Uso do doxapram para apnéia da prematuridade em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal Doxapram use for apnoea of prematurity in Neonatal Intensive Care.

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1 Uso do doxapram para apnéia da prematuridade em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal Doxapram use for apnoea of prematurity in Neonatal Intensive Care Prins AS et al (Holanda) Int J Pediatr. 2013;2013:251047 Apresentação:Roberta Candelária R3 UTI Pediátrica Coordenação: Fabiana Alcântara de Moraes Altivo Brasília, 18 de fevereiro de 2014

2 Introdução Os recentes avanços nos cuidados intensivos obstétricos e neonatais têm aumentado as taxas de sobrevivência de recém-nascidos de muito baixo peso. Nestas crianças ventilação artificial é relacionada com dano pulmonar iatrogênico1. A terapia com surfactante proporciona um período muito curto de ventilação mecânica2, ou mesmo evita a intubação indotraqueal3 em recém-nascidos com desconforto respiratório. Como conseqüência, o suporte ventilatório não-invasivo tem se tornado cada vez mais importante e é usado em recém-nascidos (RN) cada vez mais jovens.

3 Introdução Nessas crianças, a apnéia tem sido um importante problema clínico, que se manifesta por um ritmo respiratório instável refletindo a imaturidade dos sistemas de controle respiratório que pode ser prejudicial quando associada à hipoxemia4. As metilxantina tais como teofilina e cafeína, são o tratamento farmacológico de escolha para apnéia e provaram reduzir a doença pulmonar crônica nos resultados a longo prazo5,6. A dose da cafeína é um ataque de 10 mg/kg e manutenção de 5 mg/ kg/ dia. Se a apnéia persiste com as metilxantinas, doxapram pode ser considerada como a terapia de último recurso antes da intubação endotraqueal e ventilação mecânica.

4 Introdução Doxapram é um estimulante respiratório que age nos quimiorreceptores periféricos e centrais9-11. Foi usado há 25 anos para tratamento da apnéia persistente12,13. Alguns ensaios clínicos randomizados foram produzidos mas nenhum placebo controlado Uma série de estudos observacionais sugerem potenciais efeitos colaterais tais como hipertensão, irritabilidade e hipoxia cerebral20-22. Recentemente houve uma reintrodução do uso de doxapram em prematuros com padrões de respiração superficial e apnéias que são respondem às metilxantinas. Nesta situação de apnéia persistente e insuficiência respiratória é usado como medicação de resgate. Doxapram é administrado de forma a evitar a intubação traqueal e ventilação mecânica, no entanto, ainda faltam estudos de eficácia e segurança23. Nesse trabalho foi realizada uma análise do uso de doxapram e seus efeitos em duas UTIN terciárias holandesas durante os últimos 5 anos.

5 Métodos Devido à natureza retrospectiva a aprovação formal não era necessária. O estudo incluiu duas UTI neonatal de nível terciário o Leiden University Medical Center e a Universidade VU Medical Center, na Holanda. Foram analisados os bancos de dados de medicamentos de todos os pacientes elegíveis de 2006 a 2011 prospectivamente e os prontuários dos pacientes. Também foram coletados dados sobre número total de pacientes internados por grupo de idade gestacional em ambos os centros.

6 Métodos Cafeína: em ambos os centros, recém-nascidos foram tratados com cafeína com dose de ataque de 10mg/kg e doses subsequentes diárias de 5 mg/kg por via intravenosa ou por via oral. No centro 1, a cafeína foi ocasionalmente feita com teofilina com uma dose de 6-8 mg/kg/dia. Doxapram: o tratamento era diferente nos dois hospitais. No centro 1, doxapram intravenosa e oral foram usados ​​até 2011 e a dose era baseada na experiência pessoal do médico assistente. No centro 2, doxapram foi incorporada em protocolo de apnéia em Antes disso era usado com base na experiência pessoal do médico assistente. O protocolo aconselhava o uso intravenoso com uma dose inicial de 0.5mg/kg/h que poderia ser aumentada a cada 12 horas, até 2,0 mg/kg/h. Considerava o uso de doxapram em apnéia persistente com suporte ventilatório não invasivo e terapia com cafeína.

7 Métodos Todos os pacientes que receberam doxapram foram incluídos no estudo. Os dados sobre gravidez, parto e características dos pacientes foram utilizados para agrupar os pacientes. Foram avaliadas duração, dosagem, via de administração e eficácia do doxapram. A dose média para cada doente foi calculada e a terapia foi considerada bem-sucedida quando o paciente não precisou ser intubado por apnéia. Não havia critérios para a insuficiência respiratória. O desfecho de pacientes foi analisada através da coleta de dados sobre mortalidade, morbidade a curto prazo (incidência de enterocolite necrotizante, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, retinopatia da prematuridade e persistência do canal arterial) e quadro pulmonar. Os dados foram analisados ​​utilizando o programa SPSS Os dados sobre a morbidade dos pacientes que foram tratados com sucesso e sem sucesso com doxapram foram comparados por meio dos testes estatísticos Mann-Whitney, Qui-quadrado e teste exato de Fisher.

8 Resultados De 2005 a 2010, 122 de 1501 prematuros com idade gestacional inferior a 32 semanas admitidos nos dois centros recebeu doxapram (8.13%). Todos os recém-nascidos receberam cafeína. Na tabela 1, estão as características dos pacientes. Doxapram foi mais frequentemente usado em neonatos mais jovens com 26,7%, 21,4% e 26,6% de todos os prematuros nascidos após 24, 25 e 26 semanas de gestação, respectivamente. Doxapram foi mais frequentemente usado no centro 1 (84/802; 10,5%) do que no centro 2 (38/699; 5,4%). Houve uma grande variação nas doses usadas de Doxapram ​​e na duração do tratamento (tabela 2). A idade mediana no início da terapia com doxapram foi de 27,3 semanas, com a criança mais jovem com 24 4/7 semanas, e a mais velha 31 3/7 semanas no início da terapia. Doxapram foi iniciado em uma idade pós-natal mediana de 13,5 dias e os pacientes receberam doxapram em uma duração média de 108 horas. Nove pacientes (7,4%) receberam uma dose de ataque (2,5 mg/kg). Em todos os outros doentes, uma dose contínua foi iniciada por via oral ou por via intravenosa. A dose cumulativa de variou de 0,33 mg a 781,5 mg por kg de peso corporal.

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10 Resultados Vinte e nove recém-nascidos (24%) receberam 2 cursos de doxapram e 2 pacientes (1,6%) receberam um terceiro curso. Na tabela 3, a evolução dos pacientes. Em 6 casos, não pode se afirmar que doxapram foi bem sucedido, uma vez que não era claro se o paciente foi intubado por causa da apnéia persistente ou por outros motivos, tais como infecção. Em 79 de 116 recém- nascidos (64,8%), sem intubação endotraqueal e ventilação o doxapram foi considerado bem sucedido. O tratamento foi bem sucedido quando utilizado por mais tempo mas em doses médias mais baixas.

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12 Resultados Nos pacientes que receberam a terapia por um longo período de tempo, a incidência de enterocolite necrosante, hemorragia intraventricular, leucomalácia periventricular, retinopatia da prematuridade, persistente do canal arterial, ou agravamento da condição pulmonar não aumentou. A estadia na Unidade de Terapia Intensiva Neonatal foi menor. De todos os pacientes incluídos, 49,2% receberam doxapram via intravenosa, 41,5% receberam doxapram oral e 9,3% receberam doxapram oral e venosa. A terapia foi bem sucedida em 67% dos doentes tratados por via intravenosa e 70% dos recém-nascidos tratados por via oral. Se ambas as vias foram utilizadas, a taxa de sucesso foi de 55%.

13 Discussão Neste estudo, os autores mostraram que o doxapram é freqüentemente usado em recém-nascidos prematuros. Até 25% das crianças prematuras receberam doxapram na UTIN. Quase dois terços de todos os recém- nascidos tratados não evoluíram para suporte ventilatório. Estes dados sugerem um potencial de doxapram no tratamento da apnéia de prematuridade. No entanto, é notável que a evidência sobre a eficácia e a segurança de ensaios clínicos bem desenhados é quase completamente inexistente. Nos últimos 50 anos, doxapram, tem sido utilizado na emergência de adultos que sofrem de insuficiência respiratória10. Foi o anestesiologista Gupta que primeiro relatou a administração bem sucedida de doxapram em recém-nascidos com problemas respiratórios após o nascimento9 e na década de 80 tornou-se popular no tratamento de apnéia da prematuridade12,13.

14 Discussão Nos últimos 30 anos, apenas três ensaios controlados compararam a terapia com doxapram com outras estratégias em um total de 86 recém-nascidos. Peliowski e Finer19 compararam doxapram com teofilina e placebo em um estudo cruzado em 31 recém-nascidos prematuros com apnéia. Eles encontraram uma taxa de sucesso no tratamento com doxapram a curto prazo de 64% em recém-nascidos com idade gestacional média de 31 semanas. Eyal et al17 encontraram taxas de sucesso de, respectivamente, 53% e 55%, comparando doxapram em monoterapia com aminofilina. Se doxapram foi utilizado com a aminofilina, foi bem sucedido em 8 dos 10 doentes, em comparação com 0 de 9 tratados com placebo. Huon et al18 estudaram os efeitos de doxapram após a extubação e encontrou uma taxa de reintubação de 21% em relação a 47% dos recém-nascidos tratados com placebo. Em analogia com os dados dos presentes autores, eles sugeriram que doxapram é bem sucedido no tratamento da apnéia da prematuridade em pelo menos uma parte considerável dos recém-nascidos prematuros.

15 Discussão As doses de doxapram ​​variaram de 0,18 até 4 mg por kg de peso corporal por hora. Como sugerido por Barrington et al14, a dose inicial é de 0,5 mg/kg/h. O mesmo estudo também mostrou taxas de sucesso crescentes de doxapram com doses crescentes de até 2,5 mg/kg/h. A relação dose-efeito pode ser aparente, mas tem sido estudado suficientemente até agora. Um estudo prospectivo de determinação de dose do doxapram e da sua eficácia com um número suficiente de pacientes é necessário para determinar a real eficácia e doses no tratamento da apnéia. Torna-se necessário um estudo randomizado placebo controlado para avaliar a eficácia e efetivas doses de doxapram na apnéia da prematuridade

16 Discussão Como o presente estudo não foi um estudo randomizado controlado, não é possível tirar conclusões, no entanto, os autores encontraram resultados positivos em quase 65% das crianças tratadas com doxapram. A resposta à terapia parece estar associado a um menor tempo de internação em Unidade de Terapia Intensiva Neonatal, sem efeitos colaterais graves. Proteger os recém-nascidos da reintubação e ventilação pode, teoricamente, protegê-los contra a displasia broncopulmonar. Mas o desenho do estudo atual impede qualquer conclusão sobre uma relação causal.

17 Discussão O efeito mais importante e potencialmente perigoso consiste na redução do fluxo sanguíneo cerebral20. Isso pode resultar em má perfusão20 com danos ao cérebro em desenvolvimento levando a um atraso no desenvolvimento a longo prazo20,21. Neste estudo não houve grupo controle. O doxapram é utilizado em um grupo específico, os recém-nascidos pré-termo com problemas pulmonares, impedindo um grupo controle. O acompanhamento dos RN tratados não demonstrou problemas de segurança a longo prazo, mas esse seguimento é absolutamente necessário em um futuro estudo.

18 Discussão A reintrodução de doxapram pode ser explicada pelas tentativas de minimizar o uso da ventilação invasiva em prematuros. Técnicas como CPAP, ventilação não invasiva e surfactante sem intubação pode levar a um aumento do uso de doxapram como apontado por Kribs et al3. A administração de surfactante através de uma sonda nasogástrica resultou em aumento no uso de doxapram em relação à técnica convencional (28% versus 17%)3. Nos próximos anos, pode-se esperar um aumento significativo da administração de doxapram. Portanto, este estudo mostra que doxapram é frequentemente utilizado em recém-nascidos prematuros na UTI Neonatais e especialmente em crianças com idades gestacionais mais baixas. Como o aumento do uso de doxapram é de se esperar, estudos prospectivos bem desenhados são necessários para abordar as questões de segurança de curto e longo prazo. Até então, doxapram deve ser usado com cautela.

19 ABSTRACT

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23 Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Consultem também!
Apnéia da prematuridade Adriana Kawaguchi, Nilcéia Peclat, Paulo R. Margotto            (Capítulo do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco, ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013) Doxapram: uso restrito. Estimulante respiratório que pode reduzir os episódios de apnéia se o tratamento com metilxantinas e CPAP nasal falhar. Atua tanto ao nível dos quimiorreceptores periféricos quanto no SNC. Iniciar com 0,5mg/kg/h e aumentar 0,5mg/kg/h a cada 12h até 2,5mg/kg/h. Efeitos colaterais incluem hiperatividade, tremores, convulsões, hiperglicemia, hipertensão, arritmia e disfunção hepática. Segundo alguns autores, a infusão de doxapram induz aumento de consumo cerebral de O2 associado à diminuição do fluxo sanguíneo cerebral. Ainda faltam de evidências de segurança para seu uso.

24 Menor índice de Ventilação Mecânica
Neste estudo sobre o Uso do Doxapram na Apnéia da Prematuridade, foi citado o estudo “Surfactant without intubation in preterm infants with respiratory distress : first multicenter data” (Surfactante sem intubação)(2010), referência 3. Consultem a seguir estudos sobre o Uso do Surfactante sem intubação Administração menos invasiva de surfactante nos pré-termos extremos: impacto na mortalidade e morbidade Autor(es): Katrin Klebermass-Schreno, Martin Wald, Jens Schwindt et al. Apresentação: Apresentação:Denise Linhares Pereira, Marília Aguiar de Vasconcelos Gueiros Bernardes, Paulo R. Margotto    Surfactante (200mg/kg) via cateter fino durante respiração espontânea com CPAP mesmo em prematuros extremos (IG: 23 a 27+6 semanas) Efetivo Seguro Menor índice de Ventilação Mecânica Menor índice de vários desfechos adversos

25 Cateter preparado através da redução para 33 cm
Administração de surfactante via cateter fino durante a respiração espontânea: ensaio controlado randomizado Autor(es): Kanmaz HG et al. Apresentação: Maurício Humberto Gonçalves, Natália Medeiros, Nayara Damázio Chaveiro Vilela,Paulo R. Margotto    Foi administrado surfactante exógeno no RN estável com uso de tubo nasogástrico estéril e flexível (5F) Cateter preparado através da redução para 33 cm Profundidade - cm além da das cordas vocais: 25-26 sem: 1cm 27-28 sem: 1,5cm 29-32 sem: 2cm

26 Este estudo demonstrou que a administração de surfactante em bolus durante a respiração espontânea através uma fina sonda nasogástrica, chamado de técnica Take Care, foi viável e com sucesso reduziu a exigência de ventilação mecânica nas primeiras 72 horas de vida, encurtando a duração da ventilação mecânica, e ocorreu uma taxa mais baixa de displasia broncopulmonar, quando comparados com a técnica InSurE.

27 Conclui-se que a técnica Take Care é viável para o tratamento da Síndrome do Desconforto Respiratório em bebês com muito baixo peso e reduz significativamente tanto a necessidade quanto a duração do apoio com a ventilação mecânica. Administrando surfactante durante a respiração espontânea sem intubação e ventilação por pressão positiva, evitando a ventilação mecânica, poderia ter um efeito dominó na redução importante de morbidades, como a displasia broncopulmonar Este tipo de técnica minimamente invasiva pode resultar numa mudança na prática neonatal, no entanto, ainda são necessários mais estudos com suficiente poder sobre o efeito na displasia broncopulmonar e são necessárias mais metanálises .