COLINERGICOS E ANTICOLINERGICOS

COLINERGICOS E ANTICOLINERGICOS
Disciplina de Farmacologia Básica Curso de Medicina Veterinária Prof. Ms.Marcos Pires

CoIinérgicos e Anticolinérgicos
Locais de ação ACh Seletividade (sinapses neuroefetoras parassimpáticas pós e gânglios autonômicos). Sinônimos COLINÉRGICOS X PARASSIMPATOMIMÉTICOS

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Divisão dos fármacos: I Drogas de ação direta 1) ésteres da colina (grupo das vitaminas B) 2) alcalóides colinomiméticos de ocorrência natural II. Drogas de ação indireta (inibidores da AChE). Receptores Nicotínicos - pequenas doses X altas doses - localização dos receptores colinérgicos nicotínicos

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Receptores Muscarínicos - Localização (junções neuroefetoras parassimpáticas pós-ganglionares) miocárdio, músculo liso e glândulas exócrinas. - alcalóide muscarina (Amanita muscaria) M1 receptores neurais SNC (córtex e hipocampo) e gânglios autonômicos. M2 receptores cardíacos (átrios, tecido de condução) músculo liso e SNC (localização pré-sináptica). M3 receptores glandulares (exócrinas), músculo liso e endotélio vascular.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS I DROGAS DE AÇÃO DIRETA Ésteres da colina ACh - sem finalidade terapêutica (seletividade e duração de ação) Mecanismo de Ação - A ACh produz resposta excitatória (aumento da permeabilidade aos íons) em alguns tecidos e resposta inibitória (hiperpolarização) em outros. - Age em todos os locais colinoceptores - Efeitos parassimpatomimético - pequenas doses / altas doses efeitos colinérgicos em outros tecidos (receptores muscarínicos mais sensíveis do que nicotínicos)

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos Cardiovasculares -Pequenas doses (5-10 µg): ↓ FC µg: > ↓ RVP e PA (efeitos muscarínicos) Bradicardia (taqui reflexa) efeitos cronotrópico e inotrópico negativos - alterações na condução no tecido cardíaco → arritmias e anormalidades do ECG

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Músculo liso TGI Bexiga e útero Brônquios - efeitos bloqueados pela atropina (ativação dos receptores muscarínicos)

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS SNC - Grupo nitrogênio quaternário→ lipofóbica - Injeção intra arterial ou aplicação direta altas concentrações → aumento da atividade elétrica, excitação e convulsões.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos de grandes doses (50-100µg): efeitos muscarínicos e nicotínicos - defecação, micção e vômito - Estimulação dos efeitos nicotínicos (gânglios autonômicos simpático e parassimpático) e medula supra renal. Efeitos evidenciados com bloqueio muscarínicos (atropina) - Respostas simpatomiméticas Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos).

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos de grandes doses (50-100µg): Medula supra renal (gânglio autonômico) - células cromafins (receptores nicotínicos). ACh → adrenalina / noradrenalina → efeitos simpatomiméticos global na presença de bloqueio muscarínico.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos de grandes doses (50-100µg): Músculo Esquelético - injeção intra arterial (altas doses) → fasciculações e contrações sem sincronia → paralisia despolarizante. - aumento do fluxo sanguíneo (vasodilatação - receptores muscarínicos dos vasos).

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS Metacolina, Carbacol e Betanecol - Ésteres da colina efeitos parassimpáticos semelhantes da ACh - Carbacol também atividade nicotínica (gânglios autonômicos) Carbacol (efeitos, em parte, devido à liberação de ACh endógena). - Metacolina (estrutura semelhante ACh)→ agonista muscarínico sem ação nicotínica nas doses usuais. - Betanecol Praticamente resistentes à decomposição pelas colinesterases

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS TGI -Carbacol e betanecol - atividade sobre TGI e trato urinário > coração carbacol intensa salivação e aumento do peristaltismo - defecação e fluidez das fezes Musculatura lisa Musculatura uterina Musculatura bronquiolar Bexiga

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Músculo esquelético - Doses elevadas de carbacol →fasciculações até paralisia (ação nicotínica) despolarização persistente Outros efeitos Carbacol - ação colinérgica - potente ação sobre gânglios autonômicas e células cromafins da supra renal→ liberação de adrenalina e noradrenalina→ efeitos simpatomiméticos difusos.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Pilocarpina muscarina e arecolina Ação parassimpatomimética (atividade nicotínica reduzida).

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Mecanismos e Efeitos Farmacológicos Pilocarpina ↑ secreções de glândulas exócrinas (salivares, sudoríparas, mucosas, gástricas e secreções digestivas pancreáticas) - ↑ o tônus da musculatura TGI - potente ação constritora da pupila

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Mecanismos e Efeitos Farmacológicos Muscarina - ação excitatória sobre células de tecidos inervados por nervos colinérgicos pós-ganglionares

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS ALCALÓIDES COLINOMIMÉTICOS DE ORIGEM NATURAL Usos clínicos Pilocarpina (0,5-2,0%) tratamento do glaucoma → Miose - latência 15’ / duração 12-24hs Arecolina (1,3 mg/Kg) uso como tenicida em cães Toxicologia Doses tóxicas de colinomiméticos: - cólica e diarréia e ↑ das secreções exócrinas - miose - dispnéia - Antídoto

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA Inibidores da colinesterase - função da colinesterase - ação dos anticolinesterásicos (Succinil colina) - ação colinomimética

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Fisostigmina (Eserina) e Neostigmina (Prostigmina) Edrofônio (Tensilon)

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Mecanismo de Ação - Reversível → complexo inibidor-enzima se decompõe a enzima é reativada e inativa ACh -Neostigmina pode atuar diretamente em receptores → liberação de ACh (ação secundária). - na junção neuromuscular somática → atividade estimulante espasmódica → ativação direta dos receptores e também inibição da colinesterase .

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Efeitos Farmacológicos - Efeitos parassimpatomiméticos ou muscarínicos - Intensificação da atividade da ACh nos locais nicotínicos.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis Efeitos: Estimulação de receptores muscarínicos pós-ganglionares de células efetoras. Estimulação das células cromafins adrenais → liberação de catecolaminas. Estimulação inicial e subseqüente bloqueio despolarizante dos receptores nicotínicos de gânglios autonômicos e fibras musculares esqueléticas. Efeitos centrais pronunciados - Mais ativos nos receptores nicotínicos (junção neuromuscular esquelética) do que nos locais muscarínicos das células efetoras autonômicas.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS TGI Fisostigmina e neostigmina produzem ↑ do tônus musculatura

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos oculares fisostigmina - Constrição pupilar e espasmo de acomodação - ↓ PIO

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Músculo Esquelético - Além de sua principal ação - inativar a AChE na junção mioneural somática- acredita-se que a neostigmina estimule diretamente os receptores das fibras musculares esqueléticas.

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Outros efeitos - doses terapêuticas não produzem efeitos cardiovasculares - altas doses → estimulação ganglionar e efeitos muscarínicos coração e vasos sg → hipotensão bradicardia (arritmias) - ↑ tônus bexiga - ↑ músculo liso bronquiolar

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Uso Clínico - fisostigmina - produzir miose e ↓ PIO - antagonizar curare - impactação e/ou obstruções TGI contra-indicado → peristalse violenta → ruptura ou intussucepção

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA A) Anticolinesterásicos reversíveis EFEITOS FARMACOLÓGICOS Toxicologia Neostigmina não atravessa barreira hematoencefálica em quantidade apreciável. - Doses tóxicas →fraqueza muscular esquelética, náuseas, vômitos, cólicas e diarréia. -pupila acentuadamente contraída e fixa - dispnéia; - bradicardia e hipotensão; - paralisia respiratória (bloqueio despolarização da junção neuromuscular) - excesso de secreções - antagonista

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA B) Anticolinesterásicos irreversíveis COMPOSTOS ORGANOFOSFORADOS e CARBAMATOS Fluorofosfato de diisopropila DFP (protótipo) pirofosfatos alquílicos: hexaetiltetrafosfato (HETP) tetraetilpirofosfato (TEPP) pirofosfortetramida de octametila (OMPA)

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA B) Anticolinesterásicos irreversíveis Mecanismo de ação (fosforilação do local ) - agem como inibidores irreversíveis das colinesterases - efeitos colinimiméticos difusos: salivação abundante, vômito, defecação, ↑ TGI, micção, bradicardia, hipotensão, broncoconstrição, excesso de secreções brônquicas. - Efeitos resultam da ativação excessiva dos receptores muscarínicos de junções neuroefetoras pós-ganglionares (ação parassimpáticas). - ocorrem fasciculações dos músculos esqueléticos, espasmos e paralisia muscular → estimulação dos receptores nicotínicos. - Gânglios autonômicos → liberação de catecolaminas (menos evidente) predominância colinérgica. - Intoxicação → convulsões devido a passagem da droga para o SNC e intensificação da ACh no SNC - A morte por intoxicação resulta as combinações de diversos efeitos insuficiência respiratória → dispnéia → asfixia

DROGAS PARASSIMPATOMIMÉTICAS II DROGAS DE AÇÃO INDIRETA B) Anticolinesterásicos irreversíveis Antagonistas Reativadores da AChE Fármacos que promovem a dissociação do complexo - A pralidoxima (piridina-2-aldoxina-metiodeto, PAM) remoção do grupo fosfato ligado à enzima. - adjuntos terapêuticos Uso clínico dos Organofosforados - anti-helmínticos e inseticidas - diclorvos (coleiras)

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS Atropina e escopolamina - alcalóide extraído da beladona, pertencentes as Solanaceae (Atropina belladonna, Datura stramonium e Hyoscymus niger)

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS Mecanismo de Ação - interagem com os receptores muscarínicos das células efetoras → diminui respostas parassimpáticas - glândulas salivares e sudoríparas são mais sensíveis a pequenas doses / necessárias doses maiores para efeito vagolítico no miocárdio. - músculos lisos TGI são mais sensíveis sendo necessárias altas doses para inibir secreção gástrica. - Efeitos finais dependem da dominância relativa do tônus - Em doses extremamente elevadas a atropina pode bloquear os receptores nicotínicos.

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Sistema Cardiovascular - cronotrópico positivo (não altera a PA). - estimulação transitória dos núcleos vagais do bulbo e receptores periféricos)

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS TGI - relaxamento da musculatura lisa (estômago ao colón) - tratamento de espamos e hipermotilidade - secreções (gástrica doses elevadas)

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Bronquíolo - diminuem secreções e tônus muscular

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS Efeitos oculares - músculo esfincteriano da íris e o músculo ciliar do cristalino

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS SNC - efeitos mínimos - doses elevadas - alucinações e desorientação Toxicologia - teste

DROGAS PARASSIMPATOLíTICAS EFEITOS FARMACOLÓGICOS USO CLÍNICO - freqüentemente espasmo de músculo liso - anestesia - superdosagem dos anticolinesterásicos Bloqueadores Muscarínicos Sintéticos

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