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Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos
Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da Silva Instituto de Química- USP Bibliografia: Genes VII - Benjamin Lewin Biologia Molecular Básica-Arnaldo Zaha
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Regulação da Expressão Gênica
Procariotos: Resposta direta a variações nas condições nutricionais (genes ativados e reprimidos) Transcrição pode ser acoplada com a tradução (simultânea) Eucariotos multicelulares: Limitação na resposta direta às variações nas condições nutricionais (células estão organizadas em tecidos e orgãos) Transcrição ocorre em compartimento distinto da tradução eliminando a possibilidade de acoplamento
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Expressão Gênica em Eucariotos
Sinais que regulam a expressão gênica Níveis da resposta Mecanismos da resposta
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Exemplos de Sinais que Regulam a Expressão Gênica em Eucariotos
Hormônios (ex: hormônios esteróides) Fatores de Crescimento e de Diferenciação Celular Contato célula-célula (adesão celular) Alterações nutricionais (resposta é limitada!) Alterações ambientais (ex: choque térmico)
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Níveis de Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos
Ativação da estrutura do gene (cromatina ativa) Início da Transcrição Processamento do Transcrito Transporte do mRNA para o citoplasma Estabilidade do mRNA Tradução do mRNA Processamento da Proteína
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Níveis de Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos
Ativação da estrutura do gene (cromatina ativa) Início da Transcrição Processamento do Transcrito Transporte do mRNA para o citoplasma Estabilidade do mRNA Tradução do mRNA Processamento da Proteína
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Modelo para Transcrição na Presença de Nucleossomos
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Acetilação ou metilação da lisina ou fosforilação da serina reduz a carga líquida das histonas
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Acetilação/desacetilação de Histonas controlam a atividade da cromatina
Cromatina Ativa é mais sensível ao tratamento com nucleases (ex: DNAseI)
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Sensibilidade da Cromatina ao tratamento com DNAse I
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Ovoalbumina Beta-globina embriônica beta-globina adulta Em eritrócitos de galinha o gene da beta-globina adulta é mais sensível a digestão com DNAse I enquanto o gene da beta-globina embriônica é menos sensível. O gene da ovoalbumina é totalmente insensível ao tratamento: está inativo
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Desmetilação do DNA aparentemente está associada a ativação da cromatina
Estado de metilação do genes varia em diferentes tecidos e está correlacionado com a ativação da expressão
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Níveis de Regulação da Expressão Gênica em Eucariotos
Ativação da estrutura do gene (cromatina ativa) Início da Transcrição Processamento do Transcrito Transporte do mRNA para o citoplasma Estabilidade do mRNA Tradução do mRNA Processamento da Proteína
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Estrutura típica de um gene transcrito pela RNApol II
Enhancer Promotor Gene
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Promotores de genes transcritos pela RNApol II
Tata Binding Protein Complexo TFIID
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Promotores de genes transcritos pela RNApol III e I:
A TBP também é componente dos complexos de iniciação de transcrição destes promotores
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Estrutura de Promotores da RNAPolII
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Estrutura do Promotor do Gene da Metalotioneína humana
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Transcrição Ativada Testículos
Transcrição Inativada Tecido embriônico Gene histona H2B em ouriço do mar
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Fator de Transcrição Ativador
O complexo basal de transcrição sofre regulação de Fatores de Transcrição específicos CoAtivador Fator de Transcrição Ativador Complexo Basal
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Modos de Regulação da Atividade de um Fator de Transcrição
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Modos de Regulação da Atividade de um Fator de Transcrição
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Modos de Regulação da Atividade de um Fator de Transcrição
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Domínios dos Fatores de Transcrição
Domínio de Ativação Domínio conector Domínio de ligação ao DNA
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Motivos Estruturais comuns em Fatores de Transcrição
Dedo de Zinco Hélice-volta-Hélice Zíper de Leucina
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Dedo de Zinco
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Especificidade dos receptores esteroídicos conferida por variações na sequência do dedo de zinco
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Regulação da expressão de genes por hormônios esteróides
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Hélice-volta-Hélice Exemplos: fator cro homeodomínios
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Zíper de Leucina Responsável pela formação de dímeros
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Splicing Alternativo: Muito frequente na regulação de genes humanos
Gene doublesex (Dsx) de Drosophila: “pula” um exon Splicing Alternativo: Muito frequente na regulação de genes humanos Fêmea Macho Troponina T: Utiliza exons alternativos Musculo Liso Outros tecidos
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Determinação do sexo em Drosophila: regulação por splicing alternativo
Macho Fêmea Dsx Dsx Bloqueio de diferenciação da fêmea Supressão dos genes masculinos Macho Fêmea
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RNApol III utiliza promotores acima e abaixo do início da transcrição
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RNApol III utiliza promotores acima e abaixo do início da transcrição
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Etapas da reação de utilização de promotores interno pela RNA polIII para transcrição do RNA 5S
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Transdução de sinais biológicos
Agradecimentos: Profa. Dra. Aline Maria da Silva Instituto de Química- USP Bibliografia: Genes VII - Benjamin Lewin Lenhinger Principles of Biochemistry (3a. Ed.)
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Sinais biológicos Físicos: Luz Temperatura Osmolaridade Toque mecânico
Químicos: Hormônios Neurotransmissores Fatores de crescimento Antígenos Odores
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Variedade de Sinais Biológicos
Mecanismos de percepção e propagação destes sinais: Conservados, específicos e muito sensíveis
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Características dos sistemas de transdução de sinais
Especificidade e Seletividade Amplificação do Sinal
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Características dos sistemas de transdução de sinais
Dessensibilização/Adaptação Integração
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Transmissão da informação do exterior para o interior da célula
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Principais tipos de sistemas de transdução de sinais
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Canais Iônicos: Receptor de acetilcolina
Ex: Despolarização e contração muscular
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Mensageiros secundários
Exemplos: cAMP (AMP cíclico) cGMP (GMP cíclico) Cálcio (Ca2+) IP3 (Inositol trisfosfato) NO (óxido nítrico)
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Proteínas reguladas por Cálcio e calmodulina
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Ativação de quinase Ativação de proteína G
Transmissão do sinal através de receptores enzimáticos ou receptores acoplados a proteínas G
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Cascata da MAPK (MAP quinase) ativada por dois tipos distintos de receptores
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Fosforilação reversível de proteínas: Principal modo de regulação na transdução de sinal
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Proteína quinase (PK) transfere fosfato do ATP para aminoácidos
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Receptor com atividade enzimática
Dimerização e ativação da tirosina quinase e autofosforilação
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Receptor de Insulina tem atividade de tirosina-quinase que é estimulada pela ligação da insulina e dimerização
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Ativação de uma cascata de quinases
Ligante + Receptor Dimerização e Autofosforilação do Receptor Interação com proteínas com domínio SH2 domínio SH2 reconhece tirosina fosforilada Ativação de uma cascata de quinases
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Regulação da expressão gênica pela insulina
Genes envolvidos no crescimento e na divisão celular
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Cascata de transdução de sinal em resposta ao estímulo por EGF
(fator de crescimento epidérmico)
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Receptor ligado a proteína G
Ativação da adenilato ciclase cAMP
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Troca GDP por GTP após estimulação do complexo pelo receptor
Dissociação da subunidade alfa ativada para estimular adenilato ciclase Hidrólise do GTP pela atividade intrínsica de GTPase
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Receptor beta-adrenérgico
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Mensageiros secundários
Exemplos: cAMP (AMP cíclico) cGMP (GMP cíclico) Cálcio (Ca2+) IP3 (Inositol trisfosfato) NO (óxido nítrico)
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Adenilato ciclase sintetiza AMP cíclico
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Proteína quinase dependente de AMP cíclico (PKA)
Inativa Ativa
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Ativação do fator de transcrição CREB (cAMP response element binding protein)
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Regulação da expressão de genes por hormônios esteróides
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