I Curso de Prescrição Médica Racional TERAPÊUTICA EMPÍRICA QUANDO?

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1 I Curso de Prescrição Médica Racional TERAPÊUTICA EMPÍRICA QUANDO?
Janaína M. Goto Pós-graduanda da Disciplina de Infectologia

2 Terapêutica Antimicrobiana
Princípios Eficácia Efeitos adversos Custo Profilaxia Terapia preemptiva Terapia empírica Terapia específica

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4 O uso de antimicrobianos em hospitais é freqüente?
Os antimicrobianos são a 2ª classe de drogas mais utilizada São responsáveis por 20 a 50% das despesas hospitalares com medicamentos Saenz Llorens. Pediatric Infect Dis 2000;19:200-6 Wolf. Clin Infect Dis 1993;17(suppl 2):S Paladino. Am J Health Syst Pharm 2000;57(suppl 2):S10-2 Howard. Clin Infect Dis 2001;33(9):1573-8

5 O uso de antimicrobianos em hospitais está longe do ideal...
30 a 70% dos tratamentos com antimicrobianos são inadequados Kunin. Rev Infect Dis 1987;9(suppl 3):S270-85 Nyquist. Pediatr Ann 1999;28:453-9 Em hospitais brasileiros o uso incorreto é cerca de 50% Marangoni 1979; Martins 1981; Cardo 1989

6 RESISTÊNCIA MICROBIANA

7 A taxa de resistência depende de ...
Uso de antimicrobianos na instituição A taxa de transmissão cruzada de microrganismos resistentes Entrada de microrganismos resistentes provenientes da comunidade Wenzel. NEJM 2000;343:1961-3

8 Novos antimicrobianos aprovados nos Estados Unidos, 1983-2002
Redução de 56% comparando a 1998 a 2002: 225 novas drogas aprovadas pelo FDA  3% novos agentes antibacterianos Spellberg. Clin Infect Dis 2004;38(9):1279

9 Uso Racional de Antimicrobianos
Evitar uso desnecessário Usar por tempo mais curto possível Posologia de acordo com a farmacocinética e farmacodinâmica Escolha empírica adequada Ajuste após identificação do agente

10 Questionamentos antes da terapia inicial
Existe infecção? É comunitária ou hospitalar? Qual o sítio mais provável? Qual o microrganismo mais provável? Qual o perfil de sensibilidade do microrganismo no meu universo? Qual a melhor droga para este microrganismo neste sítio e com menor toxicidade? Existem fatores do hospedeiro importantes? Qual a dose correta? Qual o custo do tratamento? Quando tempo devo tratar? O paciente está muito grave e devo usar um esquema amplo inicial?

11 Existe infecção? Há alguma infecção localizada identificada? Meningite
Otite, Sinusite, Faringite Pneumonia Infecção abdominal, Enterocolite bacteriana Infecção do trato urinário Infecção de pele e partes moles Ou outra infecção focal Existe evidência de sepse?

12 Sepse Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
Presença de pelo menos 2 itens: T > 38,3oC ou T< 36oC FC > 90 bpm FR > 20 rpm ou PaCO2 < 32mmHg ou VM Leucócitos: > céls/mm3 ou < céls/mm3 ou > 10% formas jovens Bone. Chest 1992, 101: 1644

13 SEPSE SEPSE GRAVE CHOQUE SÉPTICO
SIRS + INFECÇÃO SEPSE GRAVE SEPSE + HIPOPERFUSÃO ou DISFUNÇÃO de pelo menos 01 órgão CHOQUE SÉPTICO SEPSE GRAVE + HIPOTENSÃO NÃO RESPONSIVA à reposição volêmica Não é necessária cultura positiva ou identificação etiológica Hipotensão arterial: PAS < 90 mmHg ou PAM < 65 mmHg ou queda de 40 mmHg na PAS basal

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15 Mortalidade por todas as causas em pacientes com infecção e mortalidade realacionada a infecção (N=5655) com terapia antimicrobiana inicial inadequada ou inadequada. 52,1% 42% 23,5% 17,7% Prospectivo 2000 pacientes Infecções comunitárias e hospitalares

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17 Curva de sobrevida de Kaplan-Meier para pacientes internados em UTI com sepse grave ou choque séptico, comparando terapia antimicrobiana adequada vc. Inadequada. Log-rank p Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 12

18 Fatores de risco para mortalidade OR (95% IC)
Terapia antimicrobiana inadequada 8,14 (1,98–33,5) Insuficiência respiratória nas 1ª 24 h 3,12 (1,54–6,33) “SOFA escore” 1,29 (1,19–1,40) Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 12

19 Há risco de morte por uma possível infecção?
Sepse Infecções focais graves Meningites Endoftalmites Celulites faciais e retro-orbitárias Fasciíte necrotizante e outras infecções graves de partes moles Celulites e miosites piogênicas (necrozantes) Abscessos viscerais Endocardite aguda Pneumonias graves Pneumonia pneumocócica e por Legionella Pneumonia estafilocócica Pneumonia por P. carinii Antimicrobiano = medicamento de urgência

20 Meningite Idade Agentes mais comuns Terapia empírica de escolha
Recém-nascidos a 1 mês Escherichia coli, Klebsiella spp, Streptococcus do grupo B, Listeria monocytogenes Ampicilina + cefotaxima 1 mês até 55 anos Haemophilus influenzae tipo b (Hib), Neisseria meningitidis (meningococo) Streptococcus pneumoniae (pneumococo) Cefalosporina de 3ª geração (cefotaxima ou ceftriaxona) > 55 anos Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Ampicilina + cefalosporina de 3ª geração (cefotaxima ou ceftriaxona) Clinical Infectious Diseases 2004; 39:1267–84

21 Meningite Fator de Risco Tipo de trauma Agentes mais comuns
Terapia empírica de escolha Fratura de base de crânio Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Streptococcus -hemolítico grupo A Cefalosporina de 3ª geração (cefotaxima ou ceftriaxona) Trauma penetrante Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase negativa Bacilos Gram-negativos Vancomicina + ceftazidima ou cefepima Clinical Infectious Diseases 2004; 39:1267–84

22 Celulite periorbital Steptococcus -hemolítico
Staphylococcus aureus: abscesso ou trauma Haemophilus influenzae em crianças 1ª escolha (VO): cefalexina, clindamicina, eritromicina Terapia intravenosa: oxacilina, cefazolina, clindamicina, vancomicina Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406

23 Fasceíte Necrotizante
Fatores associados Agentes Terapia de escolha Monomicrobiana Diabetes Doença vascular aterosclerótica Insuficiência venosa Após Picada de inseto Varicela S. pyogenes S. aureus Penicilina + Clindamicina Oxacilina Cefazolina Clindamicina Vancomicina Após picada de inseto e varicela, geralmente a FN é causada por S. Pyogenes e tem mortalidade de 50 a 70% Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406

24 Fasceíte Necrotizante
Fatores associados Agentes Terapia de escolha Polimicrobiana Cirurgia do TGI Trauma abdominal Úlcera de decúbito Abscesso perianal Área de injeção IM Abscesso de Bartholin Anaeróbios (15) Ampicilina-sulbactam (Piperacilina-tazobactam) + clindamicina + ciprofloxacina Cefotaxima + metronidazol (clindamicina) Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406

25 Endocardite

26 Endocardite Situação clínica Agentes Terapia preferencial inicial
Evolução Subaguda Estreptococos S. viridans: manipulação dentária S. bovis: doença intestinal Enterococos Penicilina + aminoglicosídeo Evolução Aguda ou Subaguda com Embolização Séptica Estafilococos Penicilina + aminoglicosídeo + Oxacilina Em usuário de droga endovenosa Oxacilina + aminoglicosídeo Prótese valvar Variável Vancomicina + aminoglicosídeo

27 Pneumonia Comunitária

28 Pneumonia Comunitária
J Bras Pneum 30 (S4), nov 2004

29 Pneumonia Comunitária
PAC ambulatorial, sem FR para pneumococo resistente PAC ambulatorial, com comorbidades PAC hospitalar, não-UTI PAC hospitalar, UTI Macrolídeo Fluorquinolona respiratória ou -lactâmico + macrolídeo Considerar drogas anti-Pseudomonas (-lactâmico ou associação de drogas) Clinical Infectious Disease 2007;44:S27-72

30 Infecções específicas
Podem evoluir para formas mais severas se não tratadas no seu momento adequado Rickettsioses Antrax Meningococcemia Leptospirose

31 Febre Maculosa Rickettsia rickettsii Carrapatos espécie Amblyomma
Formas graves: 80% de mortalidade Terapia: Adultos: cloranfenicol (formas graves) ou doxiciclina Crianças: clorafenicol ou doxiciclina (>8 anos de idade)

32 Anthrax Bacillus anthracis Transmissão e mortalidade
Cutânea: 20% de mortalidade Gastrointestinal: 25 a 75% Respiratória: 85% Terapia antimicrobiana: - 1ª escolha: Penicilina - opções: doxiciclina, macrolídeos, aminoglicosíeos, quinolonas e cloranfenicol   Informes em Farmacovigilância Informe SNVS/Anvisa/UFARM nº 1 de Informações sobre o Anthrax ou Carbúnculo Dado o momento de alerta em que se encontra o mundo em relação à uma possível guerra biológica, a Agência Nacional de Vigilância (Anvisa), órgão vinculado ao Ministério da Saúde, por meio de sua Unidade de Farmacovigilância, vem disponibilizar informações sobre o Anthrax ou Carbúnculo. Causada pela bactéria Bacillus anthracis, o Anthrax trata-se de um bacilo Gram positivo, aeróbio, formador de esporos que podem ser inativados a uma temperatura de 120º C por 15 minutos. É encontrado comumente em animais herbívoros (bovinos, carneiros, cabras e cavalos). Pode contaminar seres humanos através do contato direto e indireto de animais infectados, indivíduos que estejam em contato direto com B. anthracis (laboratório), ou produtos oriundos de animais infectados. Não há relato de casos de transmissão direta pessoa-pessoa. (3) Contaminação A contaminação humana se dá de três formas: (2,7) Pele Pulmonar Gastrointestinal Infecção cutânea Infecção respiratória Infecção gastrointestinal É a mais comum manifestação do Anthrax, acometendo 95% dos casos. Adquirida pela penetração de esporos nas lesões na pele. Se dá pela inalação de esporos do bacilo Se dá pela ingestão de alimentos contaminados (animais infectados) A taxa de mortalidade varia dependendo do tipo de contaminação: (2) - em infecções cutâneas - sem tratamento - é em torno de 20%; - em infecção gastrointestinal é de 25 a 75%; - em infecção respiratória é de 85% ou mais. "Todas as formas de contaminação são potencialmente fatais se não tratados imediatamente após o diagnóstico" Sinais e sintomas Os sintomas geralmente ocorrem, em média, após 7 (sete) dias. - Cutâneos: os sintomas aparecem em torno de 2 a 6 dias em forma de pápula, evoluindo para um estágio vesicular em seguida para uma crosta negra 1-3cm de diâmetro; - Respiratórios: os sintomas são semelhantes a um resfriado comum. A evolução dos sintomas se dar com problemas respiratórios e choque. É geralmente fatal; - Gastrointestinal: Os sinais iniciais são náusea, perda de apetite, vômito, febre seguido por dores abdominais, vômito com sangue e grave diarréia. (2) Prevenção A prevenção do Anthrax em seres humanos e animais é baseada em medidas de controle do gado em áreas endêmicas, como a incineração da carcaça de animais infectados, pois os esporos são altamente resistentes e persistem no meio ambiente. A vacina Anthrax é indicada para indivíduos com alto risco de exposição. São eles: - trabalhadores que manipulam matérias-prima que, por ventura, possam estar contaminadas, indivíduos que estejam em contato direto com B. anthracis (laboratório), militares que atuam em área de alto risco. A vacinação de rotina em populações fora dos grupos de risco não é recomendada. Além disso, a garantia da sua eficácia somente ocorre 18 meses após sua aplicação. Segundo estudo, calcula-se que a eficácia da vacina é em torno de 92.5%.(3) Tratamento Médicos descrevem a antibioticoterapia como sendo o tratamento efetivo no combate ao Anthrax. A penicilina foi elencada como antibiótico de primeira escolha por ser barato e acessível na maioria dos países. Na contra indicação de penicilina, o FDA recomenda aos profissionais de saúde e ao público em geral que a doxiciclina está aprovada para o tratamento do Anthrax, em casos de infecções cutâneas e respiratórias.(4) Os macrolídeos, aminoglicídeos, quinolonas e o clorafenicol também são citados como alternativas terapêuticas no combate ao Anthrax .(5) Salientamos que o Brasil contempla o registro de todas as alternativas terapêuticas. A Antibioticoterapia pode ser também usada como profilaxia em pacientes assintomáticos que tenham sido expostos ao esporos do bacilo anthracis. (6) Alertamos para o uso indiscriminado de antibióticos, pois se tomado indevidamente, pode vir a não surtir o efeito proposto e favorecer o surgimento de bactérias resistentes ao medicamento. Referências NEJM Review Article. Anthrax, Vol. 341(11), September 9, (PDF) Jornal "O GLOBO

33 Meningococcemia Neisseria meningitidis Mortalidade:
meningococcemia sem meningite: 70% doença meningocócica: 100% se não tratada Terapia antimicrobiana - Penicilina G cristalina - opções: cefalosporinas de 3ª geração, cloranfenicol

34 Leptospirose Leptospira interrogans Evolução benigna (90%)
Complicações: renal, hepática, meníngea e hemorrágica Penicilina G cristalina na 1ª semana

35 Terapia antimicrobiana sem confirmação de sítio infeccioso
Febre ou Suspeita de infecção em pacientes especiais Neutropenia febril Idoso Recém-nascido Imunodeficientes

36 Neutropenia febril Imunossupressão Mortalidade Doença de base
Quimioterapia Dispositivos invasivos Mortalidade ICS por BGN (Pseudomonas aeruginosa) ICS por Streptococcus viridans Nucci et al Clinical Infectious Diseases 2002; 34:730–51

37 Terapia Empírica Fatores relacionados ao hospedeiro
História prévia de reação alérgica Idade pH gástrico Função renal Função hepática Efeitos adversos Alterações genéticas e metabólicas Gestação Insuficiência renal Insuficiência hepática Obesidade história prévia de reação alérgica Idade pH gástrico reduz ao longo da idade e têm influência direta na absorção de antimicrobianos (penicilina é melhor absorvida em pH básico, cetoconazol em pH ácido) Função renal: neonatos e idosos têm clearance reduzido, fazendo com que as drogas tenham maior meia-vida  aumenta o risco de efeitos adversos dependentes da dose (neutropenia por penicilina, convulsão por carbapenem, ototoxicidade por aminoglicosídeo) Função hepática: inativação do cloranfenicol depende do nível de glucuronil transferase no fígado e os neonatos geralmente têm nível reduzido, o cloranfenicol não conjugado é tóxico Efeitos adversos: a incidência de alguns é dependente da idade, como hipersensibilidade (provável sensibilização prévia) Alterações genéticas e metabólicas Deficiência de G6PD (glicose-6-fostato deidrogenase): pacientes expostos a sulfonamida, cloranfenicol pode sofrer hemólise Diabéticos: efeito hipoglicemiante das sulfoniluréias pode ser potencializado por antimicrobianos como sulfonamidas. Estes pacientes tendem a ter menor absorção de drogas administradas por via intramuscular Gestação: limita a escolha antimicrobiana devido aos potenciais riscos ao feto oferecidos por algumas drogas e exige adequação de posologia devido ao maior volume de distribuição Insuficiência renal: correção de doses devido aos efeitos dose dependentes e restrição no uso de drogas que levam a piora da função – polimixina, vancomicina, anfotericina Insuficiência hepática: considerar ajuste ou contra-indicação relativa o uso de eritromicina, azitromicina, clindamicina, azólicos Obesidade

38 Terapia Empírica Combinada?
Indicações em estudo Neutropenia febril CGP + BGN Sítio de infecção polimicrobiana Infecção abdominal Pé Diabético Sinergismo Sulfametoxazol-trimetoprima Penicilina + aminoglicosídeo Limitar o surgimento de resistência

39 Adequação da Terapia antimicrobiana
Identificação do agente Melhor eficácia Menos efeitos adversos Melhor custo-benefício Teste sorológico Pesquisa de antígenos Gram Cultura PCR

40 OBRIGADA