Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo

Apresentação em tema: "Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo"— Transcrição da apresentação:

1 Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo
CHECKPOINT Disciplina de Genética e Evolução Monitora: Suélen Merlo

2 CHECKPOINT Mecanismo de controle de qualidade
ESTABILIDADE CROMOSSÔMICA Passo seqüencial depende: produto da etapa anterior Mecanismo Feedback: etapa seguinte não se inicia até que tudo esteja correto CICLO CELULAR

3 CHECKPOINT DE DANO AO DNA: apto a bloquear o ciclo celular nas fases G1, S, G2 e mitose. DE REPLICAÇÃO DO DNA: monitora a progressão através da fase S. DE FUSO MITÓTICO: monitora a ligação dos cromossomos aos microtúbulos.

4 CHECKPOINT ESTRUTURA Sensor: monitora o processo;
Transdutor: sinaliza quando um processo não se completa adequadamente; Alvo: responde ao sinal, inibindo eventos subseqüentes;

5 CHECKPOINT MITÓTICO Função
Monitorar a ligação dos cromossomos aos microtúbulos durante a divisão celular, estando apto a impedir esse processo, a fim de garantir a segregação idêntica de material genético entre as células-filhas e preservar a integridade do genoma em nível cromossômico.

6 CHECKPOINT MITÓTICO

7 CHECKPOINT MITÓTICO Família MAD Família BUB mitotic arrest deficient
MAD 1, 2 e 3 Família BUB budding uninhibited by benzimidazole BUB 1, 2 e 3

8 CHECKPOINT MITÓTICO MAD 2
Pequena proteína composta por 205 aminoácidos; Codificada por um gene de mesmo nome localizado no cromossomo 4q27; Encontrada associada aos cinetócoros não ligados aos microtúbulos durante a metáfase, permitindo o bloqueio do início da anáfase. PREVINE A SEGREGAÇÃO CROMOSSÔMICA DESIGUAL

9 CHECKPOINT MITÓTICO BUB 1 Proteína com atividade GTP-ase;
Codificada pelo gene de mesmo nome localizado no cromossomo 2q12-14; A BUB 1 interage diretamente com a MAD 2, na SINALIZAÇÃO para o atraso da anáfase.

10 CHECKPOINT

11 CHECKPOINT MITÓTICO Para a célula progredir para a anáfase duas condições devem ser satisfeitas: O conjunto completo de microtúbulos deve estar ligado aos cinetócoros, garantindo a captura de todos os cromossomos pelo fuso; Deve haver a ligação adequada entre os cinetócoros das cromátides-irmãs, garantindo que o cromossomo esteja alinhado na placa metafisária.

12 CHECKPOINT MITÓTICO Se:
CINETÓCORO NÃO LIGADO ADEQUADAMENTE AO MICROTÚBULO CORRESPONDENTE OU TENSÃO INADEQUADA ↓ GERAÇÃO DE SINAL INIBITÓRIO

13 CONTROLE MOLECULAR DA MITOSE
CHECKPOINT MITÓTICO CONTROLE MOLECULAR DA MITOSE

14 CHECKPOINT MITÓTICO Permissão para o início da anáfase:
dada por checkpoints do DNA da fase G2 do ciclo celular → promovida por→ ATIVAÇÃO DO COMPLEXO MPF (“mitosis promoting factor”)

15 CHECKPOINT MITÓTICO COMPLEXO MPF
Responsável por eventos característicos da mitose: Quebra da membrana nuclear Separação dos centrossomos Formação do fuso mitótico Condensação dos cromossomos Fragmentação do Complexo de Golgi

16 CHECKPOINT MITÓTICO securinas une as cromátides-irmãs coesina separase
PROTEÍNAS RESPONSÁVEIS PELA MANUTENÇÃO DAS CROMÁTIDES-IRMÃS UNIDAS securinas une as cromátides-irmãs coesina separase COESINA: une as cromátides-irmãs SEPARASE: lisa subunidades de coesina SECURINA: associada à separase, inativando-a

17 CHECKPOINT MITÓTICO APC Fim da mitose Conjuga ubiquitina às securinas
(anaphase promoting complex) APC Conjuga ubiquitina às securinas Migração das cromátides-irmãs para pólos opostos da célula Ligação Cdc20 Separação das cromátides-irmãs coesina separase FINAL DA METÁFASE Para progressão da anáfase lise das subunidades

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19 MECANISMO MOLECULAR DO CHECKPOINT MITÓTICO

20 CHECKPOINT MITÓTICO APC Conjuga ubiquitina às securinas
NÃO HÁ LIGAÇÃO DOS MICROTÚBULOS AOS CINETÓCOROS OU NÃO HÁ TENSÃO ADEQUADA NA LIGAÇÃO APC Conjuga ubiquitina às securinas Ligação Mantém as cromátides-irmãs unidas Cdc20 MAD e BUB coesina separase SINAL BIOQUÍMICO lise das subunidades

21 CHECKPOINT MITÓTICO P APC Conjuga ubiquitina às securinas
NÃO HÁ LIGAÇÃO DOS MICROTÚBULOS AOS CINETÓCOROS OU NÃO HÁ TENSÃO ADEQUADA NA LIGAÇÃO APC Conjuga ubiquitina às securinas Mantém as cromátides-irmãs unidas Cdc20 MAD e BUB coesina separase SINAL BIOQUÍMICO lise das subunidades

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23 LIGAÇÃO DO ÚLTIMO CINETÓCORO AOS MICROTÚBULOS
CHECKPOINT MITÓTICO LIGAÇÃO DO ÚLTIMO CINETÓCORO AOS MICROTÚBULOS APC Conjuga ubiquitina às securinas Ligação Separação das cromátides-irmãs Cdc20 MAD e BUB coesina separase SINAL BIOQUÍMICO lise das subunidades

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25 CHECKPOINT MITÓTICO ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
Mutações em genes que codificam elementos que participam desse processo (ex: MAD 2, BUB 1) → segregação cromossômica desigual → células com conjunto cromossômico alterado.

26 CHECKPOINT MITÓTICO MITOSE ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
Instabilidade cromossômica → anomalias cariotípicas: Células: Duas cópias de um cromossomo Nenhum cromossomo

27 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
MITOSE Implicações clínicas: Rearranjos cromossômicos e aneuploidias: marcadores de células tumorais. Perdas em mitoses pós-zigóticas: mosaicismos cromossômicos para determinada trissomia (ex:Síndrome de Down).

28 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
MEIOSE ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO Gametas cromossomicamente alterados gametas aneuplóides → crianças sindrômicas ou abortamentos espontâneos.

29 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
Mutações Comprometimento diferente: MEIOSE I: aumento na taxa de segregação cromossômica desigual MEIOSE II: não aumenta significativamente.

30 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
MEIOSE I: devido aos locais de recombinação, o par de homólogos é mantido unido pelos quiasmas ao longo de seus braços, em locais específicos.

31 ERROS NO PONTO DE CHECAGEM DO FUSO
MEIOSE II: cromátides-irmãs conectadas diretamente umas as outras pelos seus centrômeros, o que pode evitar que ambos os cinetócoros se liguem a microtúbulos provenientes do mesmo pólo do fuso.

32 CATÁSTROFE MITÓTICA Checkpoints ineficientes Dano celular
Processo de morte celular que ocorre durante a mitose (metáfase) MOTIVO: ativação de caspases pelo citocromo c > interferem na permeabilidade da mambrana mitocondrial > desestruturação da organela > falta de energia para a célula > retração do citoplasma celular >fragmentação nuclear e cromatinólise.