAP de 5 a 8cmH2O, 2005 a 2007) * Surfactante exógeno-técnicas atuais

36 * Resultados * Surfactante exógeno-técnicas atuais Klebermass-Schreno K,2013

37 HOUVE MAIOR SOBREVIÊNCIA NO GRUPO LISA (75,8%) versos 64,1%no grupo controle (histórico- p=0,002 MENOS LESÃO CEREBRAL NO GRUPO LISA Klebermass-Schreno K,2013

38 * Surfactante exógeno-técnicas atuais Para os RN de 23 semanas (Vermont-Oxford Neonatal Network)

39 Aguar M (2014, Espanha):24 sem a 35sem6d * MIST: 44 RN:100mg/kg / INSURE:31 RN: 200mg/kg * (sonda nasogástrica/laringoscópio/pinça de Magil:12 meses treinamento) * Surfactante exógeno-técnicas atuais 12 meses de treinamento! * com a respiração espontânea poderia haver um turnover mais rápido do surfactante, em comparação com os RN intubados * evita a sedação e ventilação mecânica e minimiza a invasão das vias respiratórias inferiores. * MIST provou ser uma alternativa viável e eficaz (66% não necessitou de intubação) para o INSURE; * são necessárias mais pesquisas para demonstrar se o uso da técnica MIST melhora o resultado respiratório em bebês prematuros

40 Van der Burg PS (2016,Alemanha): Efeito do surfactante no Volume Final da Expiração Pulmonar (EELV) e sua distribuição: Antes e Depois do MIST-Uso da Tomografia de impedância elétrica (TIE) * TIE: Ferramenta não invasiva livre de irradiação (Uma cinta de eletrodos é colocada na superfície do corpo) - mede mudanças regionais na impedância em uma fatia em corte transversal do pulmão -que correlaciona bem com as mudanças reais na aeração e são representativas para as mudanças em todo o pulmão nos pré-termos * 15 RN ≥26sem/P ≥750g / FiO2 ≥30% * Cateter a 2cm abaixo das cordas vocais/laringoscopia/pinça de Magil * CPAPnasal continuamente usado * Surfactante exógeno-técnicas atuais

41 * o aumento do EELV começou primeiramente nas regiões pulmonares dorsais dependentes seguido pelas regiões ventrais não-dependentes, aproximadamente 5 minutos mais tarde * Surfactante exógeno-técnicas atuais Isto resultou num efeito relativamente homogêneo da MIST no EELV 60 minutos após a administração de surfactante Regiões dorsais

42 * Surfactante exógeno-técnicas atuais * O rápido aumento do EELV foi acompanhado por uma rápida e significativa diminuição na FiO 2 (fração inspirada de O 2 ) a partir de um valor médio de 0,40 (0,35-0,45) antes e 0,21 (0,21-0,24) após MIST

43 * A SatO2 foi estável ao longo desta primeira hora, e a razão SatO2 / FiO2 melhorou significativamente 5 minutos após a administração de surfactante * No tempo em que a melhora de oxigenação foi mais pronunciada (t = 5 minutos), a razão SatO2 / FiO2 e o sinal de impedância global foram fortemente correlacionados. * Surfactante exógeno-técnicas atuais

44 Não está claro por que o efeito do surfactante sobre o EELV parece ser mais homogêneo durante a MIST se comparado com a administração através de um tubo endotraqueal durante a ventilação mecânica. Possíveis fatores que podem explicar essa diferença : * presença de pressão negativa na respiração espontânea * e a taxa de infusão lenta de surfactante durante a MIST * Surfactante exógeno-técnicas atuais Argumentos convincentes de que, do ponto de vista fisiológico, MIST é uma boa alternativa ao tratamento convencional com surfactante durante a ventilação mecânica. Sugere que o MIST pode resultar em uma distribuição de surfactante mais homogênea comparada com a sua administração via endotraqueal.

45 * Há necessidade de explorar métodos alternativos de simples administração de surfactante que não envolvem a intubação. * Estes métodos minimamente invasivos serão muito úteis em países de baixa e média renda, onde profissionais de saúde adequadamente treinados são um dos principais desafios para a administração bem sucedida da terapia de reposição do surfactante * Dados preliminares sobre a administração minimamente invasiva de surfactante são promissores; * No entanto são necessárias mais evidências antes que elas possam ser adotadas nos países de baixa e média rendas. * Surfactante exógeno-técnicas atuais Efficacy and safety of surfactant replacement therapy for preterm neonates with respiratory distress syndrome in low- and middle-income countries: a systematic review. Sankar MJ, Gupta N, Jain K, Agarwal R, Paul VK. J Perinatol. 2016 May;36 Suppl 1:S36-48

46 Muito Obrigado ! “Vocês devem nos ajudar sempre (e jamais dificultar) nossa difícil transição da vida intra para a extrauterina” www.paulomargotto.com.br pmargotto@gmail.com