Associação entre terapia com bloqueador H2 e alta incidência de enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito baixo peso Association of H2-Blocker.

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1 Associação entre terapia com bloqueador H2 e alta incidência de enterocolite necrosante em recém-nascidos de muito baixo peso Association of H2-Blocker Therapy and Higher Incidence of Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants Ronnie Guillet, MD, PhDa, Barbara J. Stoll, MDb, C. Michael Cotten, MDc, Marie Gantz, PhDd, Scott McDonald, BSd, W. Kenneth Poole, PhDd, Dale L. Phelps, MDa, for members of the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network Pediatrics 117;e137-e142,2006 Apresentação: Bárbara Oliveira Cássia Polcheira Daniele Junqueira Érika Jordão Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 21 de julho de 2010

2 Você pode consultar este artigo integral!
Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, Gantz M, McDonald S, Poole WK, Phelps DL; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatrics Feb;117(2):e137-42

3 Introdução Enterocolite necrosante (ECN) é a desordem neonatal que afeta 1 a 3 em cada1000 nascidos vivos e 1-5% dos neonatos admitidos em UTIN. Fatores de risco: prematuridade, isquemia intestinal, nutrição enteral, presença de organismos patogênicos no trato gastrointestinal, antibioticoterapia de largo espectro. Em modelos animais de ECN verificou-se crescimento excessivo de bactérias gram negativas. Carrion e Egan em estudo prospectivo duplo cego demonstraram que a acidificação reduz a colonização bacteriana gástrica e diminui significativamente a incidência de ECN.

4 Os bloqueadores do receptor H2 de histamina são usado em neonatos em:
- Refluxo gastresofágico (RGE) presumido ou comprovado para minimizar esofagite - pacientes em uso de esteróides para reduzir a gastrite - administração intravenosa em neonatos em dieta oral zero para prevenir estresse gástrico associado Apesar dos bloqueadores de H2 protegerem a mucosa da excessiva produção ácida, limitada nos neonatais prematuros, eles podem também agredir a defesa natural do organismo contra o crescimento exagerado de bactérias gram negativas. O presente estudo busca determinar a incidência de ECN e a associação entre o tratamento com bloqueadores de H2 e essa condição em lactentes de muito baixo peso ao nascimento.

5 Metodologia ESTUDO POPULACIONAL
Lactentes com g ao nascimento que foram assistidos no National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Neonatal Research Network Centers de setembro de a dezembro de 2001. COLETA DE DADOS Prontuário médico, enfermeiras treinadas. ECN definições:- - “ausente/suspeita”: não há presença de ECN ou estágio IA ou IB de Bell. -“comprovado, sem cirurgia”: estágio IIA, IIB ou IIIA de Bell. - “comprovado, cirurgia”: estágio IIIB de Bell.

6 Metodologia Perfuração gastrointestinal espontânea não foi incluída neste estudo. Tratamento com bloqueador de H2: uso de ranitidina, famotidina ou cimetidina antes de 120 dias de vida, morte ou alta, bem como a data de início ou término da terapia. Não foram coletados dados sobre agente específico utilizado, via de administração e dose utilizada. Tratamento com esteróides: uso sistêmico pós-natal para prevenir ou tratar displasia broncopulmonar, data da primeira dose. Não foram coletados dados sobre doses utilizadas, duração do tratamento. Esteróides inalatórios e doses de esteróides usados somente para extubação ou estridor não foram incluídos.

7 Metodologia Outras variáveis: fatores de risco para ECN, se o lactente nasceu ou não em um dos 19 centros de estudo, idade gestacional do nascimento determinada pela melhor estimativa obstétrica, peso ao nascer, gênero, raça da mãe e Apgar do 5º minuto. Limitações: não foram analisados detalhes sobre dieta e flúidos administrados,o uso de fórmula ou leite materno. Dificuldade em diferenciar de forma inequívoca recém-nascidos com sepse de início tardio sem ECN daqueles com ECN como motivo para um curso completo de antibióticos no banco de dados, portanto, os dados sobre a sepse de início tardio não foram analisados em função do tratamento bloqueador H2.

8 Métodos Estatísticos Estudo de caso-controle. Análise com regressão logística. Controles pareados com cada caso de ECN com base na categoria do peso ao nascimento (401– 750, 751–1000, 1001–1250 e 1251–1500 g), raça (negro,não-negro), e centro de estudo. O uso de bloqueador H2 no dia anterior ao diagnóstico de ECN ou depois pelos casos não foi contado. O uso de bloqueador de H2 pelos controles foi pareado pela idade gestacional e, em uma segunda análise, pela idade cronológica. A regressão logística para a predicção de ECN com base no uso de bloqueador H2 foi realizada usando o procedimento de PHREG no SAS 8.02. Os seguintes parâmetros foram controlados: gênero, local de nascimento (nos centros de estudo ou não), esteróides pós-natais e Apgar de 5’ menor que 7.

9 Tabela 1 (fora do Centro))

10 Tabelas 3 e 4

11 Resultados Foram analisadas crianças nascido entre o período de setembro 1998 a dezembro de Destes, 11072, sobreviveram mais de 12 horas de vida. Em recém-nascidos (RN), foi encontrada presença de ECN em 7,1%, sendo que em metade dos casos , o desfecho foi cirúrgico. As variáveis analisadas foram a presença ou ausência de ECN, peso ao nascer, sexo, raça,nascido no NICHD ou não, uso de corticóide após nascimento e o Apgar no quinto minuto. A presença de ECN foi decrescente de acordo com o peso ao nascer, com resultados de 11% nos de peso entre 401 e 750g, 9% nos de peso entre 751 a 1000g e 6% nos de peso entre 1001 e 1250g, 3,9% nos de peso entre 1251 a 1500g (Tabela 1)

12 Resultados A maior prevalência de ECN foi encontrada nos RN negros, com baixo peso ao nascer e naqueles não nascidos no centro. (p< 0001) (Tabela 1) Os resultados da regressão logística encontrados foram similares quando comparados a idade gestacional pela data da última menstruação e pela idade cronológica do recém-nascido. Nestes pacientes observou-se que uso de bloqueador H2 está associado a um aumento na incidência de ECN. Além disso, houve aumento de ENC nos pacientes nascidos fora do NICHD, em relação aos pacientes nascidos neste Centro (Tabelas 3 e 4)

13 Discussão O estudo apresentado corrobora com o que há que há na literatura, em que baixo peso, local de nascimento e uso de inibidor H2 aumentam o risco de desenvolver ECN. Quando se fala em ECN em RN de muito baixo peso, alguns pontos devem ser considerados: A produção de ácido clorídrico no estômago está intimamente relacionadas à idade gestacional, idade pós-natal e peso ao nascer da criança. Foi postulado que a acidez gástrica é fator protetor contra infecções do trato gastrintestinal (TGI) e do trato respiratório. Sendo assim, o uso de bloqueadores de H2 é um fator de risco independente para o desenvolvimento de bacteremia. Além do pH gástrico, idade materna, índice de Apgar, ruptura prolongada de membranas, tipo de atendimento hospitalar, entre outros também são fatores de risco para enterocolite necrosante.

14 -Soll et al relataram que o tratamento com dexametasona (após 14 dias de vida) e bloqueadores H2 associou-se com o aumento do risco de bacteremia/sepse e meningite -Beck-Sague et al relataram que 36% dos RN de muito baixo peso recebendo bloqueadores H2 desenvolveram sepse versus 9% daqueles RN que não estavam recebendo bloqueadores H2 (regressão logística mostrou que o risco de sepse foi INDEPENDENTE do peso ao nascer, doença respiratória) Assim a acidez gástrica pode se um mecanismo protetor contra a colonização respiratória e gastintestinal com patógenos nosocomiais e subsequente bacteremia)

15 -Carrion and Egan relataram que a média do pH gástrico nos RN <1250g foi 4,0 nas primeiras 4 semans após o nascimento -Carrion and Egan relataram forte correlação entre pH gástrico >4 e maior colonização bacteriana entérica (p<0.001)). -Laheij et al relataram em pacientes adultos na UTI uma associação entre bloqueadores H2 e maior incidência de pneumonia

16 A enterocolite necrosante é uma doença complexa com múltiplos fatores envolvidos. Assim, é improvável que uma simples intervenção possa diminuir de forma marcante a sua incidência No entanto, PARECE PRUDENTE NÃO USAR BLOQUEADORES H2 nos RN de muito baixo peso, sem antes termos dados de um ensaio randomizado e controlado

17 Discussão Portanto, o uso de fórmulas infantis acidificadas e a descontinuação do uso de bloqueadores de H2 são medidas protetoras contra a ECN. Ademais, não há evidência clínica do benefício do uso profilático de bloqueador de H2 em RN de muito baixo peso. O nível do pH gástrico pode ser um fator importante na patogênese da enterocolite necrosante

18 Abstract

19 Referências do artigo, em forma de links
. Stoll BJ. The epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol ;21 :205 –218[Web of Science][Medline] 2. Stoll BJ, Kanto WP Jr, Glass RI, Nahmias AJ, Brann AW Jr. Epidemiology of necrotizing enterocolitis: a case control study. J Pediatr. 1980;96 :447 –451[CrossRef][Web of Science][Medline] 3. Patole SK, de Klerk N. Impact of standardised feeding regimens on incidence of neonatal necrotising enterocolitis: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2005;90 :F147 –F151[Abstract/Free Full Text] 4. Crissinger KD. Animal models of necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1996;20 :17 –22 5. Dunne HW. Colibacillosis and edema disease. In: Dunne HW, Herman AD, eds. Disease of Swine. Ames, IA: Iowa State University Press;1975:650 –679

20 6. Carrion V, Egan EA. Prevention of neonatal necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1990;11 :317 –323[Medline] 7. Walsh MC, Kliegman RM. Necrotizing enterocolitis: treatment based on staging criteria. Pediatr Clin North Am. 1986;33 :179 –201[Web of Science][Medline] 8. Uauy RD, Fanaroff AA, Korones SB, Phillips EA, Philips JB, Wright LL. Necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants: biodemographic and clinical correlates. National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. J Pediatr. 1991;119 :630 – 638[CrossRef][Web of Science][Medline] 9. Stoll BJ, Temprosa M, Tyson JE, et al. Dexamethasone therapy increases infection in very low birth weight infants. Pediatrics. 1999;104(5) . Available at: 10. Beck-Sague CM, Aximi P, Fonseca SN, et al. Bloodstream infections in neonatal intensive care unit patients: results of a multicenter study. Pediatr Infect Dis J. 1994;13 :1110 –1116[Web of Science][Medline]

21 11. Hyman PE, Clarke DD, Everett SL, et al
11. Hyman PE, Clarke DD, Everett SL, et al. Gastric acid secretory function in preterm infants. J Pediatr. 1985;106 :467 –471[CrossRef][Web of Science][Medline] 12. Kelly EJ, Newell SJ, Brownlee KG, Primrose JN, Dear PRF. Gastric acid secretion in preterm infants. Early Hum Dev. 1993;35 :215 –220[CrossRef][Medline] 13. Laheij RJ, Sturkenboom MC, Hassing RJ, Dieleman J, Stricker BH, Jansen JB. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric-acid suppressive drugs. JAMA. 2004;292 :1955 –1960[Abstract/Free Full Text] 14. Kliegman RM, Walker WA, Yolken RH. Necrotizing enterocolitis: research agenda for a disease of unknown etiology and pathogenesis. Pediatr Res. 1993;34 :701 – 708[Web of Science][Medline]

22 Este artigo tem sido citado por outros artigos
D. Drenckpohl, L. Knaub, C. Schneider, C. McConnell, Huaping Wang, and K. Macwan Risk Factors That May Predispose Premature Infants to Increased Incidence of Necrotizing Enterocolitis ICAN: Infant, Child, & Adolescent Nutrition, February 1, 2010; 2(1): [Abstract] [PDF] M Chauhan, G Henderson, and W McGuire Enteral feeding for very low birth weight infants: reducing the risk of necrotising enterocolitis Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed., March 1, 2008; 93(2): F162 - F [Abstract] [Full Text] [PDF]

23 Comentários de S. Patole
Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis: a case of excessive collateral damage? Patole S. Pediatrics Feb;117(2): Texto Integral

24 -As conclusões de Guillet et al não são necessariamente surpreendentes, dado os relatos da literatura sobre a associação de antiácidos com as infecções nosocomiais na Terapia Intensiva de Adultos, pelo menos há 15 a 20 anos (referências 5 a 12) -A freqüência de tratamento profilático com com bloqueadores H2 chegando até 72,2% é preocupante, uma vez que não há muita evidência de alta qualidade para apoiar esta conduta(referência ) -Significante sangramento, bem como a mortalidade relacionada ao estresse consequente a ulcerações do trato gastrintestinal superior, constituem fenômenos incomuns, possivelmente devido a melhoria no manuseio da hipoxia e choque e da hipoperfusão gástrica nos RN criticamente doentes(referências 5 e 19-22)

25 -O fato de que o ácido gástrico sozinho não é o único culpado na gênese das úlceras de estresse foi demonstrado claramente anos atrás por sua ocorrência em pacientes com acloridria congênita (referência 23) -A profilaxia da úlcera de estresse não demonstrou redução significativa na mortalidade em pacientes adultos na UTI (referências 24 e 25) - É importante notar que o tratamento com antiácidos ou bloqueadores H2 tem sido associado com taxas de mortalidade significativamente maior nos pacientes ventilados(referência 26)

26 -A única desvantagem do estudo de Guillet et al é que deveria ser controlada a prematuridade que é a principal causa da enterocolite necrosante, ao invés de controlar outras variáveis de confusão, como o peso ao nascer, uso de corticosteróide, restrição do crescimento intra- uterino, dieta enteral e CRIB (Índice de gravidade) -Apesar destas questões os resultados por Guillet et al deve servir como um lembrete de que tudo, incluindo o ácido gástrico, está lá para um propósito (referências 10,27 e 28)

27 Referências para o comentário de Patole S, em forma de links
1. Guillet R, Stoll BJ, Cotton CM, et al. Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics. 2006;117 (2). Available at: 2. Walther FJ, Verloove-Vanhorick SP, Brand R, Ruys JH. A prospective survey of necrotising enterocolitis in very low birthweight infants. Paediatr Perinat Epidemiol. 1989;3 :53 – 61[CrossRef][Medline] 3. Chan KL, Saing H, Yung RW, Yeung YP, Tsoi NS. A study of pre-antibiotic bacteriology in 125 patients with necrotizing enterocolitis. Acta Paediatr Suppl. 1994;396 :45 –48[Medline] 4. Stoll BJ. Epidemiology of necrotizing enterocolitis. Clin Perinatol. 1994;21 :205 –218[Web of Science][Medline] 5. Tryba M. Role of acid suppressants in intensive care medicine. Best Pract Res Clin Gastroenterol ;15 :447 –461[CrossRef][Medline] 6. Ortiz JE, Sottile FD, Siegel P, Nasraway SA. Gastric colonization as a consequence of stress ulcer prophylaxis: a prospective, randomized trial. Pharmacotherapy. 1998;18 :486 –491[Web of Science][Medline] 7. Tryba M, Cook DJ. Gastric alkalinization, pneumonia, and systemic infections: the controversy. Scand J Gastroenterol Suppl. 1995;210 :53 –59[Medline] 8. Sing RF, Marino PL. A new perspective on stress ulcer prophylaxis. J Am Osteopath Assoc. 1992;92 :1026 –1027[Abstract]

28 9. Tryba M. The gastropulmonary route of infection: fact or fiction
9. Tryba M. The gastropulmonary route of infection: fact or fiction? Am J Med. 1991;91 :135S – 146S[CrossRef][Medline] 10. Mazzacca G, Sabbatini F. Inhibition of gastric acid secretion: advantages and risks in short and long-term treatment. Ital J Gastroenterol. 1990;22 (suppl 1):11–12 11. Triba M. Prevention of stress bleeding with ranitidine or pirenzepine and the risk of pneumonia. J Clin Anesth. 1988;1 :12 –20[CrossRef][Medline] 12. Stockbruegger RW. Bacterial overgrowth as a consequence of reduced gastric acidity. Scand J Gastroenterol Suppl. 1985;111 :7 –16[Medline] 13. Carrion V, Egan EA. Prevention of neonatal necrotizing enterocolitis. J Pediatr Gastroenterol Nutr ;11 :317 –323[Web of Science][Medline] 14. Kuusela AL, Ruuska T, Karikoski R, et al. A randomized, controlled study of prophylactic ranitidine in preventing stress-induced gastric mucosal lesions in neonatal intensive care unit patients. Crit Care Med. 1997;25 :346 –351[CrossRef][Web of Science][Medline] 15. Lazzaroni M, Petrillo M, Tornaghi R, et al. Upper GI bleeding in healthy full-term infants: a case- control study. Am J Gastroenterol. 2002;97 :89 –94[CrossRef][Web of Science][Medline] 16. Sarna MS, Saili A, Dutta AK, Sharma D. Stress associated gastric bleeding in newborn: role of ranitidine. Indian Pediatr. 1991;28 :1305 –1308[Medline] 17. Agarwal AK, Saili A, Pandey KK, Saxena AK, Sarna MS, Dutta AK. Role of cimetidine in prevention and treatment of stress induced gastric bleeding in neonates. Indian Pediatr. 1990;27 :465 – 469[Medline]

29 18. Vandenplas Y, Scare L. The use of cimetidine in newborns
18. Vandenplas Y, Scare L. The use of cimetidine in newborns. Am J Perinatol. 1987;4 :131 –133[CrossRef][Web of Science][Medline] 19. Kuusela AL, Maki M, Ruuska T, Laippala P. Stress-induced gastric findings in critically ill newborn infants: frequency and risk factors. Intensive Care Med. 2000;26 :1501 –1506[CrossRef][Web of Science][Medline] 20. Maki M, Ruuska T, Kuusela AL, Karikoski-Leo R, Ikonen RS. High prevalence of asymptomatic esophageal and gastric lesions in preterm infants in intensive care. Crit Care Med. 1993;21 :1863 – 1867[Web of Science][Medline] 21. Metz DC. Preventing the gastrointestinal consequences of stress- related mucosal disease. Curr Med Res Opin. 2005;21 :11 – 18[CrossRef][Web of Science][Medline] 22. Miller TA. Mechanisms of stress-related mucosal damage. Am J Med. 1987;83 :8 –14[CrossRef][Medline]

30 23. Lulu DJ, Dragstedt LR 2nd. Massive bleeding due to acute hemorrhagic gastritis. Arch Surg. 1970;101 :550 – 554[Abstract/Free Full Text] 24. Kantorova I, Svoboda P, Scheer P, et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients: a randomized controlled trial. Hepatogastroenterology. 2004;51 :757 –761[Medline] 25. Cook DJ, Witt LG, Cook RJ, Guyatt GH. Stress ulcer prophylaxis in the critically ill: a meta-analysis. Am J Med. 1991;91 :519 – 527[CrossRef][Web of Science][Medline] 26. Tryba M. Prophylaxis of stress ulcer bleeding: a meta-analysis. J Clin Gastroenterol. 1991;13 (suppl 2):S44–S55 27. Cothran DS, Borowitz SM, Sutphen JL, Dudley SM, Donowitz LG. Alteration of normal gastric flora in neonates receiving ranitidine. J Perinatol. 1997;17 :383 –388[Medline] 28. MacLean LD. Prophylactic treatment of stress ulcers: first do no harm. Can J Surg. 1988;31 :76 –77[Web of Science][Medline]

31 CONSULTEM! :: 7o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro (24 a 26/6/2010): Enterocolite necrosante: considerações clínicas e cirúrgicas Autor(es): Josef Neu (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto      Este é um estudo desenvolvido pelo Instituto Nacional de Saúde na área neonatal demonstrando que os bebês que recebem bloqueadores H-2 tem alta incidência de ENC (p<0,001).É um estudo caso controle no estágio de Bell 2 ou mais envolvendo RN com peso ao nascer entre g e 7,1% desenvolveram ENC, com quase a metade necessitando de cirurgia. Com isto, muitas bactérias patogênicas poderão entrar no trato gastrintestinal (Association of H2-blocker therapy and higher incidence of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Guillet R, Stoll BJ, Cotten CM, Gantz M, McDonald S, Poole WK, Phelps DL; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Pediatrics Feb;117(2):e137-42)-Texto Integral.

32 Obrigada!