Dr. João Carlos de Campos Guerra

Apresentação em tema: "Dr. João Carlos de Campos Guerra"— Transcrição da apresentação:

1 CURSO PRÉ – CONGRESSO: Citometria de fluxo DOENÇAS LINFOPROLIFERATIVAS CRÔNICAS
Dr. João Carlos de Campos Guerra Departamento de Patologia Clínica - HIAE Centro de Hematologia de São Paulo - CHSP

2 CLASSIFICAÇÃO “REAL”/ WHO (98) Revised European Classification of Lymphomas and World Health Organization ENTIDADES (LEUCEMIA / LINFOMA) BASEADAS EM DADOS: CLÍNICOS MORFOLÓGICOS SP, MO, BMO, Biópsia de outros tecidos IMUNOLÓGICOS Imunofenotipagem por citometria de fluxo Imunocitoquímica / Imunohistoquímica CITOGENÉTICOS (FISH ) e MOLECULARES (PCR) Anormalidades genéticas com valor prognóstico

3 NEOPLASIAS DE CÉLULA B PRECURSORAS:
Leuc. / Linf. Linfoblástico de Célula B Precursora PERIFÉRICAS: LLC cel-B / Linf. de Pequenos Linfócitos Leucemia Pró - Linfocítica de Célula B Linfoma linfoplasmocitóide / Imunocitoma Linfoma de células do manto Linfoma de centro folicular / folicular Linf. B da Z. M. / esplênico / extranodal (tipo MALT) / nodal Tricoleucemia ; Plasmocitoma ; Mieloma Múltiplo Linfoma de Grandes Células B Difuso Subtipos: Mediastinal (tímico) e Intravascular Linfoma de Burkitt

4 NEOPLASIAS DE CÉLULA T e NK-
T PRECURSORAS : Leucemia / Linfoma Linfoblástico T precursora T e NK PERIFÉRICAS: LLC de célula T e Leucemia Pró -Linfocítica Leucemia de Linfócitos Grandes Granulares Leucemia Tipo célula T e Tipo célula NK Micose Fungóide e Síndrome de Sézary Linfoma de Célula T periférica Não Especificado Doenças Linfoprolif. Cutâneas Prim. Cell T CD30+ Linfoma de Célula T γ/δ Hepatoesplênico Linfoma de Célula T Tipo Paniculite Subcutânea Linfoma de Célula T Angioimunoblástico Linfoma de Célula T Intest.(assoc.ou não a enteropatia) Leucemia/ Linfoma de Células T do Adulto, HTLV1+ Linf.Grandes Células Anaplásico, CD 30+, Tipos T e Nula Linfoma de Grandes Células Anaplásico, Tipo Hodgkin (REAL: provisório)

5 Geração e maturação de células B
Memória B Célula do plasma B Imatura Pró-B DH-JH Pré-B VH-DHJH VL-JL IgM Medula óssea IgD B Naïve Centroblasto Centrócito IgM Mutações somáticas Linfonodo Mudança Adpatado de Félix Reyes durante o EHA em Lyon, França, de Junho

6 Maturação das células B normais e expressão do CD20
tronco pré-pré B pré-B Célula B imatura B madura B ativada Plasmó- cito CD 38 TDT CD 19 CD 20 CD 22 CD 21 Antígeno CD20 como alvo da imunoterapia O CD20 é uma proteína incrustada na membrana que tem sua expressão restrita aos precursores das células B e às células B1,2 Este antígeno não é encontrado nas células tronco e perde-se quando as células normais diferenciam-se para formar células produtoras de anticorpos, os plasmócitos1 O CD20 está expresso em mais de 95% das células malignas nos LNH de células B O CD20 não circula como antígeno livre no plasma, e portanto, antígeno livre não compete pela ligação com o anticorpo Devido a essas características o CD20 é um candidato a antígeno-alvo excelente, para a terapia com anticorpo monoclonal nos LNH de células B

7 Expressão antigênica na linhagem de células-B doentes
LLA LLC, LLPC Burkitt, LF, LDGC, TL MW MM Célula tronco Pré-B B precoce B Intermediária B- Madura B Plasmacitóide Plasmócito ±CD5 CD19 CD20 CD22 CD52 Individual stages of B-cell differentiation are identified by characteristic morphology and expression patterns of cell-surface antigens (CDs). CD19 is a marker of B-cell commitment, and its expression is first detected during the pre–B-cell stage. Changes in morphology and antigen expression during B-cell differentiation are reflected in the malignant counterparts of individual B cells. Detection of specific subsets of antigens has become an important method for identifying leukemia and lymphoma subtypes. For example, CLL is a malignancy of intermediate B cells characterized by expression of CD19, CD20, CD23, and CD5 antigens.37 The malignant clone of FL is a more mature B cell, expressing CD19, CD20, and CD22, but not CD5.124 Several anti-CD20, CD22, and CD52 MoAbs are currently being investigated for the treatment of B-cell malignancies. With the advent of MoAb therapy, understanding of specific patterns of antigen expression will be critical for successful treatments. ? ? ? ALL = acute lymphoblastic leukemia; CLL = chronic lymphocytic leukemia; PLL = prolymphocytic leukemia; FL = follicular lymphoma; DLCL = diffuse large B-cell lymphoma; HCL = hairy cell leukemia; WM = Waldenström’s macroglobulinemia; MM = multiple myeloma.

8 Doenças Linfoproliferativas crônicas CITOMETRIA DE FLUXO
Determinação da linhagem das células malignas Detecção de clonalidade Análise da maturação celular e heterogeneidade dentro das populações celulares malignas Avaliação da expressão antigênica

9 LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA
LLC-B é a mais comum leucemia nos EUA. Incidência : 27 casos por hab./ano – 40% leucemia > 65 anos Ásia e Japão a incidência é mais baixa, sendo inexplicável essa observação. É de 20-30x mais comum na Europa, Austrália e Norte América Os pacientes com LLC comumente tem mais de 50 anos, com idade média de 65 anos. Rara <30 anos % ~ 55 anos Incidência homem/mulher de 2:1, No estadiamento de Raí : Bom prognóstico: score 0, Intermediário :I e II e Pobre prognóstico :III e IV.

10 CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS NO DIAGNÓSTICO DA LLC-B
Linfocitose periférica > 5.000/mm3 Linfocitose >30% na medula óssea Imunoglobulina de superfície monoclonal de intensidade baixa comumente IgM e Kappa (62%), Lambda (2%), CD19 (70%), CD20 (71%), HLA-DR (70%). CD19 ou CD20 / CD5 e CD23 (+). Marcadores T: CD3 (24%), CD5 (93%), CD7(28%). Marcador de monócitos: CD14(5%). Resultados negativos para CD10 (Linfoma Folicular) FMC-7 (LPL), CD25/CD103 (Hairy cell) antígenos de célula T, outros que não CD5 (neoplasia de célula T), CD79B e CD22 Rearranjo gênico de imunoglobulina (+) Estudo citogenético: usualmente normal; trissomia do 12 é relativamente específica.

11 Figura 1: LLC-B (Linfócitos maduros, Sombras celulares de Gun Precht e Prolinfócito)

12 LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA-SP

13 LEUCEMIA LINFÓIDE CRÔNICA

14 Figura 3: Histogramas característicos da LLC-B: Células linfóides B com
restrição de cadeia kappa (baixa expressão) e expressão antigênica de CD5+ e CD20+ (baixa expressão). 76,9% de células CD19 (+) CD19/Kappa + Kappa de B.Ex CD19/CD5 +

15 Sistema de Escore para diagnóstico da LLC
Marcados 1 ponto 0 ponto SmgI fraca forte CD5 positivo negativo CD23 FMC7 CD22 ou CD79b fraco Escores em LLC são geralmente >3, nas outras doenças células B são geralmente <3.

16 Fatores prognósticos em LLC
Baixo risco Alto risco Gênero F M Estágio clínico Binet A/Rai 0-1 Binet B/C Rai II/III/IV morfologia típico atípico BMO Não-difusa difusa Tempo de duplicação linfócito > 12 meses < 12 meses Marcadores séricos normais aumentados Expressão CD38 <20-30% > 20-30% citogenética Ausente/del13q Del 11q23 perda/mutação p53 trissomia do 12 e alteração 14q IgVH mutação mutado Não mutado

17 Figura : LLC com anormalidade citogenética: Trissomia do 12 por cariótipo convencional e hibridização in situ por fluorescência (FISH).

18 Figura 2: A Síndrome de Richter (5-10%) é a transformação da LLC em um Linfoma difuso de grandes células. Histologia da medula óssea Infiltrado intersticial e nodular de células linfóides maduras, intermediadas por células hematopoéticas normais. No caso de infiltração difusa maciça associa-se o quadro com um pior prognóstico. A infiltração paratrabecular não é normalmente observada na LLC.

19 LEUCEMIA PRÓLINFOCÍTICA
LPL pode ser “de novo” ou secundária a LLC. A definição de LPL: > 55% de prólinfocitos no S.P. LLC/LPL : 10% a 55% LLC < 10% A freqüência de LPL é de 10% em relação as LLCs. Média de idade: 70 anos Presença de esplenomegalia volumosa, raramente hepatomegalia e adenomegalia. Na LPL-T a linfoadenomegalia é vista em 50% dos casos e hepatomegalia em 40%, infiltração de pele em 27% dos pacientes. A meningite leucêmica tem sido relatada, com tratamento intratecal eficaz. É comum a doença em estágio avançado (Raí IV ou Binet C). A média de sobrevida da LPL é de 2 a 3 anos, comparado com 8 anos de LLC. Curso clínico variável. Anemia e trombocitopenia Relacionado com sobrevida curta. Pacientes com LPL-T apresentam média de sobrevida de 7 a 7,5 meses, e raramente sobrevivem por 2 anos.

20 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA LEUCEMIA PRÓLINFOCÍTICA
Leucometria > /mm3 Prólinfócitos >55% no sangue periférico Em Citometria de Fluxo linfócitos grandes com fluorescência intensa 4. Ig de superfície monoclonal, mais comum IgM - kappa 5. LPL-B: Positivo: CD19,CD20,CD22,FMC-7,HLA-DR e Negativo: TdT,CD10,CD5 (2/3) 6. LPL-T: TdT-,CD2+,CD3+,CD5+,CD7+,CD4+/CD8- (55-64%) CD4+/CD8+ (21-30%), CD4-/CD8+ (10-13%) 7. Rearranjo gênico de imunoglobulina na LPL-B 8. Rearranjo gênico de receptor de célula T na LPL-T Anormalidades citogenéticas: 14q+ para LPL-B, inv(14)(q11q32), t(14;14)(q11;q32) e trissomia 8q para LPL-T. 25% do pct – t(11;14)(q13;q32) – Linfoma do manto- evolução leucêmica nestes pacientes?

21 Figura 6: LPL: O nucléolo único e proeminente é
característico do prólinfocito.

22 COMPARAÇÃO ENTRE LLC, LLC/LPL, LPL
LLC LLC/LPL LPL Leucócitos (x109) intermediário >100 Pro linfócitos (%) < >55 Infiltração esplênica infreq. intermediário presente Adenomegalias freq intermediário raro Ig de superfície fraca bifásica intensa CD 5 (+) pres. bifásica <30% FMC-7 (+) <20% <20% presente Anorm.Citogenéticas trissomia 12 trissomia 12 14q+

23 LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRONICA DE LINHAGEM T
LLC-T é rara, sendo 1% a 2% das LLC. A Leucemia de células T é um grupo heterogêneo de doenças: - Leucemia/Linfoma da célula T do Adulto (LLTA) - Doença de Linfócitos Grandes Granulares (LGLD) ou também chamada de Doença Linfoproliferativa T- Gamma - Leucemia Prólinfocítica de célula T (LPL-T) O grupo britânico acredita que a LLC-T é uma variante da LPL-T pela similaridade clínica, genética e pela microscopia eletrônica (nucléolo). O grupo da Clínica Mayo classifica junto com a LLC-B pela morfologia. Na classificação Americana/Européia de Linfoma está em estudo e na Organização Mundial da Saúde (WHO) foi excluída, como entidade separada.

24 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DE LLC-T
Linfocitose > 5.000/mm3 Células leucêmicas: predomínio de linfócitos maduros Linfocitose de medula óssea > 30% Expressão de um ou mais antígenos T: CD2, CD3, CD5, CD7 Fenótipo mais freqüente : CD4(+) Rearranjo gênico: TCR Citogenética: t(14:14)(q11;q32), inv (14;14)(q11;32) TdT e CD1 : negativos

25 Figura 5: LLC-T / LPL-T: Linfócitos pequenos com alta relação N/C, núcleo redondo, nucléolo pequeno ou ausente. Ausência de grânulos no citoplasma.

26 LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS - (HAIRY CELL LEUKEMIA)
A incidência de HCL é de 2% do total das leucemias Seu diagnóstico é essencial pela possibilidadae de cura Linfocitose de longo tempo, hepatoesplenomegalia e três punções secas. Anemia 85%, trombocitopenia % e leucopenia 60%

27 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DE HAIRY CELL LEUKEMIA
Células leucêmicas com projeções citoplasmáticas finas Pancitopenia com monocitopenia TRAP positivo Imunofenótipo Positivo para: CD11c, CD22, CD25, FMC-7 e CD103 Imunohistoquimica: DBA-44 (+) Imunoglobulina de superfície monoclonal Características histológicas: Medula óssea com aspecto de “ovo frito”, “favo de mel” Formação de pseudosinus em baço Lesão angiomatosa em fígado Microscopia Eletrônica : Projeções citoplasmáticas finas e complexo ribossomo-lamela 9. Rearranjo gênico de imunoglobulina

28 Leucemia das Células Cabeludas / Tricoleucemia: Células de hairy cell
com as delicadas projeções citoplasmáticas em toda superfície celular.

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31 Análise da Hairy cell Leukemia por Citometria de Fluxo
Histograma Volume x Granularidade Histograma CD19 x Granularidade Hairy cell Hairy cell Linfocitos B Linfocitos B

32 Diferente do anterior em relação Ao CD22(-) / CD79b = 1 ponto
SISTEMA DE ESCORE PARA LLC Diferente do anterior em relação Ao CD22(-) / CD79b = 1 ponto Doença CD CD CD79b FMC sIg escores LLC (escore) LPL-B HCL LCM LF LEZM + (1) +/- - + + (1) - -/+ +/- -/w (1) + -/w (1) + +/- W (1) + 4 - 5 0 - 1 1 - 2 CD79b - parte do receptor de antígeno da célula B; CD22 pode ser usado FMC7 - liga-se a um epitopo na conformação do CD20. CD20 de baixa intensidade na LLC, porém FMC7 é melhor para o sistema de escore Catovsky D. Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18:

33 LINFOMA E LEUCEMIA DA CÉLULA T DO ADULTO
O HTLV-1 pode ser transmitido sexualmente, transfusão sanguínea e aleitamento materno. A transmissão requer a transferência das células infectadas, não se transmitindo o vírus livre. CARACTERÍSTICAS LABORATORIAIS DO ATCL:  Presença de anticorpos contra o HTVL - I Fenótipo de células T monoclonais Positivo para CD2, CD3, CD4, CD5 e CD25 Negativo para TdT, CD7, CD8 e CD1 Identificação da presença do genoma pró-viral do HTLV-I por Southern blotting ou PCR Isolamento do vírus HTLV-1 Hipercalcemia

34 Linfoma/Leucemia da Célula T do Adulto: Células polilobuladas
(flower cell) com citoplasma fracamente basofílico. A cromatina nuclear é pouco condensada, raramente nucléolos. O citoplasma é moderadamente basofílico. Na forma aguda é comum um grande número de linfócitos atípicos no S.P. e as células variam de tamanho e forma. Na forma crônica as células tumorais são uniformes em tamanho, tendo menor porcentual do que a forma aguda.

35 LINFOMA NÃO - HODGKIN gg linfáticos → adenomegalia
proliferação clonal T, B, cells retics LNH-B são os mais freqüentes sintomas B: 20% dos casos freqüentemente extranodal

36 AGENTES ETIOLÓGICOS Predisposição individual
Imunodeficiência ou estimulação Radiações ionizantes / subst tóxicas Infecção viral Alteração citogenética Transplante de órgãos

37 AGENTES INFECCIOSOS ENVOLVIDOS COM OS LNH
Burkitt EBV e MALÁRIA L. T/NK nasal......Vírus Epstein-Barr L. MALT gástrico H.pylori L. / Leucemia cel -T....HTLV-I (adulto)

38 DIAGNÓSTICO CLÍNICO Adenomegalia superficial ou
Cadeias ganglionares profundas Hepato e esplenomegalia (freq) Tumorações em outros órgãos e tecidos (ossos, pele, glândulas, SNC (extranodais)

39 DIAGNÓSTICO CLÍNICO Fraqueza, febre Emagrecimento e palidez
Hemorragias não são freqüentes  tumoral em ossos e nervos  sintomas neurológicos Infiltração do tecido cutâneo

40 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
HEMOGRAMA Citopenias: I.M.O. Leucocitose (LLBDD ~ LLC) Grandes células (leucossarcoma) BIÓPSIA GG Do maior gânglio Cervical e axilar Inguinal só se bem patológico MIELOGRAMA Pode ser normal Freqüente infiltração BIÓPSIA M.O. Células agrupadas (como nódulos normais) Infiltração pode ser de forma difusa no parênquima medular

41 IMUNOFENOTIPAGEM Citometria de Fluxo: SP,MO,gg Clone de células B:
CD10, CD19, CD20,CD22, CD23 Clone de células T: CD2, CD3, CD5,CD7, CD4, CD8

42 TRANSLOCAÇÕES CROMOSSÔMICAS neoplasias de célula B
NEOPLASIA Transloc. Gene Envolv. Conseq. Burkitt t(8;14) c-myc e IgH ativç c-myc MALT t(11;18) AP12 e mlt apoptose t(1;14) bcl agressiva FOLICULAR t(14;18) IgH e bcl ativç bcl-2 MANTO t(11;14) bcl-1 e IgH ativç bcl-1/ciclD1 Gds Cells B Dif. t(3;14)→ bcl-6→ Dça extranod. Melhor prog.

43 TRANSLOCAÇÕES CROMOSSÔMICAS neoplasias de célula T
NEOPLASIA transloc. Gene Envolv. Conseq. L.linfoblástico t(1;14) tal-1/SCL transcrição e a-TCR hematopoiética LGC. Anaplásico t(2;5) ALK e NPM formação de tirosina-quinase NPM-ALK híbrida

44 ESTADIAMENTO CLÍNICO Hemograma, DHL, ß2-microglobulina
Tratamento, prognóstico, comparação Hemograma, DHL, ß2-microglobulina Sorologias: HTLV I e II, EBV B.M.O., biópsia ganglionar Diagnósticos por imagem Cintilografia com Gálio

45 ESTADIAMENTO CLÍNICO DE ANN ARBOR - 1971
I: 1 região nodal (R.N.):(I); ou de 1 órgão ou local extra-nodal (EN): (IE). II: 2 R.N., mesmo lado do diafragma (II) ou envolv. localizado de 1 órgão ou local E.N. e 1 ou + R.N. do mesmo lado do diafragma (IIE) III: envolv. R.N. em ambos os lados do diafragma (III) que se podem acompanhar de lesão no baço (IIIS), de local E.N. (IIIE) ou ambos (IIISE). IV: doença disseminada em um ou mais órgãos ou tecidos E.N., com ou sem ↑ de gg linfáticos.

46 Índice Prognóstico Internacional
A . Pacientes de todas as idades Risco Relativo IDADE < 60 anos x > 60 anos 1.96 DHL < normal x > normal Estado Clínico x Estadio (Ann Arbor) I/II x III/IV Envolvimento extra-nodal <1sítio x > B. Pacientes com menos de 60 anos Estadio (Ann Arbor) I/II x III/IV DHL < normal x > normal 1.95 Estado Clínico x

47 CLASSIFICAÇÃO DOS LNH Baseada na biópsia tecidual
Características imunológicas Características citogenéticas - moleculares

48 Freqüência dos LNH LGCBD 30,6% FOLICULAR 22,1%
Células B Z. Marginal, MALT 7,6% Células T Periféricas 7,0% Pequenos Linfócitos B 6,7% Célula do Manto 6,0% LGCB do mediastino ,4% Linfoblástico de cél T Precurs ,7% lLinfoplasmocitóide ,2% Burkitt, Micose Fungóide < 1% Outros tipos 6,1%

49 LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS B DIFUSO

50 LGCB – CÉLULAS NÃO CLIVADAS

51 LGCBD

52 LINFOMA DE GRANDES CÉLULAS B - SP

53 LINFOMA FOLICULAR, difuso de pequenas células clivadas
Adultos com idade superior a 50 anos IFT: CD20+,CD10 +/-, CD23+/-, CD43-, CD5-, ciclina D1- EUA: 40% de todos os linfomas > representante dos indolentes: 70% Kiel: Centrocícito-Centroblástico Padrão de crescimento folicular OMS: I e II (peq. e grandes células)

54 A estrutura folicular neoplásica contém células dendríticas.
LINFOMA FOLICULAR A estrutura folicular neoplásica contém células dendríticas.

55 LINFOMA FOLICULAR

56 LINFOMA FOLICULAR

57 PEQUENAS CÉLULAS CLIVADAS
LINFOMA FOLICULAR PEQUENAS CÉLULAS CLIVADAS

58 LINFOMA FOLICULAR

59 Prevalência do rearranjo do gene bcl-2 em LNH
85% t(14;18)+ 35% Linfoma Folicular Linfoma difuso de grandes células Le Beau MM. Semin Oncol. 1990;17:20-29 Longo DL, DeVita VT Jr, et al. Cancer Principies & Practice of Oncology. 1993

60 Coloração Bcl-2 Positivo Negativo

61 LNH FOLICULAR DE PEQUENAS CÉLULAS CLIVADAS

62 LNH FOLICULAR DE PEQUENAS CÉLULAS CLIVADAS

63 LNH DE PEQUENAS E GRANDES CÉLULAS B

64 LINFOMAS MALT : Associados às mucosas Podem acometer todo o TGI
Tireóide Aparelho respiratório e uro-genital De baixo ou alto grau Sempre de linfócitos B Bom prognóstico (demoram diversos anos para infiltrar outros órgãos)

65 Linfoma MALT Ocular CD 20 +

66 Linfoma MALT Gástrico

67 LINFOMA DE PEQUENAS CÉLULAS DIFUSO

68 LINFOMA LINFOBLÁSTICO
Núcleo redondo ou oval e cromatina fina e dispersa. Os nucléolos apresentam-se de 1 à 3 e há pouco citoplasma.

69 LINFOMA LINFOBLÁSTICO - T
PADRÃO CELULAR CONVOLUTO

70 LINFOMA DE BURKITT LNH-B de alto grau Relacionado ao EBV
Raramente tem início em linfonodos Mitoses abundantes / Padrão celular de “céu estrelado” Imuno-histoquímica com anticorpo anti EBV mostrando moderada imunorreatividade nuclear

71 LINFOMA DE BURKITT Linfoblastos com membrana nuclear proeminente e macrófagos dando aspecto de “céu estrelado”.

72 LINFOMA CENTROCÍTICO - CENTROBLÁSTICO
LNH mais freqüente LNH-B, de baixo grau Acomete preferencialmente idosos Padrão folicular e/ou difuso Mitoses raras Duas populações linfocitárias

73 LINFOMA CENTROCÍTICO - CENTROBLÁSTICO
PEQUENAS E GRANDES CÉLULAS

74 MICOSE FUNGÓIDE LNH cutâneo de células T CD4+
LNH de baixo grau (mitoses raras) Relacionada com o HTLV I e II Leucemização: 25% (S.de Sézary) Padrão difuso de infiltração da derme e epiderme por linfócitos com núcleo convoluto,cerebriforme

75 Micose Fungóide / Síndrome de Sézary:
Núcleo cerebriforme com alta relação N/C. Imunofenótipo As células de Sézary são positivas para CD2, CD3, CD4 e CD5 e caracteristicamente negativas para CD7, CD8 , CD1 e TdT.

76 LINFOMA HISTIOCÍTICO Células neoplásicas grandes, com núcleos redondos ou ovais com citoplasma abundante.

77 Linfoma Imunoblástico

78 LINFOMAS DE BAIXO GRAU Evolução lenta , apesar do tto
Índice mitótico baixo Sem RC, mesmo com tto precoce e adequado Tratamento: prolongamento e melhoria da qualidade de vida

79 Evolução rápida sem tratamento (meses)
LINFOMAS DE ALTO GRAU Evolução rápida sem tratamento (meses) Índice mitótico alto Bom prognóstico com tto precoce e adequado TTO-alvo: células em proliferação RC (“cura”): pode ser alcançada