Adolescência Transformação Vulnerabilidade Risco.

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1 Adolescência Transformação Vulnerabilidade Risco

2 HPV Vírus com molécula de DNA circular de duplo filamento.1
>100 tipos identificados2 ~30–40 anogenitais2,3 ~15–20 de tipo oncogênico *,2,3, incluem 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 584 HPV 16 (54%) e HPV 18 (13%) foram responsáveis pela maioria dos cânceres cervicais em todo o mundo.5 Tipos não-oncogênicos ** incluem: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54.4 HPV 6 e 11 são mais frequentemente associados a verrugas genitais externas.3 4. Ponto Principal Existem vários tipos de HPV. Globalmente, dos ~15-20 tipos oncogênicos, HPV 16 e HPV 18 são responsáveis por mais de 10% dos cânceres cervicais. Antecedentes Papilomavírus como o HPV são vírus circulares de duplo filamento,¹ Mais de 100 tipos de HPV já foram detectados.² com > 80 tipos seqüenciados e classificados. 3 Aproximadamente tipos de HPV são anogenitais, dos quais ~15-20 são oncogênicos .2,3 Em uma meta-análise internacional, o HPV 16 e o HPV 18 foram considerados oncogênicos e são responsáveis por mais de 70% de todos os cânceres cervicais. Os cinco tipos mais prevalentes seguintes (31, 33, 45, 52, 58),são responsáveis por mais 17% dos casos.4 Outros tipos oncogênicos de HPV incluem os tipos 35, 39, 51, e 56.4 Os HPV tipo 6 e 11 são não são oncogênicos e estão associados a verrugas genitais.3 Referência 1. Howley PM, Lowy DR. Os papilomavírus e suas replicações. Em: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4ª. ed. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Papilomavírus Humano: Epidemiologia e Saúde Pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas Genitais Externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros.Classificação epidemiológica dos tipos de papilomavírus associados ao câncer cervical. N Engl J Med. 2003;348:518–527. *alto risco; **baixo risco. 1. Howley PM. In: Campos da Virologia. Filadélfia, Pa: Lippincott-Raven; 1996:2045– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, e outros. N Engl J Med. 2003;348:518– Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101–105.

3 Organização Geral de um Genoma do Papilomavírus.*,1
Genoma  3 regiões: Uma região precoce (E) que codifica as proteínas oncogênicas Uma região tardia que codifica 2 proteínas do capsídeo viral L1 e L2 Uma região regulatória responsável pela replicação viral RL** L1 L2 HPV 16 (7,905 pb***) E7 E1 E6 E4 E2 E5 5. Ponto Prinicipal O genoma do vírus do HPV é dividido em 3 regiões: Uma região tardia, que codifica as proteínas do capsídio viral; uma região precoce que, entre outras,codifica as proteínas oncogênicas e uma região regulatória. Antecedentes O genoma do HPV contém aproximadamente pareamentos de base e está dividido em 3 regiões principais: Uma região precoce (E), que codifica as proteínas não-estruturais (~4-kb), uma região tardia (L) que codifica 2 proteínas do capsídio (~3-kb), e uma região não-regulatória de longo controle de ~1-kb que contém uma variedade de elementos “cis” . Os elementos “cis” regulam a replicação viral e a manifestação do gene. 1 Apenas um filamento do genoma do DNA de duplo filamento circular do papilomavírus é ativamente transcrito. 1 Referência 1. Münger K, Baldwin A, Edwards KM, e outros . Mecanismos da oncogênese induzidos pelo papilomavírus humano. J Virol. 2004;78:11451–11460. 1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM, e outros. J Virol. 2004;78:11451–11460.

4 Mecanismos da Transmissão e Aquisição do HPV
Contato Sexual Por intermédio de intercurso sexual Genital-genital, manual-genital, oral-genital A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode resultar de contato sexual não penetrativo O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro Rotas não-sexuais. Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara) Objetos (roupas íntimas , luvas cirúrgicas, fórceps para biópsias, etc.,) Hipóteses ainda não devidamente documentadas 19. Ponto Principal A infecção pelo HPV é normalmente transmitida pelo contato sexual, principalmente via intercurso sexual, muito embora ela possa também decorrer de contato sexual não-penetrativo. Antecedentes O maior risco comportamental associado à aquisição da vírus do HPV é o contato sexual, especificamente o número de novos parceiros por mês.1,2 O intercurso sexual é importante na transmissão do HPV.2 Outros tipos de contato genital (genital–genital, manual–genital, oral–genital),que podem ter início em idade mais precoce do que a própria relação penetrativa, também pode levar à infecção pelo HPV.1,3,4 Um estudo recente com 603 mulheres em idade universitária ( 19 anos de idade por ocasião da matrícula) mostrou, em dois anos, uma taxa de incidência de HPV genital de 39% entre mulheres sexualmente ativas e 8 % entre mulheres virgens.1 Infecções genitais pelo HPV em virgens são raras, mas podem resultar de contato não penetrativo.1 O uso de preservativos pode reduzir o risco de infecção mas não é totalmente seguro.1 Outras rotas não-sexuais da infecção pelo HPV incluem a transmissão vertical ( da mãe para o recém-nascido), muito embora esta possibilidade seja rara Uma conseqüência potencial da transmissão vertical do HPV é a papilomatose respiratória recorrente (RRP, na sigla em inglês) , crescimento epitelial benigno no trato respiratório. Na laringe, esses crescimentos pode ocasionar rouquidão e obstrução das vias aéreas, o que é potencialmente fatal. Esta complicação surge mais frequentemente em crianças de até 5 anos de idade. 6 A transmissão do HPV pode ocorrer via contato com objetos (fomites, em inglês) como roupas íntimas, luvas cirúrgicas e fórceps para biópsia. Esta rota de transmissão é uma hipótese ainda não devidamente documentada e é considerada rara.7,8 Referências 1. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. “Infecção genital pelo papilomavírus humano:Fatores de incidência e risco em uma coorte de estudantes universitárias”. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 2. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJC, et al. “O papilomavírus humano de alto risco é transmitido sexualmente: Evidências a partir de um estudo de acompanhamento com virgens iniciando atividade sexual ( intercurso). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101–106. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. “Transmissão de verrugas genitais por meio de contato manual:Uma análise de dados de prevalência”. Epidemiol Infect. 1995;115:169–176. 4. Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, et al. “Papilomavírus humano e câncer oral: Um estudo multicentro pela Agência Internacional para a Pesquisa do Câncer”. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. “ Prevalência e tipos de papilomavírus humano em recém-nascidos e pais: Concordância e modos de transmissão”.Sex Transm Dis. 2004;31:57–62. 6. Kashima HK, Mounts P, Shah K. “Papilomatose respiratória recorrente”. Obstet Gynecol Clin North Am. 1996;23:699–706. 7. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. “O DNA do papilomavírus humano em objetos usados para o tratamento de pacientes com infecções pelo HPV”. Obstet Gynecol. 1989;74:950–954. 8. Roden RBS, Lowy DR, Schiller JT.” O papilomavírus é resistente à dissecação” J Infect Dis. 1997;176:1076–1079.

5 Determinantes da Infecção pelo HPV
Sexo feminino Idade precoce da primeira relação sexual Idade precoce (faixa de pico: 20–24 anos de idade) Número de parceiros recentes e ao longo da vida vida Comportamento sexual do parceiro masculino Uso de contraceptivo oral Parceiro masculino não circuncidado Sexo masculino Idade precoce (faixa de pico: 25–29 anos de idade) Número de parceiras durante vida sexual ativa Não ser circuncidado 21.Ponto Principal O fator de risco predominante para a infecção pelo HPV está ligado ao comportamento sexual dos dois parceiros. Antecedentes Uma série de fatores direta e indiretamente ligados ao comportamento sexual estão associados ao crescente risco de infecção pelo HPV tanto em homens como em mulheres. Os fatores mais consistentemente relacionados à infecção feminina são idade precoce, relacionamento sexual em idade precoce e comportamento sexual, particularmente com um numero alto de parceiros. 1,2 O comportamento sexual dos parceiros masculinos,² o fumo, ² o uso de contraceptivo oral ³ e ausência de circuncisão no parceiro masculino também parecem aumentar o risco. Os fatores de risco para a infecção pelo HPV entre homens são semelhantes aos das mulheres a incluem idade precoce, numero de parceiros sexuais e não ser circuncidado. 5 Referência 1. Burk RD, Ho GY, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. O comportamento sexual e as características do parceiro são os fatores de risco predominantes para a infecção genital. J Infect Dis. 1996;174:679–689. 2. Murthy NS, Mathew A. Fatores de risco para lesões pré-cancerosas do colo do útero.Eur J Cancer Prev. 2000;9:5–14. 3. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Infecção genital pelo papilomavírus humano:Incidência e fatores de risco em uma coorte de estudantes universitárias do sexo feminino. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 4. Schiffman M, Castle PE.Papilomavírus humano: Epidemiologia e saúde pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 5. Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Osterlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Os fatores de risco para o DNA do HPV genital em homens se assemelham àqueles encontrados em mulheres: Um estudo com homens pacientes de uma clinica DST dinamarquesa. Sex Transm Infect. 2002;78:215–218.

6 Prevenção das Infecções pelo HPV.
Total abstinência de contato genital é o mais efetivo método de prevenção. Mútua monogamia por toda a vida. Preservativos ajudam a reduzir o risco mas não protegem totalmente. O risco de infecção é reduzido entre homens circuncidados. 26. Ponto Principal As opções atualmente disponíveis para a prevenção da infecção do HPV são inadequadas. Antecedentes Existe um numero limitado de opções atualmente disponíveis que permitam uma proteção adequada para infecção pelo HPV. A ausência total de contato genital é o método mais efetivo de prevenção. Entretanto, o bom senso sugere que, no mundo real, a prática da abstinência não é sempre perfeita.¹ A monogamia mutua por toda a vida é uma estratégia de prevenção efetiva; entretanto, uma pessoa monógama pode estar sob risco se o parceiro/a tiver tido parceiro anteriores.³ Por exemplo, em um estudo com adolescentes monógamas, o risco de adquirir o HPV foi de 46% nos 3 primeiros anos de sua primeira experiência sexual4. O uso de preservativos pode ajudar a proteger contra verrugas genitais, CIN2 e 3 , e carcinoma cervical invasivo, mas ele não previne a infecção pelo HPV. 6 A circuncisão masculina também está associada à redução do risco de infecção peniana pelo HPV e risco reduzido de câncer em suas parceiras femininas.7 Referências 1. Dailard C. Entendendo a ‘abstinência’: Implicações para indivíduos, programas e políticas. Guttmacher Rep Public Policy. 2003;6:4–6. 2. Anhang R, Goodman A, Goldie SJ. Comunicação sobre o HPV: Uma revisão de pesquisas existentes e recomendações para a educação dos pacientes. CA Cancer J Clin. 2004;54:248–259. 3. Bosch FX. Epidemiologia das infecções pelo papilomavírus humano: Novas opções para a prevenção do câncer cervical. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S326–S339. 4. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, e outros. Alta incidência da infecção pelo papilomavírus humano em mulheres durante seu primeiro relacionamento sexual. BJOG. 2002;109:96–98. 5. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Infecção genital pelo papilomavírus humano:Incidência e fatores de risco em uma coorte de estudantes universitárias. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 6. Manhart LE, Koutsky LA. Preservativos conseguem prevenir infecção genital pelo HPV, verrugas genitais externas ou neoplasias cervicais? Uma meta-análise. Sex Transm Dis. 2002;29:725–735. 7. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, e outros.Circuncisão masculina,infecção peniana pelo papilomavírus e câncer cervical em parceiras feminina. N Engl J Med. 2002;346:1105–1112.

7 Estatísticas Globais do HPV
O risco em vida de acordo com os Centros de Controle de Doenças dos Estados Unidos para homens e mulheres SEXUALMENTE ATIVOS É DE PELO MENOS 50%.1 O risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre em adolescentes, mas o risco de infecção permanece ao longo da vida. 13. Ponto Principal A infecção pelo HPV está amplamente difundida. Antecedentes Aproximadamente 630 milhões de pessoas estão infectadas pelo HPV em todo o mundo.¹ O Centro para Controle e Prevenção de Doenças relatou que o risco em vida da aquisição da infecção pelo HPV em homens e mulheres sexualmente ativos é de pelo menos 50%.² Referências 1. OMS. Vacinas Avançadas:Pesquisa e Desenvolvimento:Iniciativa para a Pesquisas de Vacinas. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 2003. 2. Centros para o Controle e Prevenção de Doenças.Dados sobre a Infecção pelo HPV. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Prevenção e Informação Disponível em : Acessado em 21 de setembro de 1. Centros para o Controle e Prevenção de Doenças. Rockville, Md: CDC Rede Nacional de Informação e Prevenção; 2004.

8 HPV e Morbidade A manifestação mais grave do vírus é o câncer cervical
A infecção pelo HPV é bastante comum e geralmente de pouca significância clínica (80% a 90% resolução espontânea no primeiro ano). A maioria dos casos de morbidade esta associada à displasia cervical ou às verrugas genitais. Os mecanismos de transformação do HPV foram elucidados e ficou demonstrado seu desempenho como “vírus tumoral”, que carrega genes, interfere no controle do ciclo celular, levando a um crescimento descontrolado de células. A manifestação mais grave do vírus é o câncer cervical A displasia cervical é causada tanto pelos tipos oncogênicos como pelos não oncogênicos e as verrugas pelos não oncogênicos

9 Incidência Mundial Estimada do HPV - Doenças e Diagnósticos Relacionados
Câncer cervical : milhões em 20021 Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões 2 Lesões cervicais de baixo risco:30 milhões Verrugas genitais: 30 milhões 3 3. Pontos Principais A infecção pelo HPV é bastante comum, mas, na maioria do casos, ela não apresenta significância clínica.De todas as doenças relacionadas ao HPV, o câncer cervical é a manifestação mais séria do vírus. Entretanto,a maioria dos casos de morbidez relacionadas ao HPV está associada à displasia cervical ou verrugas genitais. A displasia cervical é causada tanto por tipos oncogênicos quanto por tipos não-oncogênicos . As verrugas genitais são causadas por tipos não oncogênicos. Antecedentes De acordo com estimativas da Organização Mundial de Saúde, a incidência mundial anual da infecção pelo HPV e da displasia de baixo e alto grau é de 300 milhões, 30 milhões e 10 milhões de casos respectivamente. .1 A OMS estima que 30 milhões de casos de verruga genital ocorrem a cada ano. 2 A maioria dos casos de infecção cervical pelo HPV não apresenta anormalidades citológicas detectáveis e muitas delas são autolimitadas. No entanto, um importante subconjunto vai se associar posteriormente à doença. 1 A infecção por tipos oncogênicos , notadamente os tipos 16 e 18, está associada a lesões tanto de baixo quanto de alto grau. As infecções com estes tipos de HPV podem levar ao câncer cervical. Tipos não-oncogênicos de HPV principalmente tipos 6 e 11, são associados a lesões cervicais de baixo grau e verrugas genitais.3,4 Em um estudo efetuado por Gissman e colegas (N= 63), o DNA dos vírus dos HPV 6 e 11 foram detectados em >90% das verrugas anogenitais. 5 Referências 1. Organização Mundial de Saúde.O estágio atual do desenvolvimento de vacinas profiláticas contra a infecção pelo papilomavírus humano. Relatório de uma reunião técnica, 16–18 fevereiro Genebra,Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1–22. 2. Organização Mundial de Saúde. Infecções sexualmente transmitidas aumentando–250 milhões de novas infecções anualmente. Departamento de Informações da OMS.Destaques da OMS. 1990;152:1–6. 3. Burd EM. O papilomavírus humano e o câncer cervical. Clin Microbiol Rev. 2003;16:1–17. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas genitais externas: diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(supl 2):S210–S224. 5. Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, Koldovsky U, Schnurch HG, zur Hausen H. Seqüências do papilomavírus humano tipos 6 e 11 em papilomas genitais e laríngeos e em alguns tipos de câncer cervical. Proc Natl Acad Sci USA. 1983;80:560–563. Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões 2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74– Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundialo de Saúde; 1999:1– Organização Mundial de Saúde. Departamento de Informações da OMS. Destaque da OMS. 1990;152:1–6.

10 A Incidência Crescente do Condiloma1
Taxas de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no País de Gales (1971−2000) Índice por Habitantes 50 100 150 200 250 300 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 Homens Mulheres 21. Ponto Principal A incidência de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e no País de Gales cresceu dramaticamente nos últimos 30 anos. Antecedentes O condiloma é a infecção viral sexualmente transmitida mais comumente diagnosticada em clínicas de medicina geniturinária (MGU) na Inglaterra e no País de Gales. Os números mostram os dados de vigilância relativos a verrugas genitais relatados por clínicas de medicina geniturinária (MGU) na Inglaterra e no País de Gales ao Centro de Vigilância de Doenças Comunicáveis ( Communicable Disease Surveillance Centre ) do PHLS ( Public Health Laboratory Service, Serviço Laboratorial de Saúde Pública) . No ano 2000, ocorreram aproximadamente e casos de condilomas em homens e mulheres, respectivamente, cerca de 50% dos quais foram casos de primeiro ataque. A incidência aumentou fortemente de 37/ para 257/ em homens e 19/100,000 para 195/100,000 em mulheres entre 1971 e 2000.¹ Apesar das crescentes preocupações sobre a AIDS e da adoção de práticas seguras de sexo, a incidência de verrugas genitais está aumentando. Estudos mostraram que o uso de preservativos oferece proteção limitada contra a infecção pelo HPV. 2,3 Referências 1.Relatório trimestral sobre infecções transmitidas sexualmente: Verrugas anogenitais e infecções pelo HSV na Inglaterra e no País de Gales.CDR Wkly (Online). 2001;11(35). Disponível em: Acessado em 10/06/ 2005. 2. Manhart LE, Koutsky LA. Preservativos realmente previnem a infecção genital pelo HPV, verrugas genitais e neoplasia cervical? Uma meta-análise. Sex Transm Dis. 2002;29:725–735. 3. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Infecção genital pelo papilomavírus humano: Incidência e fatores de risco em uma coorte de estudantes universitárias. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 1. Adaptado de CDR Wkly (Online). 2001:11(35).

11 Risco Cumulativo de Infecção pelo HPV (%)
Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção pelo HPV por Idade, em Mulheres *,1 Risco Cumulativo de Infecção pelo HPV (%) Faixa etária N=1610 Anos 50 15–19 20–24 40 25–29 30–44 45+ 30 20 18. Ponto Principal Em mulheres colombianas, o risco mais alto de infecção pelo HPV ocorre em adolescentes com anos de idade, mas o risco de infecção permanece ao longo do vida. Antecedentes Neste estudo, uma coorte de mulheres colombianas HPV negativas com anos de idade com resultados citológicos normais no princípio, foi monitorado a cada 6 meses por um tempo médio de 4,1 anos. Informações sobre os fatores de risco e amostras cervicais para teste citológico de detecção do DNA do HPV foram obtidos a cada visita.¹ Este slide mostra mostra o risco cumulativo de aquisição de uma infecção por qualquer tipo de HPV em diferentes grupos etários. Para qualquer tipo de infecção pelo HPV, o risco cumulativo mais alto em grupos de 5 anos ocorre em mulheres com anos de idade; a incidência se reduz monotonamente à partir daí de acordo com a idade, mas o nível mais baixo ( em mulheres com 45 anos de idade e acima) permaneceu em 12,4%.¹ Referência 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H, e outros. Incidência, duração e determinantes da infecção pelo papilomavírus humano em uma coorte de mulheres colombianas com resultados citológicos normais. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087. 10 1 2 3 4 5 *em uma coorte de mulheres colombianas. 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H, e outros. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087.

12 Verrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens1
Índices de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeiro ataque) em clínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000) Índice por Habitantes 22. Ponto Principal As verrugas genitais são uma doença de jovens. Antecedentes Como é mostrado no gráfico, os índices de diagnóstico de verrugas genitais foi mais alto em adolescentes e jovens da Inglaterra e do País de Gales (2000). Este crescimento pode refletir uma iniciação sexual mais precoce do que a vista uma década atrás na França e na Finlândia.1,2 O índice mais alto de diagnósticos em 2000 ocorreu em homens e mulheres com idade entre anos (715/100,000 e 699/100,000, respectivamente). Uma taxa similar foi observada em mulheres com anos.³ Referências 1. Bozon M. Em que idade homens e mulheres tem sua primeira relação sexual? Comparações mundiais e tendências recentes. Popul Soc (Paris). 2003;391:1–4. 2. Lehtinen M, Paavonen J. Eficácia da vacinação contra o papilomavírus humano.Int J STD AIDS. 2003;14:787–792. 3. 1.Relatório trimestral sobre infecções transmitidas sexualmente: Verrugas anogenitais e infecções pelo HSV na Inglaterra e no País de Gales.CDR Wkly. 2001;11(35). Available at: Accessed June 10, 2005. Idade (Anos) 1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em:

13 HPV e Verrugas Anogenitais.
Infectividade >75% remissão expontânea - até 40% Terapias tópicas e cirúrgicas; tratamento pode ser doloroso e constrangedor. Taxas de recorrência variam bastante. HPV 6 e 11 são responsáveis por >90% das verrugas anogenitais¹ Risco estimado de desenvolvimento de verrugas genitais ~10% 24. Ponto Principal O tratamento das verrugas anogenitais pode ser doloroso e constrangedor. Muitos pacientes tem recorrência após o tratamento. Antecedentes Estudos mostram que as verrugas anogenitais externas não tratadas mostram desaparecimento espontâneo em até 40% dos pacientes.¹ Mesmo assim, o diagnóstico tende a criar preocupação e ansiedade nos pacientes e pode gerar mudanças no estilo de vida com relação ao relacionamento sexual. Além disso, o tratamento pode ser doloroso e constrangedor.² As verrugas anogenitais externas podem ser muito contagiosas; mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos.³ O tratamento químico para as verrugas anogenitais inclui o podofilox, imiquod, resina de podofilina, ácido tricloroacético e interferons. Entretanto, o tratamento com interferons deixou de ser recomendado para o uso de rotina. As terapias ablativas atuais incluem o tratamento com crioterapia, remoção cirúrgica e tratamento a laser.4 As taxas de recorrência variam bastante. As taxas aproximadas de recorrência para os diversos tratamento são 5%–30% para o podofilox, 5%–50% para o tratamento a laser, 15% para o imiquimod, 20% para a excisão cirúrgica, 20%–40% para a crioterapia , 20%–65% para a resina de podofilina e 35% para o ácido tricloroacético.4 Referências 1. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros. Verrugas genitais externas: diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 2. Maw RD, Reitano M, Roy M. Uma pesquisa internacional com pacientes com verrugas genitais: Percepções com relação ao tratamento e impacto sobre o estilo de vida. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 3. Soper DE. Infecções geniturinárias e doenças sexualmente transmitidas. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Filadélfia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453–470. 4. Kodner CM, Nasraty S. Tratamento de verrugas genitais. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346.

14 Papilomatose Respiratória Recorrente
Papilomatose Respiratória Recorrente (PRR)1 Afeta crianças e adultos Geralmente causada pelos tipos de HPV 6 ou 11 Embora histologicamente benigna, a PRR causa morbidade e mortalidade significantes devido à sua natureza recorrente.1 A PRR desempenha possível papel nos cânceres do pescoço e da cabeça.1,2 17 Ponto Principal A papilomatose respiratória recorrente (PRR) é uma lesão não-maligna da laringe e da traquéia causada pelos HPV tipos 6 e 11. Em crianças, a PRR pode causar obstrução de vias aéreas e cirurgia freqüente. Antecedentes A papilomatose respiratória recorrente (PRR) é uma lesão benigna da laringe e da traquéia causada pelo HPV tipos 6 e 11.1,2 A maioria dos estudos a respeito indica que a PRR em crianças ocorre após a exposição do trato aerodigestivo superior da criança ao colo do útero ou vagina da mãe com infecção genital pelo HPV durante o parto. Muito embora lesões as lesões se assemelhem histologicamente e patologicamente em crianças e adultos, clinicamente, elas se comportam de forma muito diferente. Em crianças, a PRR pode ser uma ameaça à vida, se os papilomas obstruírem as vias aéreas, podendo ser uma doença devastadora , necessitando de até 150 cirurgias durante o período de vida de uma criança. De modo contrário, adultos com PRR requerem apenas algumas incisões cirúrgicas para eliminar a doença.¹ Embora não seja muito freqüente, a PRR pode conter o HPV 16, que é encontrado em um significante subconjunto de cânceres do pescoço e da cabeça. 3 Referências 1. McClay JE. Papilomatose respiratória recorrente.Disponível em: Acessado em 26/01/ 2005. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, e outros.Verrugas genitais externas: Diagnóstico, tratamento e prevenção. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 3. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM.As infecções latentes na laringe e na traquéia pelo papilomavírus humano são semelhantes. J Med Virol. 2004;72:473–477. 1. Abramson AL, Nouri M, Mullooly V, Fisch G, Steinberg BM. J Med Virol. 2004;72:473– Steinberg BM, DiLorenzo TP. Cancer Metastasis Rev. 1996;15:91–112.

15 % Associada a Certos Tipos de HPV
HPV e Câncer1 Câncer % Associada a Certos Tipos de HPV Cervico-uterino* ≥95% Vaginal* 50% Vulvar* >50% Peniano 50% Anal >70% Orofaríngeo 20% 16. Ponto Principal O HPV de alto risco foi identificado em diversos tipos de malignidades. Antecedentes O HPV tem sido estudado mais extensivamente no contexto do câncer cervical , porém, ele é também associado a diversos outros tipos de malignidades . O HPV de alto risco é associado a 50% dos carcinomas vaginais, neoplasias intra-epiteliais vaginais e carcinomas penianos, >50% dos carcinomas vulvares e >70% dos carcinomas anais.(1) O DNA viral dos tipos de HPV de alto risco foi encontrado em 20% dos tumores encontrados nas língua e nas amídalas. (1) Noventa por cento dos carcinomas escamosos cutâneos de transplantados renais imunocomprometidos apresentam HPV de alto risco.(1) A mortalidade devido a estes cânceres associados ao HPV é alta, sendo estimada em até só nos Estados Unidos em 2003.(2) Mortalidade por câncer , 2003 Cavidade oral e faringe 7,200 Ânus, canal anal e ano-reto Pênis e outras partes da genitália masculina Vulva Vagina e outras partes da genitália feminina Colo uterino Outros tipos de tecido não-epiteliais ,200 TOTAL (2) Referências 1. Gonzalez Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G. “ HPV e carcenogênese.” Acta Dermatovenerol. 2002;11:1–8. 2.Sociedade Americana do Câncer. “Câncer: Fatos e Números” Atlanta, Ga: Sociedade Americana do Câncer; 2003:1–48. Não-melanoma da pele/célula escamosa cutânea 90%** *Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial. ** Pacientes imunocomprometidos. 1. Gonzalez Intxaurraga MA, Stankovic R, Sorli R, Trevisan G. Acta Dermatovenerol. 2002;11:1–8.

16 Tipos oncogênicos de HPV - Importante causa do Câncer Cervical.
O HPV é a causa principal do câncer cervical. O câncer cervical é o tipo mais frequente de câncer depois do de mama O câncer cervical é uma doença tanto de jovens como de mulheres mais velhas nos países em desenvolvimento 28. Ponto Principal Tipos oncogênicos de HPV são a causa principal do câncer cervical Antecedentes Em uma meta-análise, tipos específicos de HPV oncogênico foram identificados em 63%-97% em casos de câncer cervical invasivo em todo o mundo.¹ Entre 85 estudos medindo a prevalência do HPV em câncer cervical invasivo,por intermédio de testes baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês)(N= ), o HPV 16 foi o tipo predominante em casos de carcinoma com células escamosas (46%-63%) seguido pelo HPV 18 (10%–14%), 45 (2%–8%), 31 (2%–7%), e 33 (3%–5%), exceto na Ásia, onde os HPV 58 e 52 foram encontrados em 6% e 4% dos casos, respectivamente. Em casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamosos, o HPV 18 foi predominante (37%-41%) seguido pelo tipo 16 (26%–36%) e tipo 45 (5%–7%). A detecção geral do DNA do HPV em câncer cervical invasivo foi similar em diferentes regiões do mundo. Devido à inadequação de amostras ou integração de eventos afetando o gene HPV L1, o alvo do teste baseado na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês), algumas prevalências projetadas podem realmente estar subestimadas. Walboomers e colegas conduziram um estudo para avaliar a prevalência do DNA do HPV mais precisamente Um teste baseado em RCP foi utilizado; entretanto, em casos de HPV negativo, a biopsia foi reanalizada por um procedimento sanduíche, no qual as seções internas de uma série de tecidos foi analisada por 3 diferentes testes de RCP objetivando diferentes quadros abertos de leitura ( open reading frames) , enquanto que as seções externas foram revisadas para verificar a presença de células malignas. Análises efetuadas em 932 amostras de mulheres com câncer cervical em 22 paises indicaram que a prevalência mundial do HPV em carcinomas cervicais é de 99,7%.² Referências 1. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S.Tipos de papilomavírus humanos no câncer cervical invasivo no mundo: Uma meta-análise. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, e outros. O papilomavírus humano é uma causa necessária do cancer cervicl invasivo em todo o mundo.J Pathol. 1999;189:12–19. Etiologia - 70% HPV 16, 18 Mortalidade: mortes anualmente.

17 Prevalência Mundial de tipos de HPV no Câncer Cervical*,1
69.7 14.6 Tipo de HPV 16 52.5 25.7 18 45 67.6 17 31 América do Norte/Europa 33 57 12.6 52 Ásia Meridional 58 34. Ponto Principal A maioria dos casos de câncer cervical está associada ao HPV 16 ou 18, mas aproximadamente de um quarto a um terço de todos os casos estão associados a outro tipos de HPV. Sua distribuição varia por região. Antecedentes Em uma analise conjunta de uma pesquisa internacional sobre tipos de HPV no câncer cervical e de um estudo multicentro, caso-controle (N=3.607), ambos coordenados pela Agencia Internacional para a Pesquisa do Câncer (IARC) e com detecção do DNA do HPV e reação em cadeia da polimerase(RCP) executados centralmente, Muñoz e colegas investigaram as variações geográficas da contribuição feita por diferentes tipos de HPV ao câncer cervical invasivo.¹ O DNA do HPV foi detectado em 96% das amostras de mulheres com câncer cervical incidente e histologicamente confirmado .Trinta tipos diferentes de HPV foram identificados. Os 15 tipos mais comuns, ( em ordem decrescente de freqüência foram 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 e 66.1 Referência 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros.Contra qual tipos de HPV nós devemos vacinar e rastrear? A perspectiva internacional. Int J Cancer. 2004;111:278–285. Outros África Setentrional América do Sul/ Central *Uma análise conjunta e estudo multicentro de caso-controle (N = 3607) 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, e outros. Int J Cancer. 2004;111:278–285.

18 Persistência do HPV e Câncer
Infecção Persistente: Detecção do mesmo tipos de HPV duas ou mais vezes em um período de alguns meses até 1 ano A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento do pré-cancer e do câncer cervical, mas não é necessária para a progressão. Outros fatores associados Infecção com tipos múltiplos de HPV Imunossupressão 24. Ponto Principal A infecção persistente pelo HPV é um fator de risco necessário porém insuficiente para o pré-câncer e o carcinoma cervical invasivo. Antecedentes É amplamente aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é crucial para o desenvolvimento do pré-câncer e do câncer cervical.¹ Os resultados de um estudo (N=618 com mulheres positivas para o HPV) indicou que o risco para o desenvolvimento dos precursores do câncer cervical (HSIL) era 14 vezes maior para mulheres que tiveram pelo menos 3 testes positivos para HPV de alto risco, comparado com o de mulheres que tiveram testes negativos para o HPV de alto risco.² Entretanto, tipos persistentes de HPV de alto risco podem não ser necessários para que a progressão ocorra.³ As razões para a persistência versus desaparecimento da infecção pelo HPV ainda não são completamente compreendidas. Maior idade (≥30 anos) tem sido associada com ainfecção persistente. 4,5 Este dado pode ser parcialmente confundido com a prevalência cumulativa da infecção persistente com a idade; na medida em que estudos investigam a duração da infecção prevalente no momento da admissão, ao invés da infecção incidente durante o período de estudo. Por exemplo, em um estudo com 70 participantes efetuado por Ho e colegas,a infecção persistente e tipo de HPV foram preditivos de lesão intra-epitelial escamosa (SIL , na sigla em inglês) Outro estudo encontrou que, enquanto a idade era determinante para a aquisição da infecção, não era correlacionada com a persistência.7 Outros fatores associados com a persistência do HPV incluem a infecção com múltiplos tipos de HPV e a imunossupressão. 4,6,8 Referência 1. Schiffman M, Kjaer SK.História natural da infecção anogenital pelo papilomavírus humano e neoplasia.J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:14–19. 2. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, e outrosl. A história natural da infecção pelo papilomavírus medida pelo teste de DNA repetido em adolescentes e mulheres jovens. J Pediatr. 1998;132:277–284. 3. Woodman CBJ, Collins S, Winter H, e outros.História natural da infecção cervical pelo papilomavírus em mulheres jovens: Um estudo longitudinal de coorte. Lancet. 2001;357:1831–1836. 4. Hildesheim A, Schiffman MH, Gravitt PE, e outros.Persistência da infecção pelo papilomavírus com tipo específico entre mulheres citologicamente normais.J Infect Dis. 1994;169:235–240. 5. Castle PE, Schiffman M, Herrero R, e outros. Um estudo prospectivo de tendências etárias na aquisição e persistência do papilomavírus humano em Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis. 2005;191: 6. Ho GYF, Burk RD, Klein S, e outros. Infecção persistente pelo papilomavírus humano como um fator de risco para a displasia cervical persistente. J Natl Cancer Inst. 1995;87:1365–1371. 7. Syrjanen S, Shabalova I, Petrovichev N, e outros. Incidência específica da idade e desaparecimento de infecções pelo papilomavírus humano de alto risco em mulheres da antiga União Soviética. Int J STD AIDS. 2005;16: 8. Kobayashi A, Greenblatt RM, Anastos K, e outros. Atributos funcionais da imunidade mucosal em neoplasias intra-epiteliais e seus efeitos na infecção pelo HIV. Cancer Res. 2004;64:6766–6774. A idade tem sido descrita como um fator para a persistência e como fator de risco.

19 Displasia de Baixo Risco Displasia de Alto Risco
História Natural da Infecção pelo HPV de Alto Risco e sua Potencial Progressão para o Câncer Cervical. ~1 Ano 2–5 Anos 4–5 Anos Câncer Invasivo Infecção Persistente Infecção Transitória Displasia de Baixo Risco Até 2 Anos 9–15 Anos Infecção pelo HPV Displasia de Alto Risco 22. Key Point Ponto Principal  A infecção pelo HPV normalmente desaparece por sí. No entanto, algumas infecções com de HPV de alto risco podem levar ao câncer cervical por intermédio de uma série de passos intermediários. Antecedentes Após a infecção inicial, a progressão para o câncer cervical vai depender do tipo de HPV. Tipos de HPV de baixo risco ( tais como os HPV 6 ou 11) apresentam um risco negligenciável, mas pode persistir.¹ Os tipos de alto risco ( tais como os HPV 16 e 18) são frequentemente associados à neoplasia intra-epitelial cervical ( CIN, na sigla em inglês) 2 ou lesões mais graves. A forte associação entre o HPV 16 e a CIN 2 ou maior sugere que lesões causadas por esta infecção evoluem para CIN 2 sem permanecer muito tempo como CIN 1.¹ Alguns casos de CIN 3 podem surgir de infecções oncogênicas pelo HPV sem antecedentes em CIN 1.²    A infecção incidente pelo HPV é a nova detecção da infecção para mulheres que eram anteriormente HPV negativas. Ainda que seja comum em pessoas sexualmente ativas, mais de 90% das infecções são eliminadas espontaneamente pelo sistema imunológico em aproximadamente um ano sem tratamento.³ A infecção persistente pelo HPV se refere à detecção do mesmo tipo de HPV em consultas de acompanhamento de 6-12 meses em mulheres que não apresentaram aquele tipo específico de HPV na primeira consulta. ³ Aproximadamente 60% das lesões CIN 1 ( ou displasia de baixo grau ), a manifestação clínica mais comum de infecção cervical pelo HPV, regride sem tratamento e cerca de 10% pode progredir para CIN 2 ou CIN 3. 3,4 A CIN 2 ( displasia de grau moderado) também pode regredir; entretanto, mulheres com CIN 2 ainda apresentam risco de desenvolver câncer cervical invasivo. Em uma meta-análise de estudos sobre a história natural da CIN, estimou-se que 22% de lesões CIN 2 não tratadas vão progredir. 3,4,* Lesões CIN 3 (lesões pré-cancerosas de alto grau e carcinoma –in-situ) tem mais possibilidade de progredir para o câncer, sendo as regressões menos comuns. 3   Em geral , a CIN ocorre pelos menos uma década antes do câncer invasivo, dando crédito ao conceito de evolução temporal ao câncer cervical.4 Baseado em um modelo de Markov que aproximou a incidência por idade do câncer cervical e eventos associados ao HPV, o pico da prevalência das lesões intra-epiteliais escamosas de baixo risco (LSIL) é de 28 anos, 42 anos para lesões intra-epiteliais de alto grau (HSIL) e 48 anos para o câncer cervical. 5 *Alguns estudos mostraram que a CIN 2 pode representar um grupo heterogêneo, incluindo tanto lesões que podem regredir , quanto lesões que podem progredir. Isto pode ser devido a uma falha na classificação de CIN 1 com CIN 2.³ Referências 1. Pinto AP, Crum CP. História natural da neoplasia cervical:Definindo a progressão e sua conseqüência. Clin Obstet Gynecol. 2000;43:352–362. 2. Schiffman M, Castle PE. Papilomavírus humano: Epidemiologia e saúde pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 3. Pagliusi SR, Aguado MT.Eficácia e outros marcos para a introdução de uma vacina contra o papilomavírus humano. Vaccine. 2004;23:569–578. 4. Ostor AG. História natural da neoplasia intra-epitelial cervical.Uma revisão crítica.Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. 5. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Um modelo matemático para a história natural da infecção pelo papilomavírus humano e da carcinogênese cervical. Am J Epidemiol. 2000;151:1158–1171. 1. Adaptado de Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine. 2004;23:569–578.

20 Objetivos centrais de um programa de vacinação contra o HPV
A administracão da vacina deve reduzir o risco de: De infecção pelo HPV Câncer cervicouterino Neoplasia intraepitelial cervical Neoplasia intraepitelial vulvar e câncer vulvar Neoplasia intraepitelial vaginal e câncer vaginal Verrugas genitais

21 Vacina Quadrivalente Recombinante 6,11,16,18
*Gardasil® Merck Sharp & Domme contra

22 Vacina Quadrivalente de PPV* de L1 do HPV
Vacina tetravalente recombinante contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) de PPV de L1 PPV produzidas em Saccharomyces cerevisiae Adjuvante de alumínio, 225 μg por dose Volume de injeção, 0,5 ml 3 doses em 6 meses

23 Modelo estrutural das PPV do vírus HPV
Proteína L1 (55–57 kD) Capsómero de L1 (~280 kD) PPV (~20,000 kD) 72 capsómeros 5 x L1

24 HPV e Imune - resposta A imuno-resposta natural a infecção pelo HPV é demorada e imprevisível. As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos acessíveis para uma resposta neutralizadora clássica pelos anticorpos para prevenção da infecção (resposta forte e duradoura) A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira é comumente associada aos tipos oncogênicos de alto risco É aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é crucial para o desenvolvimento do câncer cervical

25 Vacina Quadrivalente e Imune-resposta
A vacina conferirá respostas imunes mais potentes do que aquela da exposição: Maior quantidade de antígenos Títulos de anticorpos mais elevados Anticorpos neutralizantes específicos diretamente relacionados a eficácia Talvez, novos estudos estabeleçam proteção cruzada (16,18 e 31,45)

26 End Point: HPV 16/18-Related End Point: HPV 16/18-Related
Eficácia profilática da vacina quadrivalente relacionada a precursores de câncer cervical, vulvar e vaginal End Point: HPV 16/18-Related Vacina Quadrivalente Casos (n=8487) Placebo Casos (n=8460) Eficácia 95% CI CIN 2/3 or AIS 53 100% 93–100 CIN 3 or AIS* 32 88–100 1/Prescribing information/p. 3/Table 1; p. 3/Lines 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p60/Appendix 2.5:9 End Point: HPV 16/18-Related Vacina Quadrivalente Casos (n=7769) Placebo Casos (n=7741) Eficácia 95% CI VIN 2/3 or VaIN 2/3 10 100% 56–100 Key Point In a combined analysis of phase II and III efficacy studies, GARDASIL™ was 100% efficacious against HPV 16- and 18-related CIN 3 and AIS in the PPE population. Similarly, GARDASIL was 100% efficacious against HPV 16- and 18-related VIN 2/3 and VaIN 2/3 in the PPE population. Background GARDASIL was highly efficacious in reducing the incidence of CIN 2/3 or AIS. In the per-protocol analysis, the subjects received all 3 vaccinations within the year of enrollment and cases were counted 1 month after the third vaccination (month 7). In this analysis, subjects who received the vaccine had no cases of CIN 2/3 or AIS, while in the placebo group, 53 cases developed (the prophylactic efficacy was 100%).1 Analyses of the prophylactic efficacy of GARDASIL and its HPV 16 L1 VLP vaccine prototype with respect to HPV 16- and HPV 18-related cervical, vulvar, and vaginal cancer were conducted. These type-specific analyses focused on CIN 3 and AIS (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Stage 0 Cervical Cancer), and VIN 2/3 and VaIN 2/3, immediate precursors to vulvar and vaginal cancer, respectively. GARDASIL was 100% efficacious against these end points.2 Prophylactic administration of GARDASIL to older adolescents and young adult women is highly efficacious in preventing HPV 16- and HPV 18-related cervical, vulvar, and vaginal cancer; and HPV 16- and HPV 18-related CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, and VaIN 2/3, the immediate precursors to invasive cancers of the cervix, vulva, and vagina, respectively.2 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References 1. GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 2. Data on file, MSD. 1/Package insert/p. 2/Lines 67-71; p.3/Table 1. 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p19/¶1 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p19/¶3.

27 Eficácia profilática da vacina quadrivalente relacionada a lesões descritas e verrugas genitais
End Point: HPV 6/11/16/18 Vacina Quadrivalente Casos (n=7858) Placebo ]Casos (n=7861) Eficácia 95% CI CIN 1/2/3 or AIS 4* 83 95% 87–99 1/Prescribing information/p. 3/Table 1; p. 3/Lines 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p60/Appendix 2.5:9 End Point: HPV 6/11/16/18 Vacina Quadrivalente Casos (n=7897) Placebo ]Casos (n=7899) Eficácia 95% CI Verrugas genitais 1 91 99% 94–100 Key Point In a combined analysis of phase II and III efficacy studies, GARDASIL™ was 100% efficacious against HPV 16- and 18-related CIN 3 and AIS in the PPE population. Similarly, GARDASIL was 100% efficacious against HPV 16- and 18-related VIN 2/3 and VaIN 2/3 in the PPE population. Background GARDASIL was highly efficacious in reducing the incidence of CIN 2/3 or AIS. In the per-protocol analysis, the subjects received all 3 vaccinations within the year of enrollment and cases were counted 1 month after the third vaccination (month 7). In this analysis, subjects who received the vaccine had no cases of CIN 2/3 or AIS, while in the placebo group, 53 cases developed (the prophylactic efficacy was 100%).1 Analyses of the prophylactic efficacy of GARDASIL and its HPV 16 L1 VLP vaccine prototype with respect to HPV 16- and HPV 18-related cervical, vulvar, and vaginal cancer were conducted. These type-specific analyses focused on CIN 3 and AIS (International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Stage 0 Cervical Cancer), and VIN 2/3 and VaIN 2/3, immediate precursors to vulvar and vaginal cancer, respectively. GARDASIL was 100% efficacious against these end points.2 Prophylactic administration of GARDASIL to older adolescents and young adult women is highly efficacious in preventing HPV 16- and HPV 18-related cervical, vulvar, and vaginal cancer; and HPV 16- and HPV 18-related CIN 2/3, AIS, VIN 2/3, and VaIN 2/3, the immediate precursors to invasive cancers of the cervix, vulva, and vagina, respectively.2 GARDASIL is a trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. References 1. GARDASIL Prescribing Information. Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. 2. Data on file, MSD. *Todos os 4 casos do grupo vacinado tinham CIN 1 1/Package insert/p. 2/Lines 67-71; p.3/Table 1. A eficácia contra HPV 6-, 11-, 16- e 18- referida VIN 1 ou VaIN 1 foi de 100%. 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p19/¶1 2/Data on file/ 2.5 clinical overview/ p19/¶3.

28 Incidência cumulatica (%) de HPV 16/18-Relacionado a CIN 2/3 ou AIS
Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para CIN 2/3 ou AIS no período de 2 e 4 anos. 1/Data on file/ Information package DA (1)/Per OB/GYN detail aid reference #13 MITT-3 Population 6 Placebo e 95% CI Vacina quadrivalente e 95% CI 5 4 39%  Incidência cumulatica (%) de HPV 16/18-Relacionado a CIN 2/3 ou AIS 3 Doença prevalente 2 1 Key Point In the general population of young adult women, a lower likelihood of developing HPV 16-, or 18-related CIN 2/3 or AIS was observed within 2 to 4 years in those subjects who received GARDASIL™ versus those who received placebo. Background This graph shows the results of analysis of time to HPV 16-, or 18-related CIN 2/3 or AIS in the general population. The likelihood of becoming a case of HPV 16-, or 18-related CIN 2/3 or AIS, and the benefit of GARDASIL, increased over a 2-to 4-year period. Cases of prevalent CIN among women infected with vaccine HPV types at Day 1, and CIN that such subjects develop after Day 1, represented most of the events seen early in the study. GARDASIL had limited impact against these lesions, so the early benefit of the vaccine was small. With each screening round, the impact of the vaccine became more apparent, as placebo subjects acquired HPV 16-, or 18-related CIN 2/3 at a higher rate than subjects in the group that received GARDASIL.1 Reference 1. Data on file, MSD. 1/Data on file/ V501_cervixcancer_2-5 Clin Overview/p. 20/¶2. 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo (mêses) 1. Data on file, MSD.

29 Impacto da vacina quadrivalente contra o HPV na população geral feminina, entre 16 e 26 anos, para VIN, VaIN, e verruga genital no período de 2 e 4 anos. 1/Data on file/reference presentation to ACIP – June 29, 2006/slide 14 MITT-3 Population 7 Placebo e 95% CI Vacina quadrivalente e 95% CI 6 5 Incidência cumulatica (%) de HPV 6/11/16/18-Relacionados a VIN, VaIN, ou verruga genital 4 69%  3 Doença prevalente 2 1 Key Point In the general population of young adult women, a lower likelihood of developing HPV 6-, 11-, 16-, or 18-related VIN, VaIN, or genital warts was observed within a 2- to 4- year period in those subjects who received GARDASIL™ versus those who received placebo. Background This slide shows the results of analysis of time to HPV 6-, 11-, 16-, or 18-related VIN, VaIN, or genital warts in the general population. The likelihood of developing disease in the placebo group increased over 4 years (p value <0.001). The significant relative-risk-by-time interaction (p value <0.001) indicates that the percent reduction in the incidence of disease in the group that received GARDASIL, compared with the placebo group, increased over 2 to 4 years.1 Given that GARDASIL did not exhibit therapeutic efficacy with respect to HPV-related VIN, VaIN, or genital warts, population benefit estimates are highly dependent on the relative contribution of prevalent and incident disease to the overall number of HPV-related disease endpoints.1 Reference 1. Data on file, MSD. 6 12 18 24 30 Tempo (meses) 1/Data on file/ V501_exgenlesions_ Summary cline efficacy/p. 47/¶3. 1/Data on file/ V501_exgenlesions_ Summary cline efficacy/p. 67/Appendix exgenlesions: 10/footnote. 1. Data on file, MSD. 1/Data on file/ V501_exgenlesions_ Summary cline efficacy/p. 47/¶6.

30 Demonstração da memória imunológica com mudança antigênica em 60 meses
Anti-human papillomavirus (HPV) 16 responses* in 16- to 23-year-old females through 5 years of follow-up and evidence of anamnestic response to immune challenge 1/Data on file/ V501-HPV Protocol Extension Preliminary 5-Year Follow-up Results for ACM; Memo: May 1, 2006/p. 16/Table 13. 10,000 Immune memory demonstrated after immune challenge 1,000 Anti-HPV response (GMT levels with 95% CI [log10 scale]) 100 Vacina Quadrivalente n = 78 10 Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = 70 ↴ 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.1/¶2. Key Point Antibody response to GARDASIL® is durable, as evidenced by data through 5 years Postdose 1. Background Subjects from the GARDASIL and placebo arms of the original dose-ranging study were eligible to participate in an extension of the trial, which included scheduled visits for the collection of efficacy samples at Months 54 and 60. In addition, subjects in the extension received an immune challenge at Month 60 and provided serum samples for summarizing immunogenicity at Month 60, and 1 week following Month 60.1 The purpose of the extension was to provide efficacy and immunogenicity follow-up through 5 years Postdose 1 and to assess the impact of an immune challenge given 5 years following the first dose. Two hundred forty one subjects entered the extension phase, 222 of whom received an injection of GARDASIL at Month 60. For subjects who received a primary series of GARDASIL in the base study, the Month-60 vaccination was an immune challenge dose (102 subjects); for subjects who received placebo in the base study, the Month-60 vaccination was their first dose of GARDASIL (119 subjects), to be followed by second and third doses at Months 62 and 66, respectively.1 GMTs and the corresponding 95% confidence intervals for all time points through Month 61 were calculated for subjects in the extension phase of Protocol In order to be eligible to be included in these summaries, subjects must have (1) received all 3 injections of their respective primary series of vaccine/placebo and a vaccination with GARDASIL at Month 60, (2) had serology data within acceptable day ranges of 4 weeks following Month 60, and (3) received no other HPV vaccine.1 As shown in this slide, there is evidence of an anamnestic response to immune challenge. Represented here are immunogenicity results in subjects who were seronegative to the relevant HPV type at Day 1 and PCR-negative to the relevant HPV type through Month 60.1 Anti-HPV responses were similar for HPV Types 6, 11, and 18 through 5 years of follow-up in 16- to 23-year-old females in the same subset analysis.1 GARDASIL is a registered trademark of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Reference 1. Data on file, MSD. 2 3 6 7 12 18 24 30 36 54 60 61 Months 60+1 week 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.1/¶3. Vaccination on Day 0, at 2 and 6 months Immune challenge at 60 months *In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month 60. 1. Data on file, MSD. 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.2/¶6. 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.2/¶6; p. 3/¶2. 1/Data on file/V Results Memo - ACM/p.14/Table 11; p. 15/Table 12; p. 17/Table 14.

31 Grupo de risco – Adolescentes e Pré adolescentes
Vacina Quadrivalente Definição do grupo de risco O Teste do HPV: Inadequado para a Seleção da População Candidata à Vacinação Contra o HPV: O teste do HPV detecta infecções correntes e não as que desapareceram.1,2 Uma mulher que se livrou das infecções com os tipos contemplados pela vacina e pode estar naturalmente imune a estes tipos, ainda assim, deve ser considerada candidata a tomar a vacina. O teste de rotina do HPV não é específico.1 Uma mulher infectada com um tipo pode se beneficiar da proteção da vacina contra os outros tipos.3 Grupo de risco – Adolescentes e Pré adolescentes

32 Vacina Quadrivalente Questões freqüentes
Número de doses Efeitos Adversos Mulheres previamente expostas Eficácia Reações adversas Gravidez

33 Vacina Quadrivalente Custo X Benefício
Impacto da vacina (incidência e prevalência) Imediato sobre a infecção Mediato sobre as verrugas Tardio sobre lesões pré cancerígenas A longo prazo sobre câncer cervical Custo econômico X custo econômico, social e repercussão nas novsa gerações

34 Conclusão: Comprovou-se em relação a vacina quadrivalente recombinante 6, 11, 16, 18: Alta eficácia na prevenção de câncer cervical, vulvar, vaginal e outras doenças ano-genitais causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18. Substancial redução de CIN 2/3 e AIS comparada ao uso de placebo Imunogenicidade comprovada em adolescentes e mulheres jovens Evidência de resposta anaminéstica Segurança Boa tolerância Boa aceitação Efeitos colaterais locais e apenas febre como efeito adverso sistêmico NO NOTES

35 Papilomavírus Humano (HPV) X Vacina Quadrivalente
Impacto clínico e epidemiológico como mecanismo definitivo de intervenção NO NOTES Somente a prevenção modifica a história natural da doença

36 Vacina quadrivalente 6, 11, 16, 18: Estudo de Fase III sobre porcentagem de soro-conversão após 7 meses em adolescentes e jovens Porcentagem de soro-conversão entre grupos (p<0.001)* Análises Adolescentes femininas 10-15 a % (IC** de 95%) (n = 506) Adolescentes masculinos % (IC de 95%) (n = 508) Adolescentes e jovens 16-23 a (n = 511) Anti-HPV 6 100 (99.1%,100%) 100 (98.9%,100%) Anti-HPV 11 Anti-HPV 16 100 (98.8%,100%) Anti-HPV 18 99.8 (98.7%,100%) 99.1 (97.4%,99.8%)

37 Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de “Alto-Risco”? A vacinação de Rotina Objetiva Alcançar os Transmissores Mais Potenciais de um Vírus. No exemplo da hepatite (Hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes.1 Modelo reduzido em casos de Hep B baseado em várias estratégias de imunização. -100% -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% 1990 2000 2015 Hep B Redução (%) Em Grupos de Risco Crianças Adolescentes 4. Ponto Principal O estudo de caso da Hepatite B fornece-nos um interessante exemplo dos benefícios da vacinação universal versus vacinação seletiva. Background Sendo a Hepatite B essencialmente transmitida por intermédio de contato sexual ou sanguíneo, o primeiro uso da vacina se deu historicamente em grupos de risco: trabalhadores da saúde, pacientes e funcionários de instituições de saúde mental, pacientes de hemodiálise, homens homossexualmente ativos, usuários de drogas ilícitas injetáveis e contato direto de portadores, incluindo recém nascidos com suas mães portadores da hepatite B (imunização pós-exposição) No início dos anos 90, ficou claro que esta estratégia de vacinação com apenas os grupos de alto risco tinha falhado em mudar a incidência geral da hepatite B desde a introdução da vacina no início dos anos O modelo usado pelos Centros de Controle de Enfermidades ( Centers for Disease Control, CDC, Estados Unidos) para avaliar uma estratégia alternativa concluiu que a imunização universal de crianças combinada com vacinação de recuperação ( “catch-up”) de adolescentes por um número limitado de anos seria a melhor forma de alcançar a mais rápida redução da incidência da Hepatite B.1 Referência 1. Margolis H, Alter M, Krugman S. Estratégias para o controle da hepatite B nos Estados Unidos. Em: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Viral Hepatitis and Liver Disease. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722. Crianças e Adolescentes Crianças, Adolescentes, e Grupos de Risco Adaptado de Margolis, et al. 1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722.