VACINAS: mitos e realidade

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1 VACINAS: mitos e realidade
Aguinaldo Roberto Pinto Universidade Federal de Santa Catarina

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3 WHO, 2000.

4 Definição de vacina Vaccines are proteins, polysaccharides, or nucleic acid of pathogens that are delivered to the immune system as single entities, as part of complex particles, or by living attenuated agents or vectors, thereby inducing specific responses that inactivate, destroy, or suppress the pathogen. Plotkin & Orenstein

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6 Vaccines in the public eye. Ritvo et al., Nat Med, 2005

7 Dificuldades na obtenção de novas vacinas
Definição de antígenos protetores Sucesso em animais de experimentação não implica em sucesso em humanos Testes clínicos são extremamente regulados Efeitos adversos Limitações econômicas e éticas

8 Tendências Vacinas multivalentes Estímulo da RI inata e adquirida
Difteria, tétano, pertussis, hep. B, polio, H. influenza b Estímulo da RI inata e adquirida novos adjuvantes, CPG Vacinas terapêuticas vacinas contra HIV, contra câncer Novas vias de imunização Intranasal, aerosol, oral, “patches”, micropartículas

9 Tendências Vacinas contra doenças não-infecciosas
Arterosclerose, Alzheimer, drogas de abuso Vacinas contra câncer Vacinas tolerizantes contra auto-antígenos diabetes, esclerose múltipla Vacinas contra bioterrorismo

10 Novas tecnologias na produção de vacinas

11 Novas tecnologias na produção de vacinas
Vacinas de peptídeos sintéticos Vacinas de DNA Vacinas de vetores recombinantes Vírus ou bactérias Vacinas em plantas Vacinas autólogas

12 Vacinas baseadas em vetores recombinantes

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14 Vetores virais Vetores bacterianos Adenovírus Vírus da vaccínia
Vírus da poliomielite Salmonella thyphimurium E. coli M. bovis

15 Poxvírus Vírus da varíola Orthopoxvirus Vírus da vaccínia 2 gêneros
Avipoxvirus Vírus da varíola Vírus da vaccínia Fowlpox Canarypox

16 Vírus da Vaccínia Mais avançado e amplamente testado
Genoma DNA dupla fita estável (187 kb) Permite a inserção de vários genes heterólogos Sequência completa conhecida Biologia viral conhecida Robustez viral

17 Vírus da Vaccínia Usado na erradicação da varíola
Pode ser usado e distribuído em países com pouca infraestrutura rVaccínia: imuniza contra varíola e outra doença Única vacina recombinante que teve seu uso autorizado no meio ambiente (rVV rabies glycoprotein)

18 Vírus da Vaccínia Bad points:
Segurança em indivíduos imunocomprometidos MVA – Modified vaccinia virus Ankara – 570 passagens seriadas em linhagem primária de fibroblastos de galinha. NYVAC – derivado da cepa Copenhage – deleção de 18 genes

19 Vírus da Vaccínia Bad points: Imunidade pré-existente
Canarypox e Fowlpox replicação acontece somente em células de aves, causando uma infecção abortiva em células de mamíferos.

20 Adenovírus É o vetor viral mais utilizado em ensaios pré-clínicos de vacinas e terapia gênica Muitos dados de segurança e eficácia Vacina baseada em Ad vivos atenuados (Ad sorotipos 4 e 7) Genoma de DNA estável – sequência conhecida

21 Adenovírus humano recombinante como vetor vacinal
Fácil de serem gerados e manipulados Podem ser administrados através de diferentes vias Estimula resposta imune humoral e celular contra o produto transgênico após uma única administração do vírus Eficiente transdução de células dendríticas Não há necessidade do uso de adjuvantes

22 Vetores Adenovirais Replicação competentes (deletados da região E3)
Replicação incompetentes (deletados da região E1 ou E1/E3/E4)

23 Vetores comercialmente disponíveis
ITR Left ITR Packaging Sequences ( ) nt E2B E2A E4 E1 (A/B) E3 MLP L L L L L5 ~35 kb Células 293 Vetores comercialmente disponíveis

24 Desvantagens do uso de adenovírus humano recombinante
Presença de anticorpos neutralizantes Vetores não podem ser utilizados repetidamente Limitada capacidade de clonagem (7,5 kb) Oncogenicidade

25 Novos vetores adenovirais
Adenovírus isolados de linfonodos de chimpanzé. Não circula entre a população humana, portanto não há anticorpos neutralizantes pré-existentes. AdC AdC6 (células dendríticas imaturas) Xiang et al., 1996

26 Adenovírus Setembro de 1999
Morte de um indivíduo na cidade da Philadelphia, EUA, após o uso de adenovírus recombinante em ensaio clínico de terapia gênica

27 Vacinas em plantas

28 Vírus em plantas Plantas comestíveis como vacinas
Suplementar a dieta de um indivíduo com frutas ou verduras transgênicos é muito menos traumático do que injeção. Fácil Barato Não requer agulhas/cadeia fria. Ideal para países em desenvolvimento

29 Vírus do mosaico do tabaco

30 Vacinas em plantas Bad points Público não gosta de transgênicos
Indução de tolerância (??) Necessidade de cozimento Poucas espécies de plantas são transformáveis até o momento

31 Vacinas autólogas

32 Vacinas autólogas

33 Vacinas autólogas

34 Prime-boost

35 Vacinas recentes

36 Vacina contra HPV

37 Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1
HPV >100 tipos identificados ~30–40 anogenitais ~15–20 de tipo oncogênico incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 58 HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsáveis pela maioria dos cânceres cervicais em todo o mundo. Tipos não-oncogênicos incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54. HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a verrugas genitais externas. 4. Ponto Principal Existem vários tipos de HPV. Globalmente, dos ~15-20 tipos oncogênicos, HPV 16 e HPV 18 são responsáveis por mais de 10% dos cânceres cervicais. Antecedentes Papilomavírus como o HPV são vírus circulares de duplo filamento,¹ Mais de 100 tipos de HPV já foram detectados.² com > 80 tipos seqüenciados e classificados. 3 Aproximadamente tipos de HPV são anogenitais, dos quais ~15-20 são oncogênicos .2,3 Em uma meta-análise internacional, o HPV 16 e o HPV 18 foram considerados oncogênicos e são responsáveis por mais de 70% de todos os cânceres cervicais. Os cinco tipos mais prevalentes seguintes (31, 33, 45, 52, 58),são responsáveis por mais 17% dos casos.4 Outros tipos oncogênicos de HPV incluem os tipos 35, 39, 51, e 56.4 Os HPV tipo 6 e 11 são não são oncogênicos e estão associados a verrugas genitais.3 Referência 1. Howley PM, Lowy DR. Os papilomavírus e suas replicações. Em: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4ª. ed. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Papilomavírus Humano: Epidemiologia e Saúde Pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas Genitais Externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros.Classificação epidemiológica dos tipos de papilomavírus associados ao câncer cervical. N Engl J Med. 2003;348:518–527. Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1

38 HPV e Verrugas Anogenitais
24. Ponto Principal O tratamento das verrugas anogenitais pode ser doloroso e constrangedor. Muitos pacientes tem recorrência após o tratamento. Antecedentes Estudos mostram que as verrugas anogenitais externas não tratadas mostram desaparecimento espontâneo em até 40% dos pacientes.¹ Mesmo assim, o diagnóstico tende a criar preocupação e ansiedade nos pacientes e pode gerar mudanças no estilo de vida com relação ao relacionamento sexual. Além disso, o tratamento pode ser doloroso e constrangedor.² As verrugas anogenitais externas podem ser muito contagiosas; mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos.³ O tratamento químico para as verrugas anogenitais inclui o podofilox, imiquod, resina de podofilina, ácido tricloroacético e interferons. Entretanto, o tratamento com interferons deixou de ser recomendado para o uso de rotina. As terapias ablativas atuais incluem o tratamento com crioterapia, remoção cirúrgica e tratamento a laser.4 As taxas de recorrência variam bastante. As taxas aproximadas de recorrência para os diversos tratamento são 5%–30% para o podofilox, 5%–50% para o tratamento a laser, 15% para o imiquimod, 20% para a excisão cirúrgica, 20%–40% para a crioterapia , 20%–65% para a resina de podofilina e 35% para o ácido tricloroacético.4 Referências 1. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas genitais externas: diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 2. Maw RD, Reitano M, Roy M. Uma pesquisa internacional com pacientes com verrugas genitais: Percepções com relação ao tratamento e impacto sobre o estilo de vida. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 3. Soper DE. Infecções geniturinárias e doenças sexualmente transmitidas. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Filadélfia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453–470. 4. Kodner CM, Nasraty S. Tratamento de verrugas genitais. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346.

39 Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical.
O HPV é a causa principal do câncer cervical. O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do de mama 28. Ponto Principal Tipos oncogênicos de HPV são a causa principal do câncer cervical Antecedentes Em uma meta-análise, tipos específicos de HPV oncogênico foram identificados em 63%-97% em casos de câncer cervical invasivo em todo o mundo.¹ Entre 85 estudos medindo a prevalência do HPV em câncer cervical invasivo,por intermédio de testes baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês)(N= ), o HPV 16 foi o tipo predominante em casos de carcinoma com células escamosas (46%-63%) seguido pelo HPV 18 (10%–14%), 45 (2%–8%), 31 (2%–7%), e 33 (3%–5%), exceto na Ásia, onde os HPV 58 e 52 foram encontrados em 6% e 4% dos casos, respectivamente. Em casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamosos, o HPV 18 foi predominante (37%-41%) seguido pelo tipo 16 (26%–36%) e tipo 45 (5%–7%). A detecção geral do DNA do HPV em câncer cervical invasivo foi similar em diferentes regiões do mundo. Devido à inadequação de amostras ou integração de eventos afetando o gene HPV L1, o alvo do teste baseado na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês), algumas prevalências projetadas podem realmente estar subestimadas. Walboomers e colegas conduziram um estudo para avaliar a prevalência do DNA do HPV mais precisamente Um teste baseado em RCP foi utilizado; entretanto, em casos de HPV negativo, a biopsia foi reanalizada por um procedimento sanduíche, no qual as seções internas de uma série de tecidos foi analisada por 3 diferentes testes de RCP objetivando diferentes quadros abertos de leitura ( open reading frames) , enquanto que as seções externas foram revisadas para verificar a presença de células malignas. Análises efetuadas em 932 amostras de mulheres com câncer cervical em 22 paises indicaram que a prevalência mundial do HPV em carcinomas cervicais é de 99,7%.² Referências 1. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S.Tipos de papilomavírus humanos no câncer cervical invasivo no mundo: Uma meta-análise. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, e outros. O papilomavírus humano é uma causa necessária do cancer cervicl invasivo em todo o mundo.J Pathol. 1999;189:12–19. Etiologia - 70% HPV 16, 18 Mortalidade: mortes anualmente.

40 Vacina Quadrivalente Recombinante 6,11,16,18

41 Vacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPV
Vacina tetravalente recombinante contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1 PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose Volume de injeção, 0,5 ml 3 doses em 6 meses

42 Modelo estrutural das PPV do vírus HPV
Proteína L1 (55–57 kD) Capsómero de L1 (~280 kD) PPV (~20,000 kD) 72 capsómeros 5 x L1

43 Vacina contra rotavírus

44 ROTAVÍRUS O rotavírus é um vírus da família Reoviridae que causa diarréia grave, freqüentemente acompanhada de febre e vômito. É, hoje, considerado um dos mais importantes agentes causadores de gastroenterites e óbitos em crianças menores de 5 anos, em todo o mundo. 4. Ponto Principal Existem vários tipos de HPV. Globalmente, dos ~15-20 tipos oncogênicos, HPV 16 e HPV 18 são responsáveis por mais de 10% dos cânceres cervicais. Antecedentes Papilomavírus como o HPV são vírus circulares de duplo filamento,¹ Mais de 100 tipos de HPV já foram detectados.² com > 80 tipos seqüenciados e classificados. 3 Aproximadamente tipos de HPV são anogenitais, dos quais ~15-20 são oncogênicos .2,3 Em uma meta-análise internacional, o HPV 16 e o HPV 18 foram considerados oncogênicos e são responsáveis por mais de 70% de todos os cânceres cervicais. Os cinco tipos mais prevalentes seguintes (31, 33, 45, 52, 58),são responsáveis por mais 17% dos casos.4 Outros tipos oncogênicos de HPV incluem os tipos 35, 39, 51, e 56.4 Os HPV tipo 6 e 11 são não são oncogênicos e estão associados a verrugas genitais.3 Referência 1. Howley PM, Lowy DR. Os papilomavírus e suas replicações. Em: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4ª. ed. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Papilomavírus Humano: Epidemiologia e Saúde Pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas Genitais Externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros.Classificação epidemiológica dos tipos de papilomavírus associados ao câncer cervical. N Engl J Med. 2003;348:518–527. Vírus com genoma RNA

45 No mundo ocorrem cerca de 125 milhões de episódios diarréicos por Rotavírus ocorrem globalmente a cada ano, causando cerca de a óbitos por ano. Estima-se que no Brasil a taxa média de diarréia em crianças menores de três anos de idade seja em média 2,5 episódios por criança/ano, dos quais 10% (0,25) se associam aos rotavírus.

46 Vacina contra rotavírus
RotaShield® - EUA – 1998 vacina oral atenuada tetravalente suspensa em 1999 – invaginação intestinal Rotarix®, GlaxoSmithKline – 2000 vacina oral atenuada monovalente RotaTeq®, Merck vacina oral atenuada pentavalente

47 Vacina contra rotavírus
Rotarix®, GlaxoSmithKline incluída no calendário vacinal brasileiro desde 2006. É uma vacina oral, atenuada, monovalente (G1P[8]), cepa RIX4414 . Adminstração oral. O esquema vacinal recomendado é de duas doses, aos 2 e 4 meses de idade, simultaneamente com as vacinas Tetravalente (DTP/Hib) e Sabin.

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