Epigenética e Inativação do X

Apresentação em tema: "Epigenética e Inativação do X"— Transcrição da apresentação:

1 Epigenética e Inativação do X
Ananda Galvão 03/05/2006

2 Epigenética Epigenética é um campo da biologia que estuda o epigenoma que são as interações causais entre genes (genoma) e seus produtos (proteoma) que são responsáveis pela produção do fenótipo. É o conjunto de modificações nucleares herdadas e que modulam a expressão sem modificações na seqüência de DNA.

3 Epigenética Cada uma destas modificações age como um sinal de regulação e modificação na expressão gênica. Essas modificações incluem a metilação das citocinas ( que é a maioria, principalmente em regulações realizadas a longo termo), acetilação das histonas e modificação da estrutura da cromatina.

4 Epigenética Todas as células possuem o mesmo genoma, no entanto expressam genes diferentes , dependendo do do seu estado de diferenciação e das suas circunstancias funcionais. Esta regulação é feita para criar diferentes epigenomas.

5 Epigenética Além dos fenômenos de pura regulação gênica, a metilação está envolvida nos processos de regulação da estrutura da cromatina, estabilidade genômica e na patogênese de doenças (especialmente câncer). Fatores ambientais podem levar a mudanças nos padrões epigenômicos (epimutações), tendo assim influências duradouras sobre o fenótipo.

6 Inativação do cromossomo X
A inativação do cromossomo X tem três conseqüências genéticas importantes: -1) Compensação de dose; -2)Variabilidade da expressão em heterozigotos; -3)Mosaicismo, onde as fêmeas possuem duas populações de células, nas quais um ou o outro cromossomo X é o ativo. É UM PROCESSO NORMAL!!!

7 Inativação do cromossomo X
Hipótese de Lyon Em 1961 a pesquisadora Mary Lyon propôs uma hipótese de que as fêmeas de mamíferos simplesmente desativariam um dos cromossomos X de cada uma de suas células. Esta hipótese, se confirmou mais tarde com diversos experimentos que mostraram que esta desativação ocorre durante o período embrionário. Mary Lyon

8 Inativação do cromossomo X
Hipótese de Lyon 1) Nas células somáticas de mamíferos do sexo feminino, apenas um cromossomo X é ativo. O segundo X permanece condensado e inativo - Corpúsculo de Barr ou Cromatina sexual. Número de corpúsculos de Barr = nº de cromossomos X por célula – 1.

9 Inativação do cromossomo X
2) A inativação ocorre no início da vida embrionária (13º ao 16º dias de vida embrionária), a célula conta seus cromossomos X e inativa todos eles, menos um. 3) Em qualquer célula somática feminina, o X inativo pode ser o paterno ou o materno. Determinação randômica(aleatório).

10 Inativação do cromossomo X
- 4) Em conseqüência disso, o corpo feminino é formado por um mosaicismo em todas as suas células somáticas, umas com Xp inativo e outras com o Xm inativo. Nos dois casos, o X inativado é transmitido nestas condição para as células-filhas (Manutenção do padrão de inativação).

11 Inativação do cromossomo X
5) Compensação da dose. Igualar expressão de genes ligados ao X nos dois sexos.

12 Inativação do cromossomo X
O X inativo durante a metáfase da mitose possui um aspecto semelhante ao outro pois nesta fase todos os cromossomos estão condensados.

13 Inativação do cromossomo X
Mosaicismo Somático Cor de pelagem ligada ao X, com mosaico de manchas. 1 devido ao cromossomo autossômico; 1 devido ao cromossomo Xm; Xp.

14 Inativação do cromossomo X
Mecanismos de Inativação A condensação de um dos cromossomos X ocorre ao acaso (randômico). Iniciada pelo gene XIST o qual é unicamente expresso no cromossomo X inativado; Transcricionalmente silencioso no X ativo tanto nas células femininas quanto nas masculinas. Inativação do X não ocorre na sua ausência.

15 Inativação do cromossomo X
Mecanismos de Inativação - O produto de XIST é um RNA não-codificante que fica no núcleo em íntima associação com o X inativo, como parte de um complexo RNA de Xist/corpúsculo de Barr Centro de Inativação do X (Xic): organiza o processo de inativação do X, encontra-se em Xq13e contém o gene XIST;

16 Inativação do cromossomo X
XIST é essencial para o funcionamento de Xic na iniciação da inativação do cromossomo X; XIST codifica um produto de RNA maduro que é unicamente codificado pelo cromossomo X inativo; A ação do XIST sofre influência de outros genes: Tsix (regula o gene XIST); Xce (escolha do cromossomo X ativo).

17 Inativação do cromossomo X
Fish: localização do XIST RNA no cromossomo X inativo

18 Inativação do cromossomo X
Manutenção da Inativação Metilação (inativa) Processo mais importante na manutenção da inativação iniciada pelo gene XIST; relacionada à expressão do XIST; no cromossomo X ativo o gene XIST encontra-se hipermetilado, o que determina a ausência de sua expressão;

19 Inativação do cromossomo X
Cerca de 25% dos genes do cromossomo X inativo escapam à inativação; Isso explica porque na falta de um cromossomo X, ocorrem situações patológicas: pela falta destes genes. Ex. :Síndrome de Turner (45,X).

20 Inativação do cromossomo X
Revista Nature, de 17/03/2005: Genoma feminino difere do masculino: Y fornece aos homens diversos genes que as mulheres não possuem; genes do X inativo expressos,cerca de 15% dos genes são expressos num grau maior em mulheres do que nos homens; 10% de genes no X inativo apresentam graus de expressão variável nas mulheres; Em essência, não existe um genoma humano, mas dois - o masculino e o feminino

21 Inativação do cromossomo X
Inativação Não-Aleatória Lyonização Seletiva: Preconiza a inativação do cromossomo X que tem uma mutação; Anomalias do X são melhores toleradas que as anomalias similares dos autossomos; ESSE PADRÃO DE INATIVAÇÃO É EXCEÇÃO!!!

22 Inativação do cromossomo X
Inativação Não-Aleatória Lyonização Negativa: Preconiza a inativação do X que não tem uma mutação, mantendo ativo o X mutado; Heterozigotas Manifestantes: Doenças ligadas ao X como Hemofilia, Distrofia Muscular de Duchenne, Daltonismo, etc; O PADRÃO É A INATIVAÇÃO ALEATÓRIA!!!

23 Inativação do cromossomo X
Gametogênese Oocitogênese: Reativação do cromossomo X previamente inativo nas células diplóides somáticas; Gametas cada qual com um cromossomo X ativo; Enzima responsável: 5-azacytidine (inibe a metilação);

24 Bibliografia MIR, Luis. (Org.). Genômica. São Paulo: Atheneu, 2004.