“O papel dos anti- androgênios no CPRCm: passado, presente e futuro” Henrique Rodrigues.

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1 “O papel dos anti- androgênios no CPRCm: passado, presente e futuro” Henrique Rodrigues

2 De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e RDC 96/2008 da ANVISA declaro que tenho os seguintes conflitos de interesse: Astellas Farma Janssen Conflito de Interesses

3 Continuum da Doença do Câncer de Próstata *Por exemplo, cirurgia, radioterapia. ADT = terapia de privação de andrógeno; AR = receptor de andrógeno. Kohli M, Tindall DJ. Mayo Clin Proc 2010;85:77–86. Volume tumoral Tempo Morte ADT Castração Docetaxel/quimioterapia Terapia local* Terapias hormonais de segunda linha Enzalutamida Bicalutamida Flutamida Nilutamida Enzalutamida Abiraterona Cabazitaxel Assintomático Sintomas Não metastáticoMetastático Sensível ao hormônioResistente à castração Enzalutamida Abiraterona Sipuleucel-T Rádio-223

4 No mCRPC, a testosterona é produzida em 3 fontes: testículos, glândulas adrenais e no próprio tumor LHRH therapy or orchiectomy Prostatic Tumor Tissue TECIDO TUMORAL PROSTÁTICO PÓS- CASTRAÇÃO: Produz seu próprio andrógeno ANDROGENO RESIDUAL: Glândulas adrenais Testicular

5 O receptor de andrógeno é um alvo lógico para a terapia 1,2 AR = receptor de andrógeno; DHT = di-hidrotestosterona; ERK = quinase regulada por sinal extracelular; mTOR = alvo da rapamicina em mamíferos; PI3K = fosfatidilinositol 3-quinase; T = testosterona. 1.Tran C et al. Science 2009;324:787–90. 2.Watson PA et al. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:16759–65. 3.Heinlein CA, Chang C. Endocr Rev 2004;25:276–308. 4.Hu R et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2010;5:753–64. PI3K/AKT/ERK/mTOR NÚCLEO AR T/DHT Produção de andrógeno por glândulas adrenais e tumor 2 Superexpressão de AR 2 Variantes de splicing de AR 2 AR mutantes 2 Sinalização cruzada 1,2 Regulação ascendente de co-fatores de AR 1,2

6 Enzalutamida: Mecanismo de Ação

7 *Baseado em dados pré-clínicos. Em Estudos Pré-Clínicos, Enzalutamida Atingiu Múltiplas Etapas da Via de Sinalização do RA da Célula Tumoral Célula prostática cancerosa Enzalutamida Citoplasma R ECEPTOR DE ANDRÓGENO A NDRÓGENO Inibe competitivamente a ligação do andrógeno ao receptor Inibe a translocação nuclear do complexo receptor-andrógeno Inibe a interação do complexo receptor-andrógeno ao DNA Induz morte celular, diminui proliferação e diminui o volume tumoral* Enzalutamida não demonstrou atividade agonista 1,2 Núcleo 1- Harris WP, et al. Nature Rev Clin Pract Urol. 2009;6(2):76-85. 2- Hu R, et al. Expert Rev Endocrinol Metab. 2010;5(5):753-64.

8 PREVAIL Enzalutamida em Homens Sem Tratamento com Quimioterapia Prévia com Câncer de Próstata Metastático (CPRCm) que progrediu em Terapia de Privação Androgênica (ADT): Resultados do Estudo de Fase 3 8

9 PREVAIL: Um Estudo de Fase 3 de Enzalutamida em Homens com CPRCm Virgens de Quimioterapia Que Progrediram em ADT 9 ADT = terapia de privação androgênica; CPRCm= câncer de prostata metastático resistente à castração Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. Endpoints Co-primários Sobrevida livre de Progressão Radiográfica (rPFS)* Sobrevida Global # Enzalutamida 160 mg/dia (cápsulas) n = 872 (ADT foi mantido) Enzalutamida 160 mg/dia (cápsulas) n = 872 (ADT foi mantido) População de Pacientes 1717 homens com CPRCm progressivo Assintomáticos/levemente sintomáticos Virgens de Quimioterapia Esteróides permitidos mas não obrigatórios Antiandrogênios prévios permitidos mas não obrigatórios Pacientes com doença visceral (fígado e/ou pulmão) permitidos R A N D O M I Z A D O S 1:1 R A N D O M I Z A D O S 1:1 Placebo n = 845 (ADT foi mantido) Placebo n = 845 (ADT foi mantido) *rPFS definida como tempo da randomização até primeira evidência objetiva de progressão radiográfica da doença (avaliadas por central de revisão independente cega) ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro; progressão radiográfica de doença incluiu progressão de doença confirmada pelo critérios dos guidelines do Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) para doença óssea e do Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 para doença de tecidos moles # Overall survival defined as time from randomization to death from any cause Resultados apresentados são baseados nos dados de cutoff de 16 de setembro de 2013, a menos que especificado contrário

10 Endpoints Secundários Tempo até início de quimioterapia citotóxica Tempo até primeiro evento relacionado ao esqueleto (SRE) * Melhor resposta de tecido mole geral Tempo até progressão de PSA Declínio no nível de PSA ≥ 50% do baseline Endpoints Exploratórios Pré-especificados Qualidade de vida (medida pelo questionário FACT-P) Declínio em nível de PSA ≥ 90% do baseline PREVAIL Endpoints Secundários e Exploratórios 10 Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. FACT-P = Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate; PSA = prostate-specific antigen *Tempo para evento relacionado ao esqueleto-SRE: tempo da randomização até a ocorrência de primeiro SRE, definido como terapia de radiação ou cirurgia óssea devido ao câncer de próstata, fratura patológica, compressão de medula espinhal, ou mudança da terapia antineoplásica para tratar dor óssea

11 PREVAIL Endpoint Co-primário: Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica* 11 CI = intervalo de confiança; NYR = não alcançada; rPFS = sobrevida livre de progressão radiográfica Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. Enzalutamide832 Placebo 801 514 305 256 79 128 20 34 5 5 0 1 0 0 0 Meses 036912151821 Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica (%) 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 100 Enzalutamida Placebo Hazard Ratio: 0.186* (95% CI: 0.15, 0.23)* p < 0.0001 Patients at Risk # marco de 12 meses para porcentagem de pacientes com rPFS Mediana (95% CI) Enzalutamida NYR (13.8, NYR) Placebo 3.9 meses (3.7, 5.4)* 65% # 14% #

12 ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; l CI = intervalo de confiança; LDH = lactato desidrogenase; NYR = não alcançada; PSA = antígeno prostata-especifico; rPFS = sobrevida livre de progressão radiográfica Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. Subgrupo Número de Pacientes Enzalutamida / Placebo rPFS Mediana (meses) Enzalutamida / Placebo Hazard Ratio para rPFS (95% CI) (Não estratificado) Todos os Pacientes 832 / 801 NYR / 3.90.19 (0.15, 0.23) ECOG performance status no baseline = 0557 / 549NYR / 3.70.15 (0.11, 0.20) ECOG performance status no baseline = 1275 / 25214.1 / 4.00.27 (0.19, 0.37) Idade < 75 anos529 / 517NYR / 4.60.20 (0.15, 0.26) Idade ≥ 75 anos303 / 284NYR / 3.70.17 (0.12, 0.24) Região Geográfica – America do Norte214 / 204NYR / 4.80.17 (0.12, 0.25) Região Geográfica – Europa456 / 43513.8 / 3.80.21 (0.15, 0.28) Região Geográfica – Restante do Mundo162 / 162NYR / 3.70.14 (0.08, 0.25) Gleason Score total no diagnóstico ≤ 7401 / 37014.1 / 5.30.16 (0.11, 0.22) Gleason Score total no diagnóstico ≥ 8399 / 394NYR / 3.70.23 (0.17, 0.31) Tipo de progressão ao entrar no estudo – somente progressão de PSA 348 / 341NYR / 5.60.16 (0.11, 0.24) Tipo de progressão ao entrar no estudo – Progressão radiográfica com ou sem Progressão de PSA 464 / 43514.1 / 3.70.18 (0.14, 0.24) 0.10.21.0 Favors Enzalutamide Favors Placebo 0.40.7 Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica Análise de Subgrupos 12

13 Subgrupo Número de PAcientes Enzalutamida / Placebo rPFS Mediana (meses) Enzalutamida / Placebo Hazard Ratio para rPFS (95% CI) (Não Estratificado) Doença Visceral (Pulmão e/ou fígado) no screening – Sim 97 / 101NYR / 3.60.28 (0.16, 0.49) Doença Visceral (Pulmão e/ou fígado) no screening – Não 735 / 70014.1 / 4.00.17 (0.14, 0.22) Valor de PSA Baseline (ng/mL) ≤ mediana (51.10)395 / 411NYR / 5.50.16 (0.11, 0.23) Valor de PSA Baseline (ng/mL) > mediana (51.10)437 / 38913.8 / 3.60.18 (0.14, 0.24) Valor de LDH Baseline (U/L) ≤ mediana (185)427 / 40214.1 / 4.00.14 (0.10, 0.20) Valor de LDH Baseline (U/L) > mediana (185)404 / 398NYR / 3.80.23 (0.17, 0.31) Valor de Hemoglobina Baseline (g/L) ≤ mediana (130)429 / 38814.1 / 3.70.24 (0.18, 0.31) Valor de Hemoglobina Baseline (g/L) > mediana (130)403 / 413NYR / 5.30.13 (0.09, 0.19) Uso de Bifosfonado ou denosumab Baseline – Sim215 / 22213.8 / 5.60.27 (0.18, 0.41) Uso de Bifosfonado ou denosumab Baseline – Não617 / 579NYR / 3.70.16 (0.12, 0.21) 0.10.21.0 Favorece EnzalutamidaFavorece Placebo 0.40.7 CI = intervalo de confiança; LDH = lactato desidrogenase; NYR = não alcançada; PSA = antígeno prostata-especifico; rPFS = sobrevida livre de progressão radiográfica Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. 13 Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica Análise de Subgrupos (cont.)

14 Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. PREVAIL Co-Primary Endpoint: Overall Survival 14 CI = confidence interval; NYR = not yet reached Enzalutamide 872 Placebo845 863 835 850 781 824 744 797 701 745 644 566 484 395 328 244 213 128 102 33 27 2 2 0 0 Months Overall Survival (%) 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 100 0369121518212427303336 Patients at Risk Median (95% CI) Enzalutamide 32.4 months (30.1, NYR) Placebo 30.2 months (28.0, NYR) Hazard Ratio: 0.706 (95% CI: 0.60, 0.84) p < 0.0001 82%* 73%* *18-month landmark for percentage of patients still alive Enzalutamide Placebo

15 Benefício de Sobrevida Global foi consistente em todos os Subgrupos 15 Dados de cutoff de Junho/2014 CI = intervalo de confiança; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group Tombal B, et al. EAU Congress. March 20-24, 2015; Madrid, Spain.

16 PREVAIL: Endpoints Secundários e Exploratórios 16

17 Tempo para Quimioterapia 17 CI = intrervalo de confiança Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. 0 Months Livre de Quimioterapia Citotóxica (%) 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 100 0369121518212427303336 Mediana (95% CI) Enzalutamida28.0 meses (25.8, NYR) Placebo 10.8 meses (9.7, 12.2) Enzalutamida Placebo Hazard Ratio: 0.349 (95% CI: 0.30, 0.40) p < 0.0001 83%* 47%* *Marco de 12 meses para porcentsgem de pacientes livres de quimioterapia citotóxica

18 Taxa de Resposta de PSA com Enzalutamida 18 Enza = enzalutamida; PSA = antígeno próstata-específico Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. Somente pacientes que tiveram avaliação inicial e posterior de PSA foram incluídos nessa análise Enzalutamida (n = 854) Placebo (n = 777) Mudança Máxima de PSA do Baseline (%) 0 -25 -50 -75 -100 75 50 25 100 Declínio de PSA≥ 50% confirmado: Enza 78.0%; placebo 3.5% (p < 0.0001) Declínio de PSA ≥ 90% confirmado: Enza 46.8%; placebo 1.2% (p < 0.0001) Número de Pacientes 200400600200400600 Número de Pacientes Enzalutamida Placebo

19 Tempo para Progressão de PSA 19 Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. CI = intervalo de confiança; PCWG2 = Prostate Cancer Working Group 2; PSA = antígeno próstata-específico Placebo Months Livre de Progressão de PSA (%) 60 50 40 30 20 10 0 90 80 70 100 0369121518212427303336 Patients at Risk Mediana (95% CI) Enzalutamida11.2 meses (11.1, 13.7) Placebo 2.8 meses (2.8, 2.9) Enzalutamida Placebo Hazard Ratio: 0.169 (95% CI: 0.15, 0.20) p < 0.0001 7%* 48%* *Marco de 12 meses para porcentagem de pacientes livres de progressão de PSA; Progressão de PSA definida pelo critério PCWG2

20 Impacto de Enzalutamida em SREs, Dor, e Qualidade de Vida no trial PREVAIL Tempo para primeiros SREs (População ITT) 20 CI = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; ITT = intent-to-treat; NYR = não alcançado; QoL = qualidade de vida; SRE = evento relacionado ao esqueleto Tratamento com enzalutamida foi associado a uma redução estatisticamente significante de 28% no risco de um primeiro SRE Median (95% CI) Enzalutamida31.1 meses (29.5, NYR) Placebo 31.3 meses (23.9, NYR) Loriot Y, et al. ESMO 2014 Congress. September 26-30, 2014; Madrid, Spain. Poster 762PD.

21 Perfil de Segurança 21 Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433.

22 Eventos Adversos mais Comuns* 22 *Ao menos 10% do braço enzalutamida e ≥ 2% a mais no braço placebo. Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433 and Suplementary Appendix

23 Eventos Adversos de Interesse 23 ‡Essa convulsão (n = 1) ocorreu após a data de cutoff de dados ^Convulsão no braço placebo foi classificada como grau 2 ALT = alanina-aminotransferase Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433.

24  Em comparação ao placebo, o tratamento com enzalutamida, de maneira significante: – Reduziu o risco de progressão radiográfica ou morte em 81% – Reduziu o risco de morte em 23% na análise atualizada – Atrasou o tempo mediano para início de quimioterapia citotóxica em 17 meses – Melhorou a qualidade de vida e retardou sua deterioração  Eventos adversos que ocorreram em ≥ 20% pacientes recebendo enzalutamida e em uma taxa pelo menos 2%mais alta do que no braço placebo foram fadiga, dor nas costas, constipação e artralgia  O evento grau ≥3 mais comum no braço enzalutamida foi hipertensão (7% dos pacientes)  Enzalutamida adicionada a ADT na progressão trouxe um benefício clínico significante para homens com câncer de próstata metastático Conclusão 24 Armstrong AJ, et al. ASCO 50th Annual Meeting; May 30 – June 3, 2014; Chicago, IL. Beer TM, et al. N Engl J Med. 2014;371:424-433. ADT = androgen deprivation therapy

25 ABIRATERONA – MECANISMO DE AÇÃO

26 Testosterone DHT Abiraterona Mecanismo de ação Inibição da CYP17 O complexo enzimático CYP17 é necessário para a biossíntese androgênica sendo expresso nos tecidos testicular, suprarrenal e do tumor prostático Colesterol Pregnenolona Progesterona 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona CYP17: 17α-hydroxylase CYP17: C17,20-lyase Receptor Androgênico Testosterona DHT 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona X X DHEA = dehidroepiandrosterona; DHT = dihidrotestosterona

27 ACTH + + Feedback negativo A via da esteroidogênese inclui a biossíntese de androgênios, cortisol e mineralocorticóides O ACTH comanda a via da esteroidogênese e está sob controle do feedback negativo do cortisol Colesterol Pregnenolona Progesterona 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Cortisol + + ACTH = hormônio adrenocorticotrófico; DHEA = dehidroepiandrosterona; DHT = dihidrotestosterona

28 ACTH + + Feedback negativo A abiraterona inibe o complexo enzimático CYP17, bloqueando a produção de androgênios Colesterol Pregnenolona Progesterona 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Cortisol + + 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Efeito mineralocorticoide Aldosterona Abiraterona X X Efeito terapêutico desejado ACTH = hormônio adrenocorticotrófico; DHEA = dehidroepiandrosterona; DHT = dihidrotestosterona

29 ACTH + + Estímulo positivo Efeitos mineralocorticoides Colesterol Pregnenolona Progesterona 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Cortisol + + 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Efeito mineralocorticoide Aldosterona Abiraterona X X Efeito terapêutico desejado - Durante a inibição da CYP17: 3 Como a produção de cortisol está bloqueada, aumentam-se os níveis mineralocorticóides + + 3 ACTH = hormônio adrenocorticotrófico; DHEA = dehidroepiandrosterona; DHT = dihidrotestosterona

30 ACTH + + Estímulo positivo A coadministração de um corticosteroide suprime o estímulo do ACTH, reduzindo a incidência e severidade dos efeitos mineralocorticoides Colesterol Pregnenolona Progesterona 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Cortisol + + 17α-OH- Pregnenolona 17α-OH- Progesterona DHEA Androstenediona Testosterona DHT Efeito mineralocorticóide Aldosterona Abiraterona X X + + Prednisona + + - - DHEA = dehidroepiandrosterona; DHT = dihidrotestosterona

31 COU-AA-302 Ryan et al. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60 AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) AA 1000 mg daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 546) Co-primary: Overall survival rPFS Secondary: Time to PSA progression Time to ECOG-PS deterioration Time to initiation of chemotherapy Time to opiate use (cancer-related pain) Patient-reported outcomes (PROs): Pain Functional status Efficacy end points Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) Placebo daily Prednisone 5 mg BID (Actual n = 542) R A N D O M I Z E D 1:1 R A N D O M I Z E D 1:1 N=1088 Progressive chemo-naïve mCRPC patients Asymptomatic or mildly symptomatic Patients

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34 COU-AA-302 As first Line Therapy for mCRPC (prior to chemotherapy) Abiraterone: Improved rPFS (16.5 vs 8.3 months, P<0.001) Improved OS (34.7 vs 30.3 months, p=0.0033) Improved secondary endpoints (time to chemo, time to opioid, time to PS deterioration) Safety toxicity profile Bono et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer,N Engl J Med 364;21; May 26, 2011 Fizazi et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: fi nal overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study, Lancet Oncol 2012; 13: 983–92

35 Subgroup analysis - Abiraterone Ryan C, Lancet Oncol 2015

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40 DEFINIÇÃO DE DOENÇA CASTRAÇÃO RESISTENTE PRÉ-REQUISITO TESTOSTERONA < 50ng/dl DEFINIÇÃO: ELEVAÇÃO DE PSA (CONFIRMADA POR OUTRA MEDIDA 3 OU MAIS SEMANAS APÓS) EM PACIENTE COM BLOQUEIO HORMONAL EFICIENTE E/OU A PROGRESSÃO DE DOENÇA PRÉ-EXISTENTE E/OU APARECIMENTO DE NOVAS METÁSTASES Bono et al. Abiraterone and Increased Survival in Metastatic Prostate Cancer,N Engl J Med 364;21; May 26, 2011 Fizazi et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: fi nal overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study, Lancet Oncol 2012; 13: 983–92

41 CONSEQUÊNCIA PRÁTICA Não é necessário falhar ao uso de manipulação de segunda linha (AA periférico, DES, cetoconazol) para o paciente ser definido com resistente à castração.

42 CRPC – M0 Métodos radiográficos Estágio M0 é dependente do método de imagem utilizado Novos métodos de imagem (p. ex. PSMA) – Melhora da sobrevida??? Na prática, CT tórax, abd e pelve + cintilo Cut off de PSA e PSADT Quando iniciar tto? PSADT PSAT Benefícios e problemas

43 CRPC METASTÁTICO – MEDICAÇÃO HORMONAL Enzalutamida Abiraterona agentes “antigos” (bicalutamida, nilutamida, flutamida, ciproterona, DES, estramustina)

44 CRPC – M0

45 52% achavam que não era apropriado usar manipulação antiga 32% usaria na minoria dos pacientes 18% usaria na maioria dos pacientes Todos preferiam bicalutamida e todos usariam se não houvesse abi ou enza disponíveis

46 TERRAIN Estudo fase 2, multinacional, randomizado, duplo-cego que avaliou a eficácia e a segurança de enzalutamida versus bicalutamida em pacientes com câncer de próstata mestastático resistente à castração. 46

47 O estudo TERRAIN foi desenhado para avaliar o benefício clínico de ENZA em relação a BIC em pacientes com CPRCm que progrediram a terapia com LHRHa ou a orquiectomia bilateral. TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm 47 Objetivos CPRC = câncer de próstata resistente à castração; LHRHa = agonista do hormônio de liberação do hormônio luteinizante; CPRCm = CPRC metastático 1. Heidenreich A, et al. Eur Urol. 2014;65:467-479. 2. Tran C, et al. Science. 2009;324:787-790. Heidenreich A, et al. EAU Congress. March 20-24, 2015; Madrid, Spain.

48 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Desenho do Estudo 48 Desfecho primário  Sobrevida livre de progressão (SLP): ‒ Progressão radiográfica (revisão central) ‒ SRE ‒ Início de uma nova terapia antineoplásica ‒ Morte Enzalutamida 160 mg/d n = 184 Bicalutamida 50 mg/d n = 191 População  375 homens com CPRCm em progressão  Assintomáticos ou oligossintomático  Sem QT prévia  Corticoides não eram obrigatórios Desfecho secundário  Resposta do PSA  Tempo até a progressão do PSA  FACT- P  Segurança FACT-P = Avaliação Funcional da Terapia do Câncer de Próstata; CPRCm = câncer de próstata resistente à castração metastático; PSA = antígeno prostático específico; SRE = evento relacionado ao esqueleto; QT= quimioterapia www.clinicaltrials.gov (NCT01288911)www.clinicaltrials.gov (NCT01288911). 1. Kucuk O, et al. Urology. 2001;58:53-58. Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4. Desenho estatístico  Análise final planejada quando houvesse pelo menos 220 eventos com poder de detecção de 85% para um risco relativo de 0,67 (assumindo a mediana de SLP de 9 meses para enzalutamida e 6 meses para bicalutamida 1 )  Dados da data de corte são de 19 de outubro de 2014 com 240 eventos de progressão de doença R A N D O M I Z A Ç Ã O 1:1 R A N D O M I Z A Ç Ã O 1:1

49 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Sobrevida Livre de Progressão 49 BIC = bicalutamida; IC= intervalo de confiança; ENZA = enzalutamida; CPRCm= câncer de próstata resistente à castração metastático Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4.

50 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Proporção de Pacientes com Progressão 6 BIC = bicalutamida; ENZA = enzalutamida; CPRCm= câncer de próstata resistente à castração metastático Heidenreich A, et al. EAU Congress. March 20-24, 2015; Madrid, Spain. 54% 74% 25% 33% 11%10% 14% 28% 4%2% Proporção de pacientes com progressão, % Total de eventos Progressão radiográfica Evento relacionado ao esqueleto Nova terapia anti- neoplásica Morte

51 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Melhora da SLP alcançada em todos os subgrupos 51 *Mediana de PSA de base: 20.6 (ENZA), 21.4 (BIC) BIC = bicalutamida; IC = intervalo de confiança; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ENZA = enzalutamida; LHRHa = análogo do hormônio liberador do hormônio luteinizante; CPRCm = câncer de próstata resistente à castração metastático; SLP = sobrevida livre de progressão; PSA = antígeno prostático específico Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4. Subgrupos Idade < 65 Idade 65-75 Idade > 75 Região geográfica – América do Norte Região geográfica – Europa ECOG OS de base = 0 Gleason > 8 ao diagnóstico Somente doença óssea de base Somente doença de tecido mole de base Doença óssea e de tecido mole de base PSA de base acima do valor da mediana* LHRHa/orquiectomia após metástase Mediana (meses) Risco relativo para SLP (IC 95%) A favor de ENZA A favor de BIC

52 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Sobrevida Livre de Progressão Radiográfica 52 BIC = bicalutamida; IC = intervalo de confiança; ENZA = enzalutamida; CPRCm = câncer de próstata resistente à castração metastático; RR = risco relativo Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4. v v Sobrevida livre de progressão radiográfica (%) Enzalutamida Bicalutamida RR 0,51 (IC 95% 0,36-0,74); p=0,0002 Número em risco Enzalutamida Bicalutamida Tempo (meses)

53 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Tempo para Progressão de PSA 53 BIC = bicalutamida; IC= intervalo de confiança; ENZA = enzalutamida; CPRCm = câncer de próstata resisten à castração metastático; NA = não alcançado; PSA = antígeno prostático específico Heidenreich A, et al. EAU Congress. March 20-24, 2015; Madrid, Spain.

54 100 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -100 -80 Mudança percentual no PSA de base BIC Observations Observação do PSA TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Resposta do PSA na semana 13 54 BIC = bicalutamida; ENZA = enzalutamida; CPRCm= câncer de próstata resistente à castração metastático; PSA = antígeno prostático específico Heidenreich A, et al. EAU Congress. March 20-24, 2015; Madrid, Spain. Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4. ENZA BIC (n=191) ENZA (n=184) Queda de PSA ≥50%21%82% Queda de PSA ≥90%5%56%

55 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Tempo para queda de PSA ≥ 90% 55 BIC = bicalutamida; IC= intervalo de confiança; ENZA = enzalutamida; CPRCm= câncer de próstata resistente à castração metastático; PSA = antígeno prostático específico Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4.

56 TERRAIN: Estudo fase 2 de eficácia e segurança de Enzalutamida vs. Bicalutamida em CPRCm Análise Post-Hoc 56 Shore, Neal D et al. The Lancet Oncology, February 2016, vol 17, 153-163. Pacientes com doença de tecido mole de base Enzalutamida N=70 Bicalutamida N=71 Resposta completa2 (3%)0 Resposta parcial24 (34%)5 (7%)

57 Enzalutamida foi associada a um aumento significativo na SLP em comparação à bicalutamida com uma diferença de aproximadamente 10 meses entre as medianas de SLP O aumento da SLP com o uso da enzalutamida ocorreu em todos os subgrupos analisados Enzalutamida foi associada a uma maior taxa de resposta do PSA e um aumento do tempo de progressão do PSA comparada à bicalutamida Enzalutamida foi associada a um maior benefício de qualidade de vida comparada à bicalutamida Enzalutamida demonstrou ser segura em pacientes com CPRCm Conclusão 57 CPRCm = câncer de próstata resistente à castração mestatático ; SLP= sobrevida livre de progressão PSA = antígeno prostático específico Heidenreich A, et al. EAU Congress. March 20-24, 2015; Madrid, Spain. Shore N, et al. AUA Congress. May 15-19, 2015; New Orleans, LA, USA. Presentation PII-LBA4.

58 CRPC M1 – ASSINTOMÁTICO OU MINIMAMENTE SINTOMÁTICO TIMING DO INÍCIO DO TRATAMENTO

59 CRPC M1 – ASSINTOMÁTICO OU MINIMAMENTE SINTOMÁTICO - TIMING DO INÍCIO DO TRATAMENTO 63% achavam que o tratamento deveria se iniciado em 4 -8 semanas 38% achavam que o tratamento poderia ser adiado e a doença monitorada

60 88% inicia o tratamento com enza ou abi 39% preferiam iniciar o tratamento com abiraterona 27% preferiam iniciar o tratamento com enza 33% “tanto faz”

61 ENZA vs. ABI: MOTIVOS PARA ESCOLHA Não há comparação head to head Interação medicamentosa Efeitos colaterais Acesso Preferência do médico e paciente

62 Follow-up PSA flare nos primeiros 2-3 meses CT e cintilo regular Quando parar Progressão de PSA isolada – não é critério Pelo menos 2 destes critérios são necessários: PSA / Progressão clínica / Progressão radiológica

63 Do you recommend second-line treatment with abiraterone or enzalutamide in otherwise healthy patients judged to have primary (innate) resistant disease (no PSA decline, no radiological improvement, no clinical benefit) to first-line abiraterone or enzalutamide?

64 O UROLOGISTA PRECISA SABER DISSO?

65 FUTURO: Quem vai cuidar do CaP? Rastreamento Biópsia Active surveillance Prostatectomia radical Tratamento de resgate Hormonioterapia Terapia hormonal de 2ª linha Quimioterapia Hormonioterapia Terapia de 2ª linha QT Uso de antiandróginos em outras fases da doença Novos antiandróginos

66

67 40% dos cirurgiões americanos que lidam com CaP prescrevem enza ou abi 39% dos urologistas espanhóis, 53% dos alemães e 80% dos ingleses estiveram envolvidos na orientação dos pacientes com mCRPC “Precisamos ter uma visão estratégica da nossa especialidade. Já fomos míopes no passado. (...) Se todos os urologistas focarem seus conhecimentos exclusivamente no tratamento cirúrgico das patologias, o futuro nos reservará um papel de técnico, sem participação direta sobre a conduta e destino dos nossos pacientes” Marcus Sadi