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Ambulatório de Neurologia Mariana Molina Junqueira – 4 ANO

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Apresentação em tema: "Ambulatório de Neurologia Mariana Molina Junqueira – 4 ANO"— Transcrição da apresentação:

1 Ambulatório de Neurologia Mariana Molina Junqueira – 4 ANO
Anticonvulsivantes Ambulatório de Neurologia Mariana Molina Junqueira – 4 ANO

2 Antes de iniciar o tratamento medicamentoso das epilepsias é importante:
1. Diagnóstico. Uma razoável segurança diagnóstica, na maioria das vezes clinicamente definido. Ao redor de 20% de pacientes atendidos em clínicas especializadas em epilepsias têm um diagnóstico equivocado de epilepsia.  Investigação mínima etiológica através de detalhada anamnese, exame físico e neurológico além de exames de imagem (tomografia computadorizada ou ressonância magnética encefálica). · O objetivo da neuroimagem é identificar a doença de base, como tumor malformação do desenvolvimento cortical, doenças inflamatórias ou infecciosas, malformação vascular, lesão pós-traumática, doença cerebro-vascular e outras, além de fornecer informações prognósticas.

3 O EEG pode confirmar o diagnóstico clínico (se anormal), ajudar na classificação das crises e das síndromes epilépticas e pode dar informações prognósticas. A especificidade do EEG é estimada em 96% e a sensibilitade ao redor de 40%, aumentando até 70% com a repetição e o sono. Quando se suspeita de doença sistêmica a investigação laboratorial se impõe.

4 O tratamento medicamentoso das epilepsias tem como princípios gerais:
1. De modo geral o tratamento é prolongado (meses a anos). 2. É recomendado o uso inicial de uma única droga antiepiléptica: monoterapia. 3. A medicação, de modo geral, deve ser titulada (aumentada) lentamente até atingir a dose eficaz ou surgirem efeitos adversos. Não está claramente definida a dose mínima (só há parâmetros aproximados). A dose máxima é aquela que o paciente toma sem apresentar efeitos colaterais "inaceitáveis".

5 4. Nunca deve ser retirada abruptamente a droga antiepiléptica (DAE), com raras exceções tais como reações idiossincráticas (alérgicas). 5. Todos os fármacos antiepilépticos podem causar efeitos adversos sistêmicos ou neurotóxicos. Este fato justifica a monitorização clínica e laboratorial do paciente pelo médico prescritor da medicação a intervalos variáveis. Considerar a possibilidade de efeitos teratogênicos. 6. Nos pacientes que não obtêm o controle satisfatório das crises rever o diagnóstico e a aderência ao tratamento. Observar que a dose máxima tolerada foi utilizada em monoterapia.

6 7. Esgotadas as monoterapias considerar a utilização de duas drogas (politerapia). 8. Eventualmente em determinadas condições (prevenção de crises agrupadas ou em períodos de maior susceptibilidade como o período peri- menstrual) pode-se usar tratamento intermitente com benzodiazepínico ou acetazolamida (diurético que atua inibindo a enzima anidrase carbônica presente no túbulo proximal do nefro) Diminui a produção de líquor

7 MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ANTIEPILÉPTICAS
Potencialização da ação do GABA Inibição da função dos canais de sódio Inibição da função dos canais de cálcio Outros mecanismos: inibição da liberação de glutamato e bloqueio dos receptores de glutamato

8 GABA (ÁC. GAMA-AMINOBUTÍRICO)
Mais importante neurotransmissor inibitório Originado da descarboxilação do GLUTAMATO pela enzima Glutamato-descarboxilase

9 Receptores GABA Os receptores GABA são proteínas de membrana que
possuem várias cadeias polipeptídicas. Ele é composto por 5 unidades. Para cada subunidade foram identificados uma grande variedade de variantes moleculares (vários subtipos de GABA). Sítios específicos de ligação.

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11 MECANISMOS DE AÇÃO DOS FÁRMACOS NO GABA
Potencialização da ativação do GABA-a: benzodiazepínicos (clonazepam) e barbitúricos (fenobarbital). Facilitam a abertura dos canais de cloreto mediados pelo GABA. Aumento da liberação de GABA: gabapentina. Agonista dos receptores GABA, porém tem pouco efeito sobre os receptores ou transportadores, atuando numa unidade particular dos canais de cálcio controlados por voltagem.

12 Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e vigabatrina
Diminuição do metabolismo de GABA: valproato e vigabatrina. Atuam inibindo a enzima GABA transaminase, que é responsável pela inativação do GABA, potencializando sua ação. Inibição do transportador de GABA (GAT – 1) e diminuição da captação neuronal de GABA: a tiagabina, inibe a captação do GABA, potencializando sua ação inibitória.

13 INIBIÇÃO DA FUNÇÃO DOS CANAIS DE SÓDIO

14 Antiepilépticos afetam a excitabilidade da membrana por ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem; Bloqueiam preferencialmente a excitação das células que estão disparando repetidamente e, quanto mais alta a frequência dos disparos, maior o bloqueio produzido, sem interferir nos disparos de baixa frequência do neurônios de estado normal;

15 Os fármacos bloqueadores discriminam canais de sódio em seus estados de repouso, aberto e inativado (após despolarização de um neurônio); Os antiepilépticos ligam-se preferencialmente aos inativados, impedindo-os de retornar ao estado de repouso, reduzindo o número de canais funcionantes; Fenitoína, carbamazepina, valproato, Iamotriagina

16 INIBIÇÃO DOS CANAIS DE CÁLCIO
O aumento agudo do influxo de Ca+2 é importante para manutenção da hiperexcitabilidade reflexa que ocorre em processos convulsivos. Além disso, a observação que a ativação de canais de Ca+2 pode induzir alterações na expressão gênica sugere uma participação de maneira crônica na epilepsia. Na verdade, essas mudanças crônicas podem ser estruturais e/ou induzindo morte celular.

17 São descritos seis subtipos de canais de Ca+2 dependentes de voltagem L, N, P, Q, R e T,19 onde pelo menos três desses subtipos (N-, P- e Q-) tem sido implicados no controle da liberação de neurotransmissores nas sinapses, como acetilcolina e serotonina, e ainda, o do tipo T tem papel importante nas descargas rítmicas das crises epilépticas generalizadas de ausência.

18  bloqueio dos canais de Ca+2 pode produzir vários efeitos no funcionamento neuronal:
(a) bloqueio dos canais tipo T (está associado ao tratamento das crises de ausência); (b) bloqueio dos canais tipo L (está associado ao controle de crises parciais); (c) o bloqueio de canais de Ca+2 pode prevenir a liberação de neurotransmissores excitatórios como o glutamato; (d) o bloqueio desses canais diminui a concentração dos íons Ca+2 no citoplasma neuronal, reduzindo a possibilidade de dano celular excitotóxico.

19 A etossuximida bloqueia especificamente os canal do tipo T;
A gabapentina atua sobre os canais de cálcio do tipo L;

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22 AS DAE DE PRIMEIRA LINHA, ISTO É, CONSIDERADAS NO INÍCIO DO TRATAMENTO, SÃO AS CONVENCIONAIS:
Epilepsias de início parcial ou focal, com ou sem generalização secundária: carbamazepina, fenitoína, valproato de sódio e fenobarbital.  Epilepsias de início generalizado: valproato de sódio, etossuximida (apenas eficaz em crises de ausências), carbamazepina, fenitoína e fenobarbital. Quando não se consegue o controle satisfatório das crises epilépticas com as DAE acima apontadas, em monoterapia, utiliza-se associação de duas DAE: politerapia. Por outro lado, aumenta-se o risco de efeitos adversos significativamente.

23 Benzodiazepínicos: a. Ligam-se à subunidade alfa do receptor de GABA, aumentando a atividade endógena deste neurotransmissor; b. É muito útil em crises epilépticas relacionadas ao álcool ou à crise de abstinência alcoólica; c. Diazepam: muito usado em "grande mal" (crise tônico- clônica), crises relacionadas ao etilismo; 5 mg EV/IM. Pode ser um pouco menos efetivo que o lorazepam na crises epilépticas fora do ambiente hospitalar; d. Lorazepam : menor meia vida que o diazepam: uso mais recomendado na abstinência alcoólica; 2 mg EV após crise epiléptica na abstinência etílica previne nova convulsão em 90% dos casos; e. Clonazepam: útil em crises mioclônicas e em ansiedade; f. Midazolam: efetivo em interromper crises epilépticas - pode ser dado na cavidade oral como suspensão; g. Midazolam líquido oral pode ser tão efetivo em interromper convulsões quanto diazepam retal;

24 Fenitoína: a. Uso: epilepsia parcial e crises tônico-clônicas generalizada; b. Efeitos colaterais: alterações cognitivas, hiperplasia gengival, hirsutismo, nistagmo, ataxia; c. Hipotensão é frequente após injeção intravenosa d. Overdose: ataxia, nistagmo vertical, indução de crises epilépticas, letargia - pode ocorrer se o paciente, já usuário crônico, recebe dose endovenosa; e. Para o melhor ajuste de dose, é recomendável a determinação dos níveis séricos;

25 Fosfenitoína: a. Metabólito da fenitoína que permite administração endovenosa ou intramuscular; b. Não causa hipotensão na infusão EV rápida; c. Para o melhor ajuste de dose, é recomendável a determinação dos níveis séricos;

26 Carbamazepina: a. Uso: epilepsia parcial complexa, crises convulsivas generalizadas, segunda escolha na epilepsia mioclônica; b. Mecanismo: bloqueio dos canais de sódio voltagem-dependentes; c. Atualmente considerado de segunda linha na epilepsia parcial do adulto (após a lamotrigina) d. Efeitos colaterais: diplopia, alterações gastrointestinais, diminuição da contagem de leucócitos (em 5-10%), rash, alergia e. Efeitos colaterais graves: agranulocitose, plaquetopenia, anemia aplástica (1:20.000). f. Monitorização do hemograma semanalmente no início do tratamento e mensalmente a partir no 2o. mês, g. Metabolizado pelas enzimas hepáticas do grupo CYP3A4, pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais orais; h. Interações com: warfarina, estrogênios, teofilina, álcool, naproxeno; i. Monitorização do nível sérico também é recomendada; j. Risco de síndrome de Stevens-Johnson: maior que 3 a cada pessoas da população caucasiana; maior que 30 a cada de populações asiáticas, especialmente chineses, onde tem relação com o HLA-B*1502.

27 Oxcarbazepina: a. Análogo da carbamazepina, pró-droga que requer metabolismo hepático; b. Aprovado pela FDA para uso oral na epilepsia parcial; c. Pode ser usado como monoterapia ou adjuvante em adultos; em crianças só se usa como terapia adjuvante; d. Mecanismo: bloqueio de canais de sódio voltagem- dependentes; e. Monoterapia: tão eficaz quanto carbamazepina, valproato ou fenitoína em adultos; f. Efeitos colaterais: sonolência, tontura, náuseas e vômitos, rash - menos efeitos que a carbamazepina g. Nunca foi relatada toxicidade hepática ou hematológica. h. Reatividade cruzada nos alérgicos a carbamazepina: entre 20-30%; i. Dose inicial: 300 mg duas vezes ao dia; até o máximo de mg por dia;

28 Valproato: a. Ácido valpróico/valproato
b. Divalproex é o agente preferido; c. Uso: todas os tipos de epilepsia; primeira linha na epilepsia generalizada não classificada do adulto; d. Efeitos colaterais: intolerância gastrointestinal, aumento do apetite e ganho de peso, fadiga, tremores, perda de cabelo (5-10%, reversível); e. Efeitos graves: hepatotoxicidade (interação com outras drogas) - é necessário monitorar função e enzimas hepáticas; f. Também causa hiperandrogenismo, síndrome dos ovários policísticos e oligomenorréia; g. Também usado na fase maníaca do distúrbio bipolar; h. Útil para profilaxia de enxaqueca; i. Monitorar níveis séricos otimiza o tratamento;

29 Etossuximida: a. Uso restrito à antiga epilepsia do tipo "pequeno mal", crise generalizada de ausência. b. Efeitos colaterais: discrasias sanguíneas, ataxia, tontura, hepatite medicamentosa (monitorar hemograma e enzimas hepáticas) c. Dose: 500 mg VO por dia inicialmente; aumentar em 250 mg a cada 4-7 dias até o máximo de 1,5 g por dia; d. Aumenta os níveis séricos de valproato, fenobarbital e fenitoína; e. Monitorar níveis séricos!

30 Gabapentina: a. Eficaz em epilepsia parcial ou secundariamente generalizada, em monoterapia ou adjuvância; b. Reduz a incidência de crises secundariamente generalizadas; c. Bem tolerada em comparação aos outros agentes - considerar como primeira linha em idosos; d. Mecanismo: Inibe canais de sódio e transporte de aminoácidos no sistema nervoso central; e. Interações: não altera concentração plasmática de outras drogas; f. Muito usado para dor crônica neuropática, como a neuralgia pós-herpética; g. Mais seguro que outros agentes: efeitos colaterais de longo prazo não são significativos; h. Efeitos colaterais: geralmente leves - sonolência, tontura, ataxia, fadiga, nistagmo e náuseas.

31 Pregabalina: a. Análogo estrutural do GABA e da gabapentina; altera a função do canal de cálcio; b. Aprovado para uso em epilepsia, neuralgia pós-herpética e dor neuropática periférica do diabetes mellitus; c. Dose inicial: 150 mg por dia, dividido em 2 ou 3 doses - aumentar até o máximo de 300 mg por dia na dor neuropática ou 600 mg por dia na epilepsia; d. Efeitos adversos dose-dependentes: tontura, sonolência, visão borrada, ganho de peso, edema periférico; e. Associada à euforia;

32 Lamotrigina: a. Uso: epilepsia parcial do adulto;
b. Mecanismo de ação: Bloqueio de canais de sódio voltagem dependentes; c. Metabolismo por glucorunização: não induz enzimas do citocromo P450 e tem poucas interações medicamentosas; d. Valproato inibe o metabolismo da lamotrigina e lamotrigina diminui os níveis séricos de valproato; e. Muito bem tolerado quando usada em mono ou politerapia; f. Primeira escolha em epilepsia de início geriátrico; g. Clinicamente mais eficaz que carbamazepina, topiramato e gabapentina na epilepsia parcial; h. Não é tão eficaz como a carbamazepina em convulsões generalizadas e complexas; i. A maioria dos pacientes começa o tratameto com a dose de 50 mg VO por dia, mantida por duas semanas, e, então, aumentada para mg por dia; j. Em idosos, iniciar com 25 mg por dia por 2 semanas, quando se passa a administrar duas vezes por dia, com lento incremento de dose;

33 Topiramato: a. Mecanismo de ação: bloqueia canais de sódio, atenua resposta ao cainato e aumenta o efeito GABAérgico; b. Aprovado para terapia adjuvante em adultos com epilepsia parcial; c. Efeitos colaterais: alentecimento mental, fadiga, sonolência, mas geralmente é bem tolerado; d. Nefrolitíase foi documentada em 1,5% dos pacientes. e. Efeitos teratogênciso em animais (como quase todos os outros anticonvulsivantes); f. Pode aumentar os níveis séricos de fenitoína em até 25%; outros agentes podem diminuir sua concentração sérica; g. Dose: mg VO por dia, como terapia adjuvante

34 Fenobarbital: a. Barbitúrico clássico, com boa atividade anticonvulsivante em dose sub-hipnótica; b. Mecanismo de ação: liga-se à subunidade beta do receptor GABA, levando ao aumento da potência da atividade GABAérgica endógena. c. GABA é um neurotransmissor que induz à entrada de Cl- na célula, causando inibição da atividade neuronal; d. Eficaz em epilepsia tonico-clônica e parcial; e. Efeitos colaterais: e.1: Sonolência, sedação, depressão, mudança de personalidade, distúrbios de comportamento; e.2: o efeito sedativo tende a reduzir com o uso crônico; e.3: Rash escalatiniforme ou morbiliforme em 1-2% dos pacientes; e.4: Encefalopatia e hiperamonemia podem acontecer em adultos

35 REFERÊNCIAS: Liga Brasileira de Epilepsia Rang Dale
O papel dos canais iônicos nas epilepsias e considerações sobre as drogas antiepilépticas – uma breve revisão (


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