Terapia Adjuvante do Câncer Inicial da Mama

Apresentação em tema: "Terapia Adjuvante do Câncer Inicial da Mama"— Transcrição da apresentação:

1 Terapia Adjuvante do Câncer Inicial da Mama
Maurício Magalhães Costa Mestre e Doutor em Ginecologia UFRJ MBA Executivo em Saúde IBMEC Especialização em Oncologia Ginecológica pelo Instituto Karolinska Responsável pelo Setor de Oncologia Ginecológica do HUCFF

2 Câncer de Mama - Mortalidade
Peto, Lancet 2000

3 Câncer Inicial da Mama Carcinoma ductal in situ
Carcinoma invasivo estadios I e II

4 Terapia Adjuvante do Câncer de Mama Bases para decisão terapêutica
Estudos randomizados Metanálise (EBCTCG/Oxford) mais de 300 estudos com mulheres e óbitos Ooforectomia: pts Supressão ovariana: pts Radioterapia: pts Quimioterapia: pts Tamoxifen: pts Reuniões de consenso St. Gallen (Fev/2001) NHI (Nov/2000)

5 CDIS Objetivos do Tratamento Adjuvante
Redução da recorrência local e novos tumores na mama ipsilateral em pacientes submetidas a tratamento conservador: Tumores não invasivos. Tumores invasivos. Redução da incidência de tumores malignos na mama contra-lateral.

6 CDIS: NSABP B-17 818 pts CDIS com margens livres
Lumpectomia (L) versus L + Radioterapia (RT) 8 anos de seguimento Câncer de mama ipsilateral Redução recorrência ipsilateral de 26% para 12% (p<0,000005) Não invasivo: redução de 13,4% para 8,2% (p=0,007) Invasivo: redução de 13,4% para 3,9% (p<0,000005) Todas os subgrupos se beneficiaram do tratamento RT Não houve impacto na SV (94 x 95%)

7 CDIS: NSABP B-24 Lumpectomia (L) + RxT vs L + RxT + TMX Características das pacientes e dos tumores
1804 pts (6 exclusões); Placebo ou Tamoxifen 5 anos Característica Placebo (n=899) Tamoxifen (n=899) Idade < 49 anos ,4% ,6% Tumor < 1cm ,6% ,0% CDIS ,7% ,2% CDIS + CLIS ,3% ,4% Detecção por mamografia 84,0% ,2% Margem positiva ,1% ,5% Comedo necrose ,2% ,1%

8 CDIS: NSABP B-24 Resultados
Tempo de seguimento: 5 anos Redução dos eventos invasivos e não invasivos com TMX: 13,4% x 8,2% (p=0,0009) = redução da recorrência em ~ 40% Redução da recorrência de CDIS em 30% Redução da incidência de tumores contra-laterais, invasivos e não invasivos em 40% SV = 97% em ambos os grupos

9 CDIS: NSABP B-24 Resultados (2)
Redução do risco de recorrência idade < 50 a 38% idade > 50 a 22% margem neg 22% margem pos ou desc 44% sem comedo necrose 23% com comedo necrose 31% Cerca de metade das recorrências ipsilaterais foram tratadas com mastectomia; 22 mastectomias evitadas (1 mastectomia evitada para cada 40 mulheres tratadas)

10 CDIS Recomendações St. Gallen 2001
Tratamento conforme fatores prognósticos estabelecidos: idade tamanho margens necrose/grau Linfadenectomia axilar geralmente não é recomendada. Avaliação de LN sentinela está sendo investigada. Não há dados que justifiquem a pesquisa de RE e RPg; considerado experimental. Não há indicação de testar HER-2.

11 CDIS Recomendações St. Gallen 2001 (2)
Todas as pts com tratamento conservador se beneficiam de RT... ... mas, talvez alguns grupos com tumores muito pequenos não necessitem Não se pode decidir tratamento com tamoxifen com base no resultado dos receptores. NSABP B-24 mostrou benefício para pacientes com comedo. Considerar tamoxifen para todas as pacientes submetidas a tratamento conservador.

12 Terapia Adjuvante Câncer de Mama Invasivo
Radioterapia Quimioterapia Terapia hormonal Terapia biológica

13 Terapia Adjuvante do Câncer de Mama Invasivo Objetivos
Radioterapia Tratamento de depósitos microscópicos loco-regionais Maior controle loco-regional Tratamento sistêmico Tratamento de depósitos microscópicos metastáticos loco-regionais e à distância Redução das recorrências à distância

14 Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Impacto da Radioterapia
EBCTCG, Lancet 355: 1739, 2000 Recorrência local 8,8% vs 27,2% em 10 anos Redução da mortalidade por ca de mama (p=0,0001) Outras causas de morte aumentaram (pp vascular) Sobrevida global 37,1% vs 35,9% em 20 anos (p=0,06) Estima-se melhora absoluta em 20 anos ~ 2 - 4%

15 Efeito da radioterapia na sobrevida de pacientes submetidas a mastectomia parcial
Avaliação retrospectiva SEER (registro de câncer, EUA). Sobrevida em 5 anos. Estadio Radioterapia Sem radioterapia p T1aN ,1% ,8% T1bN ,1% ,2% <.001 T1cN ,4% ,1% <.001 T2N ,6% ,6% <.001 T1aN ,7% ,7% T1bN ,7% ,7% <.001 T1cN ,7% ,9% <.001 T2N ,1% ,0%

16 Sequência RxT/QT Resultados em 5 a 1o RT 1o QT Falha local 5% 14%
Falha à distância 32% 20% Sobrevida global 73% 81% Recht et al. NEJM, 1996

17 Radioterapia Adjuvante Recomendações
Indicações clássicas: cirurgia conservadora, LN+ > 4, estadio III, extravasamento extracapsular. Pacientes com 1 a 3 LN+ submetidas a mastectomia: necessários mais estudos. Avaliar o risco de recorrência loco-regional caso a caso para decidir sobre RT. Iniciar até 6 meses da cirurgia Fazer primeiro QT e depois RT

18 Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Impacto da Poliquimioterapia
tratamento melhora relativa melhora relativa SL Recorrência SV Global CMF % % vs nada Antraciclínico % % vs CMF EBCTCG: Lancet, 98

19 CMF adjuvante: Resultados LN+, follow-up 20 anos
Bonadonna et al. NEJM 332: 901-6, 1995

20 Poliquimioterapia: resultados em 10 anos conforme status nodal e idade (EBCTCG)
Lancet, 1998

21 Poliquimioterapia: resultados em 10 anos conforme status nodal e idade (EBCTCG) - 2
Lancet, 1998

22 Redução relativa do risco de recorrência e morte com poliQT adjuvante conforme idade
Idade % redução RR recorrência morte < todas idades p <0, <0,00001 EBCTCG: Lancet, 98

23 Redução relativa do risco de morte com poliQT adjuvante conforme RE e idade
redução da motalidade < 50 a RE+ 35% RE? 23% RE- 20% 50-69 a RE+ 17% RE? 11% RE % EBCTCG: Lancet, 98

24 Quando Iniciar QT? IBCSG I, II e VI: 1.788 pts pré-menopausa, LN+
599 pts início da QT até 20 dias pós-op (< 20 d) 1.189 pts início entre 21 e 86 dias pós-op (> 20 d) < 20 d > 20 d p SVLD 10 anos RE ausente 60% 34% 0,0003 RE % 43% 0,072 RE % 43% 0,54 Colleoni et al. JCO 18: 584, 2000

25 QT Primária vs QT Adjuvante NSABP B-18
1.523 pts - Estádio I - III; T1 a T3 (70% tu > 2 cm) AC (60/600mg/m2) 4 ciclos pré vs pós cirurgia Resultados 80% RO 36% cRC (10% pRC) “Downstaging” (tu primário e nodal) 68 vs 60% tratamento conservador (p=0,02) SV global e livre de doença semelhantes

26 Quimioterapia Esquema Terapêutico
Não há esquema padrão Tendência ao uso de combinações com antraciclínicos Pacientes com menor risco CMF, FEC, FAC, AC, EC Pacientes maior risco (pp LN+ e RE-) FEC100, FAC, AC-Taxol, A-CMF

27 FASG STUDY. J Clin Oncol 19:602-611, 2001
INTENSIFICAÇÃO DE DOSE/TEMPO DE ANTRACICLINA NO TRATAMENTO ADJUVANTE DO CÂNCER DE MAMA VARIÁVEIS = DOSE POR CICLO E DOSE CUMULATIVA FASG STUDY. J Clin Oncol 19: , 2001

28 CALGB 9344 13% 14% 22% 26% Redução do risco de: Recorrência Morte
No de eventos: Recorrência Morte 52 meses 30 meses 21 meses Follow-up médio NIH (Nov 2000) FDA (Abril 1999) ASCO (Maio 1998)

29 Anos após entrada no estudo
CALGB 9344 SV Global 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 AC  T AC Proporção sobrevida p-value = = (Wilcoxon) Anos após entrada no estudo AC  T AC Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

30 NSABP B-28 SV Global Sobrevida Global RR = 1.00 p=0.98 Tempo (meses)
100 80 60 40 20 RR = 1.00 p=0.98 Sobrevida Global AC pacientes, 133 mortes; SG média 92% AC T1528 pacientes, 136 mortes; SG média 90% Tempo (meses) Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

31 Proporção sobrevida livre
CALGB 9344: Sobrevida Livre por Subgrupo 1.00 0.75 0.50 AC  T AC RE+ Proporção sobrevida livre 1.00 0.75 0.50 AC  T AC RE- Anos Adaptado de 2000 NIH Consensus Development Conference on Adjuvant Therapy for Breast Cancer

32 Quimioterapia Adjuvante
Proporciona aumento significativo na sobrevida livre de recaída e sobrevida global Redução relativa do risco observada, independente do volume tumoral inicial ou categoria de prognóstico Magnitude do benefício maior em mulheres < 50 anos comparado com aquelas > 50 anos Resultados dependentes de RE? grau? esquema?

33 Quimioterapia Adjuvante (2)
Poliquimioterapia (2 drogas) superior a droga única 4–6 ciclos de tratamento (em 3–6 meses) parecem proporcionar benefício ótimo ciclos adicionais acrescentam toxicidade sem melhora dos resultados dados definitivos sobre o benefício de tratamento mais prolongado ausentes Iniciar precocemente, se possível

34 Redução de mortalidade ao longo dos anos
Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Metanálise Tamoxifeno por 5 anos pts RH+ Redução de mortalidade ao longo dos anos Tempo Sobrevida Tam Controle 5 anos 91% % - 3% 10 anos 81% % % 15 anos 73% % % Richard Peto, não publicado

35 Tamoxifeno por 5 anos vs idade
Redução do risco em 10 anos; pts RE+ (94%) Idade recorrência morte < % % % % % % > % % p=0, p=0,00001 EBCTCG: Lancet, 98

36 NSABP B-21 Tumor < 1 cm Axila negativa Tumorectomia N = 1.009
Randomização: Tamoxifen Radioterapia Tamoxifen + Radioterapia

37 NSABP B-21 Resultados T RT RT + T 336 336 337 Recidiva local 40 19 6
Recidiva local 24,4% ,7% % p=0, p=0,05 - Todas recaídas 26,3% 13,6% 6% p=0, p=0,

38 NSABP B-21 Conclusões Tamoxifen + RT foi mais eficaz do que qualquer terapia isolada. Tamoxifen deve ser administrado associado à RT em pts submetidas a tumorectomia e com tumores < 1cm.

39 Tamoxifen Adjuvante Benefício em pacientes RE+ pré e pós-menopausa.
Sem efeito em pts RE - (NSABP B-21). Diminuição no risco de recorrência de cerca de 40 %. Duração de 5 anos é melhor do que períodos mais curtos, porém o tempo ótimo não foi estabelecido. Efeitos colaterais: tromboembolismo, câncer de endométrio.

40 Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Ablação Ovariana Adjuvante
Redução do Risco (EBCTCG, 1996) Recorrência Óbito RRel (RAbs) RRel (RAbs) Idade < 50 a 18,5% (5,5%) 6,5% (2,3%) p 0, ,001 Sem QT 25% (7%) 24% (7%) p 0, ,0006

41 Ablação Ovariana vs Quimioterapia
Estudo PTS RE HT QT Resultado Itália AO + Tam 5a CMF = França AO + Tam 5a FEC = Zebra /- Z 2a CMF = (RE+) Escócia /- AO CMF = Din./Suécia O CMF = Áustria Z 3a + Tam 5a CMF HT > QT

42 ZEBRA SV Livre de Doença em pts RE+
‘Zoladex’ 3.6mg CMF 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Disease-free survival (years) Proportion alive and free of disease Number of events: ER+ve (n=1,189) 487

43 SV com QT exclusiva pts com idade < 35a vs > 35a
Resultados em 10a < 35 a > 35 a SLD % 47% SVG % 62% SLD RE % 45% SLD RE % 46% SLD RE+, sem amenorréia 23% 38% Aebi et al . Lancet 2000 Goldhirsch e Geber. NHI 2000

44 INT-0101 Quimioterapia + Ablação Ovariana + TAM Pré-menopausa, RE+ e LN+
1.504 pts elegíveis. Randomização: CAF x 6 CAF x 6 + Goserelina 5 a CAF x 6 + Goserelina 5 a + Tam 5 a

45 INT-0101: Resultados 5 anos CAF CAF + Z CAF + Z + T
* CAF + Z vs CAF alone # CAF + Z + T vs CAF + Z +Análise estatística não publicada NS = não significativo CAF CAF + Z CAF + Z + T (n=494) (n=502) (n=507) SVLD(%) (p=0.06)* 77 (p<0.01)# SVLD pts < 40a (%) SV Global (%) (NS) 86 (NS) Kuter I. Oncologist 1999; 4: 299–308 Davidson NE, et al. Breast 1999; 8: 232–3, Abstr 069

46 Ablação Ovariana Adjuvante
Ablação ovariana parece ser igual a QT (CMF) em pts com RE+ na pré-menopausa Ablação ovariana adiciona benefício à QT + Tam? Quando utilizar? Pré-menopausa RE + Opção ao uso de QT Pts que não entram em amenorréia com QT Idade < 40 anos

47 redução do risco de recorrência e morte conforme idade
Tratamento Adjuvante do Câncer de Mama Quimioterapia + Hormonioterapia, pts RH+ redução do risco de recorrência e morte conforme idade recorrência mortalidade < 50 anos QT vs QT+TAM % % TAM vs TAM+QT % % QT vs QT+AO % % > 50 anos QT vs QT+TAM % % TAM vs TAM+QT % %

48 Quimioterapia + Hormonioterapia RE+/LN-
Estudo SVLD 5a SVG 5a NSABP B-20 TAM % 94% TAM + CMF 89% 96% p=0,001 p=0,03 INT 0102 QT % 91% TAM + QT 88% 94% p=0,01 p=0,01

49 Quimioterapia + Hormonioterapia RE+/LN+
Estudo SVLD 5a SVG 5a NSABP B-16 TAM % 76% TAM + AC 68% 83% p=0,01 p=0,17 SWOG 8814 TAM % 79% TAM + FAC 76% 84% p=0,0001 p=0,07

50 Tratamento Sistêmico Adjuvante Alternativas
Receptor hormonal negativo (hormônio-independente) Observação Quimioterapia (QT) Receptor hormonal positivo (hormônio-dependente) Terapia endócrina (HT) Tratamento combinado (QT + HT)

51 Grupos de Risco pts LN- St. Gallen 2001
grupo endócrino-responsivo (ER) não-ER Mínimo/baixo risco RE e/ou RPg+ não aplicável com todos critérios abaixo pT < 2cm, grau I, > 35 anos Médio/alto risco RE e/ou RPg+ RE e/ou RPg- com um dos critérios abaixo pT > 2cm, grau II ou III < 35 anos Goldhirsch et al. JCO 18: 3817, 2001

52 Conduta Linfonodos Negativos
ER Pré-menopausa Baixo risco: TAM ou nada Alto risco: HT + QT Pós-menopausa Alto risco: TAM ou QT + TAM Não-ER Pré-menopausa QT Pós-menopausa Goldhirsch et al. JCO 18: 3817, 2001

53 Conduta Linfonodos Positivos
ER Pré-menopausa QT + HT Pós-menopausa QT + TAM ou TAM Não-ER Pré-menopausa QT Pós-menopausa Goldhirsch et al. JCO 18: 3817, 2001

54 Conduta Linfonodos Positivos
Receptores negativos Pré-menopausa: quimioterapia Pós-menopausa: quimioterapia Receptores positivos Pré-menopausa: quimioterapia + homonioterapia Pós-menopausa: hormonioterapia + quimioterapia

55 Tratamento de pacientes com câncer de mama HER-2+
HER-2+ está associado a um pior prognóstico A avaliação do HER-2 auxilia na conduta terapêutica Trastuzumab (Herceptin) Anticorpo monoclonal: muMAb 4D5 humanizado Primeiro tratamento específico para pacientes HER-2+

56 Herceptin adjuvante Visão geral dos estudos atuais
Herceptin® upfront in combination with platinum/taxane (BCIRG) Herceptin® after 3 months of AC, in combination with taxane (NSABP/US Intergroup) Herceptin® monotherapy after 6 months of AC ® T (US Intergroup) Herceptin® monotherapy after 6 months of standard chemotherapy (HERA Trial) Herceptin®weekly Herceptin®3-weekly Total »11,000 women Selection of the subgroup most likely to benefit: IHC 3+ or FISH positive in all trials!