Tumores & Transplantes

Apresentação em tema: "Tumores & Transplantes"— Transcrição da apresentação:

1 Tumores & Transplantes

2 – teoria da imunovigilância-
Histologia Tumoral Célula Tumoral- aquela na qual há um desiquilíbrio na proliferação e diferenciação. Segundo Burnet ( 1970/71) sabemos que o sistema imune tem um papel preponderante ontra o crescimento de células neoplásicas – teoria da imunovigilância- pressupõem que as células tumorais possuem antigénios que não estão presentes nas células normais, sendo reconhecidas.

3 Histologia Tumoral Tumores sólidos removidos cirurgicamente são frequentemente caracterizados por um infiltrado celular heterogéneo de fagócitos mononucleares linfócitos, plasmócitos e mastócitos sugere uma resposta imunológica específica. Em individuos portadores de tumor encontram-se imunoglobulinas com capacidade antitumoral e linfócitos T citotóxicos, sensibilizados para o mesmo Provas contrárias á Teoria de Vigilância do SI- caso de ratinhos Nude que apesar de não terem células T, não tem uma alta incidência de tumores.

4 Tipos de Tumores Tumores podem ser induzidos experimentalmente por exposição a viroses oncogénicas, substâncias tóxicas ou espontâneamente em pessoas de idade. Patogenia Víral - cancro HBV carcinoma hepatocelular CMV Sindroma de Kaposi HTLV leucemias T HPV carcinoma cervical Propriedades da célula tumoral antigenicidade velocidade de crescimento resposta a hormonas resposta a drogas citotóxicas anormalidades cariotípicas capacidade de invasão-metastases

5 Leucemias,linfomas, mielomas
Tipos de Tumores Tumor ou neoplasma benigno maligno Os tumores malignos são classificados conforme a sua origem: carcinomas Leucemias,linfomas, mielomas sarcomas

6 Tipos de Tumores

7 Tumores e genética

8 Tumores e genética

9 Tumores e diagnóstico O cancro necessita de ser diagnosticado, estadiado e monitorizado pós tratamento. O diagnóstico é feito por exames histológicos ou citológicos (aspiração ou biópsia). O seu estadiamento- e consequente agressividade pode ser feito através de exame radiológico ou cirurgia; actualmente as características histológicas também são usadas. Cada vez máis se recorre a marcadores tumorais (Ag) para se passar do estadiamento ao tipo de “follow-up”: CA-125 no cancro ovárico ou proteína α-FP nas células germinais. A idade, actividade e funções fisiológicas do indivíduo, também são determinantes no tratamento.

10 Antigénios Tumorais Um grande número de propriedades distinguem as células tumorais das normais, como a capacidade invasiva, perda de crescimento por inibição de contacto e também diferenças qualitativas e quantitativas nos seus antigénios. Estes antigénios podem ser divididos em: TSA ( “Tumor specific antigens”) - únicos á célula tumoral e possuem os chamados neoepítopes, capazes de reconhecimento pelas CTLs. TAAs ( “Tumor associated transplantation antigens”) - aqueles também encontrados em células normais

11 Antigénios Tumorais Antigénios oncofetais - Associados á superfície celular tumoral estes antigénios não são únicos ás células tumorais; são também encontrados em células durante o desenvolvimento embriogénico e no soro normal humano a níveis muito baixos. São genes “silenciosos” que sofrem reativação durante a transformação tumoral: CEA ( carcinoembryonic antigen) AFP ( alpha-fetoprotein) Estes antigénios oncofetais não são considerados TSA uma vez que altos níveis na sua concentração podem resultar de doenças não- neoplásicas, incluindo doença inflamatória crónica intestinal ou cirrose hepática.

12 Antigénios Tumorais Antigénios de diferenciação- alguns antigénios normais são expressos em estados específicos de diferenciação celular; estes antigénios podem também ser encontrados em células tumorais e detectados com o uso de mAbs. Uma vez que a maior parte dos tumores resultam da expansão de uma única célula que a certa altura pára de se diferenciar, os mAbs são também usados para determinar o estado aproximado de diferenciação em que a malignidade ocorreu:+ apropriada classificação e terapia

13 Proteínas Oncogénicas
Os produtos de oncogenes ou genes mutados podem também constituir antigénios específicos do tumor: -p53 -ras P210 BCR-ABL

14 Reconhecimento dos Tumores pelo SI
O sistema imune reconhece os antigénios através dos TRA (Tumor rejection antigens)

15 Resposta do SI a Tumores
Anticorpos monoclonais contra subsets T, monocitos/macrófagos e células NK podem determinar subpopulações no local do tumor e a sua distribuição micro-anatómica; O nosso SI vigia constantemente o aparecimento de células neoplásicas e destroi-as e para tal conta com as células NK e reconhecimento do MHC: por um lado alguns tumores não expressam MHC Classe I enquanto que outros expressam antigénios Classe II - o SI no 1º caso não pode recorrer ás células citotóxicas TCD8+ , mas pelo menos usar as T helper CD4+. A resposta do SI pode ser de 2 tipos: CELULAR HUMORAL

16 Resposta celular A activação T inclui a geração de linfócitos Th, Tc e Ts; os linfócitos T citotóxicos reconhecem os antigénios tumorais em associação com MHC Classe I. A activação também leva á produção de citoquinas pelas Th das quais se destacam: IL-2 (divisão T e diferenciação B em células plasmáticas;» NK) MIF -migration inhibition factor- (activação de macrófagos) “Macrophage activating factor” Factores quimiotáticos Factores mitogénicos (MFs) Linfotoxina ( lise tumoral celular in situ) IFNs

17 Resposta celular A resposta adaptativa celular T pode ser detectada através de 2 tipos “major” de testes: proliferação e função efectora.

18 Resposta celular Para além da resposta linfocitária T consideram-se aínda 2 tipos de células com acção anti-tumoral: NK – Matam as células tumorais que não expressam MHC Classe I- o reconhecimento NK não é específico, é feito por receptores Fc á sua superfície ( são as máis importantes células de vigilância do SI. Macrófagos - Células tumorais opsonizadas podem ser mortas por macrófagos e PMNs, mediante fagocitose ( receptores Fc) e/ou por ADCC ( implica activação de complemento)

19 Tumores e imunidade inata
Os tumores mesmo perdendo a capacidade de expressão de MHC I ficam susceptíveis ao ataque das células NK

20 Resposta humoral A produção de anticorpos contra antigénios tumorais pode ser demonstrada por técnicas de imunofluorescência e embora as reacções celulares sejam mais significativas, detecta-se a produção de anticorpos que podem aderir á superfície tumoral e lisar as células por: activação de complemento activação de ADCC formação de imunocomplexos fagocitose pelos macrófagos e PMNs, mediada por eles

21 Citoquinas Havendo ou não resposta celular e humoral é determinante a produção de citoquinas, nomeadamente de TNF-α, pelos fagócitos com actividade directa anti-tumoral. No processo dessa activação fagocitária e também das NK, a citoquina-chave é o IFN-γ, que para além desta acção potencia o efeito dos fagócitos e NK e activa os linfócitos T citotóxicos. A IL-2, produzida pelos Linfócitos T helper activa paracrinamente os linfócitos T citotóxicos. Para além disso já foi observado que a administração de altas doses de IL-2 em pacientes com cancro renal ou melanoma maligno avançado, levava á remissão parcial ou completa.

22 Mecanismos Tumorais de Escape ao SI
1 -fraca imunogenicidade tumoral 2-modulação da expressão antigénica HLA 3-imunossupressão tumoral Lib.Ag tumorais Lib. TGF-β Ab não citotóxicos Altr.estrutural e funcional do TCR Promv. anergia

23 Mecanismos Tumorais de Escape ao SI A capacidade do tumor escapar ao controlo imunológico pode depender do balanço entre a eficácia do SI e os factores que promovem o seu escape destruição tumoral crescimento tumoral

24 Imunoterapia Tumoral As formas habituais e clássicas de tratamento: radioterapia, quimioterapia e mesmo cirurgia são muitas vezes insuficientes para combater o avanço de metástases. O objectivo da imunoterapia tumoral é a remoção das células malignas sem danificar as células do hospedeiro Actualmente recorre-se a métodos não clássicos de terapia, alguns dos quais, aínda em investigação

25 Imunoterapia Tumoral com anticorpos Ab monoclonais contra Ag tumorais
Imunotoxinas Ab acoplados a radioisotopos Ab acoplados a drogas quimioterapêuticas

26 Imunoterapia Tumoral Com citoquinas Com vacinas
Imunoestimulação não específica induzida por citoquinas produz células efectoras embora seja necessária a conjução com outro tipo de imunoterapia Activação das LAK após cultura in vitro com IL-2 e infusão no paciente Activação MAK, isolando monócitos do sangue periférico do doente com o tumor, cultivando-os in vitro e reinjectando-os após activação Com vacinas

27 Imunoterapia Tumoral

28 Tumores Ratinho A - estirpe C57BL6 Ko NK
Ratinho B - estirpe BalB C Ko B2-microglobulina Ratinho C - estirpe Nude Qual o ratinho que melhor se defende de um tumor no baço que para escapar ao SI “escondeu” o seu MHC I?

29 TRANSPLANTES

30 Transplantes Transplante- termo usado em imunologia referente ao acto de transferir células, tecidos ou orgãos de um individuo saudável (dador) para o necessitado ( recipiente). Especificidade e memória da rejeição do transplante- a rejeição do “graft” pode demorar maior ou menor tempo dependendo do tecido, sendo que a reacção desenvolvida começa por um infiltrado linfocitário, de monócitos e neutrófilos no tecido vascularizado, para além de outras células inflamatórias; as imunoglobulinas depositam-se nos pequenos vasos e formam trombos; a vascularização do transplante vai diminuindo até se atingir necrose e rejeição completa- rejeição primária ( 7-8 dias) A memória imunológica é demonstrada na tentativa de um segundo transplante; a rejeição é mais rápida e seguindo o mesmo padrão- rejeição secundária ( 2-3 dias) Locais de transplante “imunologicamente priviligiados”- olhos, cerebro,testículos e útero - ausência de tecido linfático

31 Transplantes Dependendo do tempo a rejeição do transplante pode ser
a) hiperaguda, b) aguda ou c) crónica. A compatibilidade dador-recipiente depende de: Sistema ABO Sistema HLA Anticorpos citotóxicos

32 Transplantes Mecanismos envolvidos na rejeição
A rejeição do “graft” é mediada na sua maioria por uma resposta celular a aloantigénios ( primariamente moléculas MHC) expressos nas células do “graft”; são também implicadas reacções DTH e de citotoxicidade. O processo divide-se em 2 fases: 1- Fase de sensitização 2- Fase efectora

33 Transplantes Imunossupressão pré e pós-operatória
Para evitar a rejeição recorre-se à terapia de imunossupressão com o objectivo de diminuir a proliferação ou activação linfocitária. Como são afectadas todas as células do SI as complicações podem ocorrer a longo - termo, com » risco de cancro, hipertensão e « de metabolismo ósseo. Terapia imunossupressora geral ciclosporina aziotropina Corticóides irradiação linfocitária Imunossupr. específica mAb contra células T mAb contra citoquinas bloqueadores de co- estimulação

34 GVHD – Graft versus host disease,
Transplantes Actualmente em uso diário existem transplantes: de rim do fígado do pâncreas de coração Pulmões/coração de medula…….. Para além da rejeição do recipiente ao transplante podemos aínda ter o caso em que o “graft” rejeita o recipiente GVHD – Graft versus host disease,