Câncer do Colo do Útero e Doença Relacionada com HPV (Papilomavírus Humano): Epidemiologia e Ônus Clínico NO NOTES.

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1 Câncer do Colo do Útero e Doença Relacionada com HPV (Papilomavírus Humano): Epidemiologia e Ônus Clínico NO NOTES

2 Estimativa da Incidência Mundial do HPV – Doenças e Diagnósticos Relacionados
Câncer do colo do útero: 0,493 milhão em 20021 Lesões pré-cancerosas de alto risco: 10 milhões2 Lesões do colo do útero de baixo grau: 30 milhões2 Verrugas genitais: 30 milhões3 Atribuída a tipos oncogênicos de HPV Atribuída a tipos não oncogênicos de HPV Pontos Principais A infecção pelo HPV é muito comum, mas, na maioria do casos, não apresenta significância clínica. De todas as doenças relacionadas ao HPV, o câncer do colo do útero é a manifestação mais grave do vírus. Entretanto, a maioria dos casos de morbidade relacionada ao HPV está associada a displasia do colo do útero ou verrugas genitais. A displasia do colo do útero é causada por tipos oncogênicos e não oncogênicos, enquanto as verrugas genitais são causadas por tipos não oncogênicos. Fundamentos De acordo com estimativas da Organização Mundial da Saúde (OMS), a incidência mundial anual da infecção pelo HPV e da displasia de baixo e alto grau é de 300 milhões, 30 milhões e 10 milhões de casos, respectivamente.1 A OMS estima que ocorram 30 milhões de casos de verruga genital a cada ano.2 A maioria dos casos de infecção do colo do útero pelo HPV não apresenta anormalidades citológicas detectáveis e muitos deles são autolimitados. No entanto, um importante subgrupo vai se associar posteriormente à doença.1 A infecção por tipos oncogênicos, especialmente os tipos 16 e 18, está associada a lesões de baixo e de alto grau; a infecção por esses tipos de HPV pode levar a câncer do colo do útero. Os tipos não oncogênicos de HPV, principalmente os tipos 6 e 11, são associados a lesões cervicais de baixo grau e verrugas genitais;3,4 em um estudo conduzido por Gissmann e colaboradores (N= 63), o DNA dos vírus do HPV-6 e 11 foi detectado em mais de 90% das verrugas anogenitais. 5 Referências bibliográficas: 1. World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Relatório de reunião técnica, realizada entre 16 e 18 de fevereiro de 1999, em Genebra, Suíça: World Health Organization; 1999:1–22. 2. World Health Organization. Sexually transmitted infections increasing–250 million new infections annually. WHO Office of Information. WHO Features 1990;152:1–6. 3. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev 2003;16:1–17. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. External genital warts: diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S224. 5. Gissmann L, Wolnik L, Ikenberg H, Koldovsky U, Schnurch HG, zur Hausen H. Human papillomavirus types 6 and 11 DNA sequences in genital and laryngeal papillomas and in some cervical cancers. Proc Natl Acad Sci USA 1983;80:560–563. Infecção pelo HPV sem anormalidades detectáveis: 300 milhões2 1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin 2005;55:74– World Health Organization. Genebra, Suíça: World Health Organization; 1999:1– World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features 1990;152:1–6.

3 Câncer do colo do útero/NIC 2/NIC 3
Espectro das Alterações no Epitélio Escamoso do Colo do Útero Causadas pela Infecção pelo HPV Colo uterino normal Infecção pelo HPV/ NICa 1 Câncer do colo do útero/NIC 2/NIC 3 Novas partículas virais infecciosas Liberação perinuclear (coilocitose) Partículas virais infecciosas Epissomo DNA viral integrado Ponto Principal A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira infectada é comumente associada aos tipos de HPV oncogênicos de alto risco1 e está associada à atividade das proteínas E6 e E7.2 Fundamentos Em lesões benignas da pele associadas ao HPV, o vírus mantém seu genoma como epissomo em um número baixo de cópias ( cópias/células) nas células basais do epitélio separadas do DNA da célula hospedeira. Para manter o seu DNA viral como um epissomo, as proteínas virais E1 e E2 se manifestam. Uma falha na manifestação da E1 leva à integração do genoma do HPV ao cromossomo da célula hospedeira.3 A integração do HPV ao DNA da célula hospedeira infectada é comumente associada a tipos de HPV oncogênicos de alto risco1 e é considerada um passo importante para a progressão do tumor.2 Em lesões malignas da pele associadas ao HPV, a integração do DNA do HPV ao cromossomo da célula hospedeira geralmente ocorre por meio de uma ruptura do genoma viral em torno da região E1/E2. O rompimento mediado pela integração do E2 pode iniciar um processo de manifestação descontrolado da E6 e da E7, resultando na transformação celular.2 A proteína E6 associa-se à proteína supressora de tumores p53 e promove a destruição proteolítica da proteína, o que leva à transformação maligna e à perda da capacidade de crescimento regulado da célula. A proteína E7 associa-se à proteína retinoblastoma (pRb), que inativa a função restritiva do ciclo celular dessa proteína.2 Referências bibliográficas: 1. Gallo G, Bibbo M, Bagella L et al. Study of viral integration of HPV-16 in young patients with LSIL J Clin Pathol 2003;56:532–536. 2. Syrjänen KJ, Syrjänen SM. Molecular biology of papillomaviruses. In: Papillomavirus Infections in Human Pathology. Chichester, United Kingdom: John Wiley & Sons, Inc.; 2000:11–51. 3. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol 2005;32(suppl):S7–S15. a NIC= neoplasia intra-epitelial cervical Adaptado de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med 2003;349:1555–1564.

4 Resposta Imune Humoral Contra a Infecção pelo HPV
2 tipos de resposta antígena1,2 Proteínas tardias do capsídeo Proteínas precoces Proteínas tardias do capsídeo (L1/L2) induzem de forma mais consistente e mais forte, neutralizando a resposta do anticorpo1,3,4 A resposta humoral às proteínas virais precoces é tipicamente modesta ou ausente na maioria das mulheres sem câncer do colo do útero4,5 Os anticorpos contra o HPV mostraram ser específicos por tipo6 Existem evidências de memória imunológica em tipos específicos de HPV7 Ponto Principal As respostas imunes humorais previnem a infecção pela formação de anticorpos para as proteínas tardias do capsídeo do HPV, os únicos antígenos acessíveis para uma resposta neutralizadora pelos anticorpos. Fundamentos Os antígenos para o HPV geralmente são divididos em duas classes: proteínas precoces e proteínas tardias do capsídeo (L1/L2).1,2 As proteínas do capsídeo são os únicos antígenos acessíveis para uma resposta neutralizadora clássica pelos anticorpos para prevenir uma infecção. A presença das proteínas do capsídeo induzem uma resposta neutralizadora dos vírus pelos anticorpos forte e duradoura.3 A resposta humoral às proteínas virais precoces é geralmente modesta ou ausente na maioria das mulheres sem câncer do colo do útero.4 Além disso, os anticorpos contra o HPV parecem ser do tipo específico.5 Existem algumas evidências da presença de memória imunológica para um tipo específico de HPV. Em um pequeno estudo (N= 8) que envolveu mulheres com infecção recente pelo HPV-16, o DNA do HPV-16 desapareceu rapidamente em 50% delas após um segundo episódio de infecção.6 Entretanto, em pacientes com câncer do colo do útero associado ao HPV-16, anticorpos para as proteínas E6 e E7 do HPV-16 são facilmente detectáveis. Em um estudo, foram detectados anticorpos para as duas proteínas em 72% dos soros de casos de câncer do colo do útero invasivo.7 Referências bibliográficas: 1. Howley PM, Lowy DR. Papillomaviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Moscicki A-B. Human papillomavirus infection in adolescents. Pediatr Clin North Am 1999;46:783–807. 3. Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med 2004;55:319–331. 4. Tindle RW. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:1–7. 5. Wang SS, Hildesheim A. Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:35–40. 6. Nakagawa M, Viscidi R, Deshmukh I et al. Time course of humoral and cell-mediated immune responses to human papillomavirus type 16 in infected women. Clin Diagn Lab Immunol 2002;9:877–882. 7. Viscidi RP, Sun Y, Tsuzaki B, Bosch FX, Muñoz N, Shah KV. Serologic response in human papillomavirus-associated invasive cervical cancer. Int J Cancer 1993;55:780–784. 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197– Moscicki A-B. Pediatr Clin North Am 1999;46:783– Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Tindle RW. Nat Rev Cancer 2002;2:1–7. 6. Wang SS, Hildesheim A. J Natl Cancer Inst Mongr 2003;31:35– Nakagawa M, Viscidi R, Deshmukh I et al. Clin Diagn Lab Immunol 2002;9:877–882.

5 Estatísticas Globais do HPV
De acordo com os Centros de Controle de Doenças dos Estados Unidos, o risco em vida para homens e mulheres sexualmente ativos é de pelo menos 50%1 Ponto Principal A infecção pelo HPV está amplamente difundida. Fundamentos Aproximadamente 630 milhões de pessoas estão infectadas pelo HPV em todo o mundo.1 O Centro para Controle e Prevenção de Doenças (Centers for Disease Control and Prevention) dos Estados Unidos estima que o risco de infecção pelo HPV em homens e mulheres sexualmente ativos durante toda a vida seja de pelo menos 50%.2 Referências bibliográficas: 1. WHO. State of the art of new vaccines: Research and Development: Initiative for Vaccine Research. Genebra, Suíça: World Health Organization; 2003. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Genital HPV infection Fact Sheet. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; Disponível em: Acessado em 21 de setembro de 2004. 1. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004.

6 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%)
Risco Cumulativo para os Diversos Tipos de Infecção pelo HPV por Idade, em Mulheres1,a 50 Idade no período basal 15–19 N= 1.610 20–24 40 25–29 30–44 ≥45 30 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) 20 Ponto Principal Em mulheres colombianas, adolescentes com 15 a 19 anos de idade estão sob risco mais alto de infecção pelo HPV, embora esse risco permaneça ao longo do vida. Fundamentos Neste estudo, uma coorte de mulheres colombianas com 15 a 85 anos de idade, negativas para o HPV e com resultados citológicos normais no período basal, foi monitorada a cada seis meses por um tempo médio de 4,1 anos. A cada consulta eram reunidas informações sobre os fatores de risco e colhidas amostras do colo do útero para teste citológico e detecção do DNA do HPV.1 Este slide mostra o risco cumulativo de aquisição de uma infecção por qualquer tipo de HPV em diferentes grupos etários. Para qualquer tipo de infecção pelo HPV, o risco cumulativo mais alto em cinco anos (42,5%) ocorre em mulheres com 15 a 19 anos de idade; a incidência é reduzida invariavelmente a partir daí de acordo com a idade, mas o nível mais baixo (em mulheres com 45 anos de idade ou mais) permaneceu em 12,4%.1 Referências bibliográficas: 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis 2004;190:2077–2087. 10 1 2 3 4 5 Anos a Em uma coorte de mulheres colombianas 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. J Infect Dis 2004;190:2077–2087.

7 Prevalência da Infecção pelo HPV em Jovens do Sexo Masculino
Autor do estudo, ano N Faixa etária (anos) Prevalência do HPV (%) Baldwin, 20041 393a,b (clínica DST) 18–24 34% Weaver, 20042 317 (estudantes) 18–25 33% Svare, 20023,b 44 (clínica DST) 48% Kataoka, 19914 108 (exército) 18–23 29% Shin, 20045 381 Mediana= 22 9% Ponto Principal A infecção pelo HPV é comum em homens. Fundamentos Em cinco estudos que envolveram jovens do sexo masculino, a prevalência do DNA do HPV variou de 9% a 48%.1-5 Weaver e colaboradores avaliaram a prevalência do DNA do HPV em 317 jovens universitários americanos sexualmente ativos (média de idade, 20,5 anos) em Seattle.1 Dos jovens que apresentaram 2 ou mais amostras suficientes, 33% apresentaram DNA do HPV em pelo menos uma amostra. Das amostras coletadas, 24% do corpo peniano, 16% da glande, 28% do prepúcio, 17% do escroto e 6% da urina foram positivas para o HPV.1 Em um estudo com 393 homens com idade entre 18 e 70 anos, a prevalência global da infecção pelo HPV foi de 28,2%. Em jovens com 18 a 24 anos de idade, 33,6% eram positivos para o HPV, ,2% estavam infectados com tipos de HPV não oncogênicos e 18,4% com tipos oncogênicos.2 Dentre 44 homens com 18 a 24 anos de idade atendidos em uma clínica de doenças sexualmente transmissíveis na Dinamarca, 48% eram positivos para o DNA do HPV.3 Neste estudo, homens com a 24 anos de idade apresentaram aproximadamente 5 vezes mais probabilidade de apresentar resultado positivo para DNA de HPV oncogênico do que homens com 35 anos de idade ou mais (odds ratio, 4,7%; intervalo de confiança [IC], 1,0-23,4). Em um estudo conduzido por Kataoka e colaboradores, 108 homens saudáveis (18 a 23 anos de idade) do exército sueco submeteram-se a peniscopias depois da aplicação de ácido acético.4 Vinte e nove por cento de 105 homens com amostras de uretra ou biópsia eram positivos para o DNA do HPV. Shin e colaboradores avaliaram a prevalência do DNA do HPV em 381 estudantes universitários (idade mediana, 22 anos) em Busan, Coréia do Sul. 5 A prevalência global do HPV foi de 10,6%. A prevalência do HPV em jovens sexualmente ativos do sexo masculino foi de 8,7%. Referências bibliográficas: 1. Weaver BA, Feng Q, Holmes KK et al. Evaluation of genital sites and sampling techniques for detection of human papillomavirus DNA in men. J Infect Dis 2004;189:677–685. 2. Baldwin SB, Wallace DR, Papenfuss MR, Abrahamsen M, Vaught LC, Giuliano AR. Condom use and other factors affecting penile human papillomavirus detection in men attending a sexually transmitted disease clinic. Sex Transm Dis 2004;31:601–607. 3. Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Østerlind A, Meijer CJ, van den Brule AC. Risk factors for genital HPV DNA in men resemble those found in women: A study of male attendees at a Danish STD clinic. Sex Transm Infect 2002;78:215–218. 4. Kataoka A, Claesson U, Hansson BG, Eriksson M, Lindh E. Human papillomavirus infection of the male diagnosed by Southern-blot hybridization and polymerase chain reaction: Comparison between urethra samples and penile biopsy samples. J Med Virol 1991;33:159–164. 5. Shin HR, Franceschi S, Vaccarella S et al. Prevalence and determinants of genital infection with papillomavirus, in female and male university students in Busan, South Korea. J Infect Dis 2004;190: a Número inclui todos os pacientes incluídos no estudo (18–70 anos de idade) b Realizado em uma clínica para doenças sexualmente transmissíveis 1. Baldwin SB, Wallace DR, Papenfuss MR, Abrahamsen M, Vaught LC, Giuliano AR. Sex Transm Dis 2004;31:601– Weaver BA, Feng Q, Holmes KK, et al. J Infect Dis 2004;189:677– Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Østerlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Sex Transm Infect 2002;78:215– Kataoka A, Claesson U, Hansson BG, Eriksson M, Lindh E. J Med Virol 1991;33:159– Shin HR, Franceschi S, Vaccarella S, et al. J Infect Dis 2004;190:468–476.

8 Tipos Oncogênicos de HPV São uma Causa Importante do Câncer do Colo do Útero
A infecção por tipos oncogênicos de HPV é o fator de risco mais importante na etiologia do câncer do colo do útero1 O HPV é a principal causa do câncer do colo do útero2 Uma análise com 932 amostras de mulheres de 22 países indicou a prevalência de 99,7% do DNA do HPV em cânceres do colo do útero em todo o mundo2 Amostras de tecidos foram analisadas para o DNA do HPV por 3 diferentes testes baseados em reação de cadeia da polimerase (PCR) e a presença de células malignas foi confirmada em seções de tecidos adjacentes2 Ponto Principal Tipos oncogênicos de HPV são a causa principal do câncer do colo do útero. Fundamentos Em uma metanálise, foram identificados tipos específicos de HPV oncogênico em %-97% dos casos de câncer do colo do útero invasivo em todo o mundo.¹ Entre 85 estudos que avaliaram a prevalência do HPV no câncer do colo do útero invasivo, por meio de testes baseados na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês) (N= ), o HPV-16 foi o tipo predominante em casos de carcinoma com células escamosas (46%-63%) seguido pelo HPV-18 (10%–14%), 45 (2%–8%), (2%–7%) e 33 (3%–5%), exceto na Ásia, onde os HPV-58 e 52 foram encontrados em 6% e 4% dos casos, respectivamente. Em casos de adenocarcinoma e carcinoma adenoescamosos, o HPV-18 foi predominante (37%-41%), seguido pelos tipos (26%–36%) e 45 (5%–7%). A detecção geral do DNA do HPV no câncer do colo do útero invasivo foi similar em diferentes regiões do mundo. Em razão da inadequação de amostras ou integração de eventos afetando o gene HPV L1, o alvo do teste baseado na reação em cadeia da polimerase (PCR, em inglês), algumas prevalências projetadas podem realmente estar subestimadas. Walboomers e colaboradores conduziram um estudo para avaliar a prevalência do DNA do HPV mais precisamente.2 Um teste baseado em RCP foi utilizado; entretanto, em casos de HPV negativo, a biópsia foi analisada novamente por um procedimento sanduíche, no qual as seções internas de uma série de tecidos foram analisadas por 3 diferentes testes de RCP, objetivando diferentes quadros abertos de leitura (open reading frames), enquanto as seções externas foram revisadas para verificar a presença de células malignas. Análises efetuadas em 932 amostras de mulheres com câncer do colo do útero em 22 paises indicaram que a prevalência mundial do HPV em carcinomas cervicais é de 99,7%.² Referências bibliográficas: 1. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 2. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide J Pathol. 1999;189:12–19. 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé et al. N Engl J Med 2003;348:518– Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM et al. J Pathol 1999;189:12–19.

9 Prevalência Mundial de Tipos de HPV no Câncer do Colo do Útero1,a
69,7 14,6 Tipo de HPV 16 52,5 25,7 18 45 67,6 17 31 América do Norte/Europa 33 57 12,6 52 Ásia Meridional 58 Ponto Principal A maioria dos casos de câncer do colo do útero está associada ao HPV-16 ou 18, mas aproximadamente de um quarto a um terço de todos os casos estão associados a outro tipos de HPV. A distribuição varia por região. Fundamentos Em uma análise conjunta de uma pesquisa internacional sobre tipos de HPV no câncer do colo do útero e de um estudo multicêntrico, caso-controle (N= 3.607), ambos coordenados pela Agência Internacional para a Pesquisa do Câncer (IARC) e com detecção do DNA do HPV e reação em cadeia da polimerase (RCP) executados centralmente, Muñoz e colaboradores pesquisaram as variações geográficas da contribuição feita por diferentes tipos de HPV ao câncer do colo do útero invasivo.¹ O DNA do HPV foi detectado em 96% das amostras de mulheres com câncer do colo do útero incidente e histologicamente confirmado. Trinta tipos diferentes de HPV foram identificados. Os 15 tipos mais comuns, em ordem decrescente de freqüência, foram 16, 18, 45, 31, 33, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 51, 73, 68 e 66.1 Referência bibliográfica: 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? Int J Cancer. 2004;111:278–285. Outros África Setentrional América do Sul/ Central a Análise combinada e estudo multicêntrico de controle de caso (N= 3.607) 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X et al. Int J Cancer 2004;111:278–285.

10 Impacto do Câncer do Colo do Útero
Morbidade Prevalência global: ~2,3 milhões1 Incidência global: ~ ,2 Globalmente, o câncer do colo do útero perde somente para o câncer de mama como a principal causa de câncer em mulheres.2 Segundo principal câncer feminino em mulheres com menos de 45 anos de idade nos países desenvolvidos 2 Mortalidade Terceira causa mais comum de mortalidade geral relacionada com câncer feminino em todo o mundo2 Ônus Perda estimada de vida em termos individuais= 25,9 anos nos EUA (2002)3 Em comparação, estima-se que mulheres que morrem de câncer de mama ou de ovário percam 19,0 e 17,4 anos de vida, respectivamente.3 Ponto Principal Em todo o mundo, o câncer do colo do útero é o segundo tipo principal de câncer em mulheres. Fundamentos Em todo o mundo, o câncer do colo do útero perde somente para o câncer de mama como principal causa de câncer em mulheres,1 com prevalência global de 2,3 milhões.2 Responde por aproximadamente 10% de todos os cânceres (exceto cânceres de pele não melanoma).3 Nos países desenvolvidos, o câncer do colo do útero é o segundo principal tipo de câncer feminino em mulheres com menos de 45 anos de idade.1 Na ausência de programas de exames de detecção, o câncer do colo do útero é detectado tarde demais e leva à morte em quase todos os casos. O câncer do colo do útero é a terceira causa mais comum de mortalidade relacionada com câncer em mulheres em todo o mundo.1 Segundo dados do SEER Cancer Statistics Review (1975–2002), as mulheres que morrem de câncer do colo do útero nos Estados Unidos perdem em média 25,9 anos de vida (2002). Em comparação, as mulheres que morrem de câncer de mama perdem uma média de ,0 anos de vida, sendo que as mulheres que morrem de câncer de ovário perdem, em média, 17,4 anos de vida (2002).4 Referências bibliográficas: 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, France: IARC Press; 2004. 2. Organização Mundial de Saúde. State of the art of new vaccines research and development: Initiative for vaccine research. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 2003:1–74. 3. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: A new paradigm in cervical cancer control. Vaccine. 2005;23:2388–2394. 4. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD, Based on November 2004 SEER data submission; posted to the SEER Web site 2005. 1. Organização Mundial de Saúde. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 2003:1– Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975–2002, National Cancer Institute. Bethesda, MD; 2005.

11 O Câncer do Colo do Útero Ocorre Apesar dos Programas de Triagem Estabelecidos Exemplo da Europa
País Recomendação % regularmente triado Faixa etária (anos) Intervalo (anos) Finlândia1 30–60 5 93 Inglaterra1 25–64 3–5 83 Suécia1 23–60 3 Bélgica2 78 Holanda1 77 Dinamarca1 23–59 75 França1 25–65 69 Itália1 53–74 Alemanha1 20–85 1 50 Espanha2 27 Mortalidade por câncer do colo do útero/ Incidência de câncer do colo do útero/ 3,0 6,2 5,1 10,5 5,6 10,9 12,8 3,8 9,4 8,6 16,3 5,4 13,6 4,0 11,6 7,1 14,7 3,6 10,3 Ponto Principal Programas de rastreamento podem reduzir o impacto do câncer do colo do útero. Mesmo assim, a eficácia dos programas de rastreamento é variável. Fundamentos Na Europa, existe grande variação na administração de programas de rastreamento do HPV. Em uma pesquisa com 20 países europeus, 6 tinham programa de rastreamento seletivo, 9 tinham programas parcialmente seletivo e os restantes empregavam programas que ocorriam apenas em momentos oportunos.¹ Por exemplo, na Finlândia, Hungria e Holanda, programas totalmente seletivos são empregados. Esses programas também apresentam bancos de dados nacionais ou regionais. Entretanto, ainda existem muitos países sem programas bem organizados de rastreamento do câncer do colo do útero A Suíça, a República Checa e algumas regiões da Itália e da Espanha têm apenas programas que ocorrem em momentos oportunos. As inadequações nos programas incluem cobertura baixa ou inadequada dentro da população alvo; deficiências no registro, avaliação e acompanhamento; além de um número excessivo de exames de Papanicolaou recomendados ao longo da vida da paciente. Outra disparidade potencial entre os programas foi a estratégia de pagamento, que também pode afetar o comparecimento. Além disso, mesmo nos programas mais avançados, com os da Finlândia e do Reino Unido, a eficiência do rastreamento se estabilizou.² Referências bibliográficas: 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G, et al.Programas e Políticas de Rastreamento do câncer do colo do útero em 18 Países Europeus .Br J Cancer. 2004;91:935–941. 2. van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J, et al.Resumo dos Processos de Rastreamento do câncer do colo do útero em Países da União Européia e possíveis previsões de sua eficiência e custo-eficiência. Eur J Cancer. 2000;36:2177–2188. 1. Anttila A, Ronco G, Clifford G et al. Br J Cancer 2004;91:935– van Ballegooijen M, van den Akker-van Marle E, Patnick J et al. Eur J Cancer 2000;36:2177– Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, França: IARC Press; 2004.

12 Prevalência de Citologias Cervicais Anormais por Idade1,a
Ponto Principal A prevalência de citologia cervical anormal é relativamente alta em adolescentes e as taxas para lesões intra-epiteliais escamosas (SIL, sigla em inglês) mostraram-se mais altas em adolescentes do que em mulheres mais velhas. Fundamentos Este slide mostra a porcentagem de diagnósticos de SIL separados por idade e grau, de um estudo sobre diagnósticos obtidos com o Papanicolaou com pacientes com anos de idade e de pacientes mais velhas. A taxa mais alta de SIL total foi encontrada no subconjunto com anos de idade.¹ Outros estudos relataram taxas de células escamosas atípicas de significância indeterminada (ASCUS), variando de 9,75% a 20,9 %,1–5 LSIL de ~2,5% a 12%,1,3–5 e HSIL de ~0.6% to 3,4%.1,3–5 De fato, em um estudo, ao ser comparados com indivíduos de anos de idade e > 30 anos de idade, os indivíduos com anos de idade tiveram a maior taxa de SIL.1,6 Referências bibliográficas: 1. Mount SL, Papillo A study of 10,296 pediatric and adolescent Papanicolaou smear diagnoses in Northern New England. Pediatrics. 1999;103:539–545. 2. Tarkowski TA, Koumans EH, Sawyer M, et al . Epidemiology of human papillomavirus infection and abnormal cytologic test results in an urban adolescent population. J Infect Dis. 2004;189:46–50. 3. Edelman M, Fox AS, Alderman EM, et al. Cervical Papanicolaou smear abnormalities in inner city Bronx adolescents: prevalence, progression,a nd immune modifiers. 1999;87:184–189. 4. Brown DR, Shew ML, Qadadri B, et al. A longitudinal study of genital human pap-. illomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women. . J Infect Dis. 2005;191:182–192. 5. Kahn JA, Goodman E, Slap GB, Huang B, Emans SJ. Intention to return for papanicolaou smears in adolescent girls and young women. Pediatrics. 2001;108:333–341. 6. Kahn JA. Curr Opin Pediatr. 2001;13:303–309. a Estudo conduzido no norte da Nova Inglaterra, Estados Unidos (N= ) 1. Adaptado de Mount SL, Papillo JL. Pediatrics 1999;103:539–545.

13 HPV e Câncer: Um Quadro Mais Abrangente
5 10 15 20 25 30 35 % Associada com Alguns Tipos de HPV Novos Casos Estimados em 2006, EUA (x1000) Ponto Principal O HPV foi identificado em vários tipos diferentes de malignidade. Fundamentos O HPV foi estudado mais amplamente no contexto do câncer do colo do útero, mas também é associado com vários outros tipos de malignidade. O HPV de alto risco é associado com aproximadamente 50% dos carcinomas vaginais, vulvares e penianos; cerca de 85% dos carcinomas anais e 10% dos cânceres da laringe e do trato aerodigestivo.1 O DNA do HPV foi detectado em cerca de 20% dos casos de câncer orofaríngeos.2 A mortalidade em razão desses cânceres associados com HPV é elevada, sendo estimada em até casos nos Estados Unidos apenas em O total estimado de novos casos destes cânceres nos Estados Unidos em 2006 é indicado a seguir4: Câncer do Colo do Útero Câncer Vaginal/Vulvar Câncer Peniano Câncer Anal Câncer Oral e Orofaríngeo Câncer da Laringe/Trato Aerodigestivo Referências bibliográficas: 1. Organização Mundial de Saúde. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting, 16–18 February Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1–22. 2. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. Human papillomavirus and oral cancer: The International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783. 3. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2005:1–60. 4. American Cancer Society. Cancer Reference Information. Disponível em: Acessado em 30 de março de 2006. Colo do Útero+,1,2 Vaginal/ Vulvar2,4 Peniano 2,4 Anal 2,4 Oro- Faríngeo 2-4 Larínge e Trato Aerodigestivo 2,4 Tipo de Câncer +Inclui câncer e neoplasia intra-epitelial 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12– American Cancer Society. Disponível em: Acessado em 30 de março de Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772– World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22.

14 Neoplasia Intra-Epitelial Vulvar (NIV)
A incidência de NIV está aumentando nos Estados Unidos e em todo o mundo.1 A média de idade de mulheres com NIV está diminuindo2–4 Os sintomas aparecem e podem estar presentes durante muito tempo antes do diagnóstico (mediana de 1 ano)4 O tipo dominante de HPV associado com NIV de alto grau parece ser HPV-165 A maioria dos casos de NIV 1 é associada com HPV tipos 6 e 116 HPV tipos 6, 11, 16 ou 18 podem ser detectados em NIV 2 ou 37 Ponto Principal A taxa de NIV vem crescendo em todo o mundo; esse aumento parece estar associado com a infecção por HPV, principalmente HPV-16. Fundamentos A incidência de NIV (neoplasia intra-epitelial vulvar) está aumentando nos Estados Unidos e em todo o mundo.1 A taxa de NIV 3 (carcinoma vulvar in situ) nos Estados Unidos praticamente dobrou de 1973 a 1987, passando de 1,1 para 2,1 por mulheres-ano, ultrapassando a taxa de câncer vulvar invasivo. A maior freqüência de NIV 3 nos Estados Unidos foi observada principalmente em mulheres com menos de 35 anos de idade.2 A taxa também vem crescendo em todo o mundo; esse aumento parece estar associado com a infecção por HPV, principalmente HPV-16.1 Nos Estados Unidos, a idade de pico de incidência de NIV 3 vem diminuindo ao longo do tempo, de mais de 54 anos para 35 a 54 anos.2 Os dados obtidos fora dos Estados Unidos também sugerem que a média de idade das pacientes com NIV (inclusive NIV de alto grau) está decrescendo para menos de anos.3,4 Os sintomas ocorrem na maioria das pacientes com NIV, sendo o mais comum deles o prurido (coceira grave) e podem estar presentes muito tempo antes de a doença ser diagnosticada (1 ano, em média). Outros sintomas incluem dor ou inflamação vulvar, verrugas, inchaço, descoloração, secreção vaginal ou sangramento.4 Não existe comprovação de um continuum biológico entre os graus histológicos de NIV; apenas raramente foi documentada a progressão de NIV 1 para NIV 3. A taxa anual de progressão de NIV 3 não tratada para câncer invasivo é de pelo menos 10%.5 O HPV-16 parece ser o tipo dominante de HPV associado com NIV de alto grau.6 Uma análise dos resultados agrupados de diversos estudos indicou que a maioria dos casos de NIV 1 está associada com HPV tipos 6 e 11. Nesta análise, aproximadamente 65% das 127 amostras de NIV 1 testadas tiveram resultado positivo para os tipos 6 e 11 apenas.7 O tratamento recomendado de NIV é a excisão cirúrgica, inclusive vulvectomia ou ampla excisão local; técnicas ablativas a laser apresentaram resultados variáveis e podem ser associadas a uma recuperação dolorosa.4 Referências bibliográficas: 1. Joura EA. Epidemiology, diagnosis and treatment of vulvar intraepithelial neoplasia. Curr Opin Obstet Gynecol. Feb 2002;14:39–43. 2. Sturgeon SR, Brinton LA, Devesa SS, Kurman RJ. In situ and invasive vulvar cancer incidence trends (1973 to 1987). Am J Obstet Gynecol. 1992;166:1482–1485. 3. Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Vulvar intraepithelial neoplasia: aspects of the natural history and outcome in 405 women. Obstet Gynecol. 2005;106: 4. Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP, Jordan JA, Luesley DM. Vulvar intraepithelial neoplasia: long term follow up of RW. Vulval intraepithelial neoplasia: current perspectives. Eur J Gynaecol Oncol. 2001;22:393–402. 6. treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol. 1996;103: 5. Jones Buscema J, Naghashfar Z, Sawada E, Daniel R, Woodruff JD, Shah K. The predominance of human papillomavirus type 16 in vulvar neoplasia. Obstet Gynecol. 1988;71: 7. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med. 1997;102:3–8. Foto cedida por Dr. J. Monsonego Fotos cedidas por Dr. E.J. Mayeaux 1. Joura EA. Curr Opin Obstet Gynecol. 2002;14:39– Sturgeon SR, Brinton LA, Devesa SS, Kurman RJ. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:1482– Jones RW, Rowan DM, Stewart AW. Obstet Gynecol. 2005;106:1319– Herod JJ, Shafi MI, Rollason TP, et al. Br J Obstet Gynaecol. May 1996;103:446– Buscema J, Naghashfar Z, Sawada E, et al. Obstet Gynecol. 1988;71:601– Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 7. Liaw KL, Kurman RJ, Ronnett B, et al. EUROGIN, April Paris, France.

15 Cânceres Relacionados com HPV Tipos 6 e 11
Local do carcinoma de células escamosas HPV-6 HPV-11 n % Cavidade oral 1 59/1884 3,1 31/1904 1,6 Orofaríngeo1 18/706 2,5 5/705 0,7 Laringe1 52/1028 5,1 5/1015 0,5 Peniano+,2 5/60 8,3 0/60 Vaginal†,3 n = 8/ ,1% Anal4 5/388 1,3 0/388 Ponto Principal Os tipos 6 e 11 do HPV são associados com muitos cânceres não cervicais. Fundamentos O HPV dos tipos 6 e 11 estavam relacionados a muitos cânceres não cervicais. Diferentemente da relação entre HPV tipos 16 e 18 e outros sorotipos de risco elevado de câncer do colo do útero, a literatura sugere que o HPV associado aos cânceres não cervicais define um subconjunto. A tabela resume alguns dados epidemiológicos. São necessárias pesquisas adicionais para se poder conhecer melhor a associação entre HPV e fatores demográficos e outros fatores de risco, rotas de transmissão e importância prognóstica do HPV no câncer de cabeça e pescoço.1–4 Referências bibliográficas: 1. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Francheschi S. Human papillomavirus types in head and neck squamous cell carcinomas worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:467–475. 2. Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Detection and typing of human papillomavirus DNA in penile carcinoma: evidence for multiple independent pathways of penile carcinogenesis. Am J Pathol. 2001;159:1211–1218. 3. Hording U, Kringsholm B, Andreasson B, Visfeldt J, Daugaard S, Bock JE. Human papillomavirus in vulvar squamous-cell carcinoma and in normal vulvar tissues: a search for a possible impact of HPV on vulvar cancer prognosis. Int J Cancer. 1993;55:394–396. 4. Frisch M, Glimelius B, van den Brule AJ, et al. Sexually transmitted infection as a cause of anal cancer. N Engl J Med. 1997;337:1350–1358. +De casos positivos de câncer relacionados com HPV. Todos os outros n= total de casos específicos do local (positivos e negativos relacionados com HPV). †HPV tipos 6 e 11 combinados. 1. Kreimer AR, Clifford GM, Boyle P, Francheschi S. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:467– Rubin MA, Kleter B, Zhou M, et al. Am J Pathol. 2001;159:1211– Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, et al. Gynecol Oncol. 2002;84:263– Frisch M, Glimelius B, van den Brule AJ, et al. N Engl J Med. 1997;337:1350–1358.

16 HPV e Verrugas Anogenitais
O HPV dos tipos 6 e 11 são responsáveis por mais de 90% das verrugas anogenitais1 Clinicamente visíveis em ~1% da população adulta sexualmente ativa dos EUA2 Risco estimado de desenvolver verrugas genitais ao longo da vida de ~10%3,4 Ponto Principal Mais de 90% das verrugas anogenitais são associadas ao HPV dos tipos 6 e As verrugas anogenitais são clinicamente visíveis em cerca de 1% da população adulta sexualmente ativa dos Estados Unidos. Fundamentos Mais de 90% das verrugas anogenitais são associadas com HPV tipos 6 e A prevalência de verrugas anogenitais foi considerada mais elevada em mulheres de 20 a 24 anos de idade (6,2 casos/1.000 pessoas/ano) e homens de 25 a 29 anos de idade (5,0 casos/1.000 pessoas/ano).2 Cerca de 1% dos adultos sexualmente ativos apresentam verrugas genitais clinicamente visíveis, sendo que pelo menos 15% têm infecção subclínica.3 O risco estimado de desenvolver verrugas genitais durante a vida é de aproximadamente 10%.4,5 Referências bibliográficas: 1. Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis. 2003;36:1397–1403. 3. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med. 1997;102:3–8. 4. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. Epidemiology of cervical human papillomavirus infection. In: Franco EL, Monsonego J, eds. New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14–22. 5. Tortolero-Luna G. Epidemiology of genital human papillomavirus. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x. Imagens superiores esquerda e direita: Reprodução com permissão de NZ DermNet ( 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319– Koutsky L. Am J Med. 1997;102:3–8. 3. Franco EL, Villa LL, Richardson H, Rohan TE, Ferenczy A. In: Franco EL, Monsonego J, eds. Oxford, UK: Blackwell Science; 1997:14– Tortolero-Luna G. Hematol Oncol Clin North Am. 1999;13:245–257, x.

17 Incidência Crescente de Verrugas Genitais 1
Índice de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e País de Gales (1971−2000) Índice em uma População de 100 mil 50 100 150 200 250 300 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 Homens Mulheres Ponto Principal A incidência de diagnósticos de condiloma na Inglaterra e País de Gales aumentou drasticamente nos últimos 30 anos. Fundamentos O condiloma é a infecção viral sexualmente transmitida mais comumente diagnosticada nas clínicas de medicina genitourinária na Inglaterra e País de Gales.1 A figura mostra os dados de vigilância de verrugas genitais informados pelas clínicas de medicina genitourinária na Inglaterra e País de Gales ao Centro de Vigilância de Doenças Transmissíveis PHLS por meio de formulários KC60.1 Em 2000, houve aproximadamente e casos de condiloma em homens e mulheres, respectivamente, cerca de 50% dos quais constituíam casos de primeira incidência. A incidência aumentou muito, passando de 37/ para 257/ em homens e de 19/ para 195/ em mulheres, entre 1971 e Apesar das crescentes preocupações com AIDS (síndrome de imunodeficiência adquirida) e da adoção de práticas de sexo seguro, a incidência de verrugas genitais vem crescendo. Os estudos demonstram que o uso de preservativos oferece proteção limitada contra a infecção por HPV.2,3 Referências bibliográficas: 1. Sexually transmitted infections quarterly report: Anogenital warts and HSV infection in England and Wales. CDR Wkly (Online). 2001;11(35). Disponível em: Acessado em 10 de junho de 2005. 2. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis. 2002;29:725–735. 3. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 1. Adaptado de CDR Wkly (Online). 2001:11(35).

18 Papilomavírus Humano (HPV): Vacinação Profilática

19 Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) - Vacina quadrivalente VLP-L1 contra o HPV de MSD1 Uma vacina VLP-L1 quadrivalente contra o HPV (tipos 6, 11, 16, 18) VLPs produzidas em Saccharomyces cerevisiae Vacinas derivadas de levedura já foram aplicadas em milhões de crianças e adultos 225 μg de adjuvante de alumínio por dose Volume da injeção de 0,5 ml 3 doses em 6 meses Ponto Principal A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é a vacina PSV-L1 quadrivalente produzida por Merck Sharp & Dohme. Ela é feita com levedura recombinante, tal como a vacina contra a hepatite B e adsorvida em um adjuvante de alumínio patenteado, da mesma forma que a vacina antitétano. Fundamentos A vacina quadrivalente produzida pela Merck Sharp & Dohme tem a vantagem de combater tipos de HPV (6, 11, 16 e 18).1 Juntos, os tipos de HPV-16 e 18 são responsáveis por cerca de 70% do câncer do colo do útero e lesões de alto grau, enquanto os tipos 6 e 11 estão associados com 90% das verrugas anogenitais.1 Esses 4 tipos são responsáveis por mais de 40% das lesões cervicais de baixo grau2 e o HPV dos tipos 16 e 18 é responsável por mais de 50% das lesões de alto grau.3 A vacina quadrivalente ativa é uma mistura de 4 PSVs recombinantes de tipos específicos de HPV, consistindo de proteínas do capsídeo principal L1 dos tipos de HPV-6, 11, 16 e 18 sintetizadas em Saccharomyces cerevisiae.1 A expressão da proteína L1 em levedura gera PSVs não infecciosas que se assemelham ao virião do HPV. Um método semelhante é usado na fabricação da vacina contra a hepatite B.4 Os 4 tipos de PSV foram purificados e absorvidos em um adjuvante de sulfato hidrofosfato de alumínio amorfo.1 A dose adjuvante foi de 225 microgramas por dose e o volume da injeção foi de 0,5 ml, ministrada via intramuscular no dia 1, mês 2 e mês 6.1 Referências bibliográficas: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 2. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Human papillomavirus genotype distribution in low-grade cervical lesions: Comparison by geographic region and with cervical cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1157–1164. 3. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: A meta-analysis. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 4. Circular aos Médicos de Recombivax. São Paulo, laboratórios Merck Sharp & Dohme, 1998. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

20 Aprovação regulatória + saúde pública
Desfechos Clínicos para Avaliação da Eficácia de uma Vacina Contra o HPV na Prevenção do Câncer1 Prova de conceito Impacto da doença Aprovação regulatória + saúde pública Critério Infecção pelo HPV NIC 1 NIC 2/3 Precursor obrigatório para câncer do colo do útero Sim Não Requer tratamento Às vezes Redução leva à redução do câncer do colo do útero A ser demonstrado A questão da sensibilidade do Papanicolaou pode levar a uma classificação enganosa das lesões se forem usados desfechos citológicos. Ponto Principal O único marcador substituto que é um precursor obrigatório para o câncer do colo do útero, requer tratamento e reduz o risco de câncer do colo do útero quando é reduzido em incidência é o NIC 2/3. Fundamentos Embora o objetivo básico da vacina seja reduzir o câncer do colo do útero, considerações sobre ética e tempo fazem necessário o uso de um desfecho substituto em estudos clínicos de sua eficácia.Três condições clínicas substitutas identificadas como possíveis candidatas para os desfechos de eficácia incluem infecção persistente pelo HPV, NIC 1 e NIC 2/3. Desfechos citológicos (células escamosas atípicas de significância indeterminada [ASCUS], neoplasia intra-epitelial escamosa de baixo grau [LSIL] ou neoplasia intra-epitelial escamosa de alto grau [HSIL] não foram consideradas adequadas em razão de questões relacionadas com a sensibilidade do Papanicolaou. Uma condição clínica substituta apropriada para o câncer do colo do útero é a lesão, um precursor obrigatório para o câncer e que sempre requer tratamento. O mais importante é que o tratamento da condição clínica substituta deve apresentar resultados em uma redução das taxas de câncer do colo do útero.1 A única condição clínica substituta que atende a todos estes critérios é a NIC 2/3 confirmada por biópsia. Patologicamente, ela inclui o carcinoma in situ. Essas lesões são o precursor obrigatório para o câncer do colo do útero e são sempre tratadas. As taxas de câncer do colo do útero foram reduzidas por exame de Papanicolaou, que consiste essencialmente de um programa de rastreamento para lesões NIC 2/3.1 A infecção persistente pelo HPV se mostrou útil para a prova de conceito dos estudos Fase II da vacina.2,3 Entretanto, até que ponto a prevenção seletiva da infecção persistente impactaria o câncer ainda não é conhecido. Além disso, a infecção persistente não pode ser distinta de infecções transientes repetidas, o que leva uma grande margem de erro às análises estatísticas do impacto da vacina.4 Referências bibliográficas: Pagliusi SR, Aguado T. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23:569–578. 2. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. 3. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: A randomised controlled trial. Lancet. 2004;364:1757–1765. 4. Kang M, Lagakos SW. Evaluation of log-rank tests for infrequent observations from a multi-state process, with application to HPV vaccine efficacy. Stat Med. 2004;23:3681–3696. 1. Pagliusi SR, Aguado TM. Vaccine 2004;23:569–578.

21 Estudo de Eficácia Prova-de-Princípio da Vacina Contra o HPV-16 : Resultados de Imunogenicidade aos 4 anos de Acompanhamento 5000 Vacina PSV* L1/ HPV-16 (Por Protocolo) 3000 Indivíduos soropositivos para HPV-16 e negativos p/PCR++ no per. basal- (Grupo do Placebo) 1000 Placebo Por Protocolo 100 Soro cRIA*** GMTa, mMU/ml 10 Ponto Principal Este estudo de prova-de-princípio demonstrou que a vacina L1 HPV-16 foi altamente imunogênica, produzindo níveis elevados anti-HPV na conclusão do plano de vacinação. Após 3,5 anos, os títulos anti-HPV ainda permaneciam altos. Fundamentos Títulos anticorpos foram avaliados no mês 7 e a cada 6 meses seguintes nos 48 meses da duração deste estudo com a vacina mono valente PSV L1 contra o HPV-16.1 Após a vacinação, os títulos para anticorpos HPV-16 tiveram seu pico no mês 7 (TMG 1519 mMu/ml), declinaram até o mês 18 (GMT 202 mMu/ml) e permaneceram relativamente estáveis entre os meses 30 e 48(GMTs variando de 128 a 150 mMu/ml).1 No mês 7, GMTs induzidos pela vacina em indivíduos que receberam a vacina foram ~75 vezes mais altos do que GMTs gerados pela infecção natural causada pelo HPV. No mês 48, aproximadamente 97% dos indivíduos que receberam a vacina apresentavam anticorpos detectáveis anti-HPV.2 Referências bibliográficas: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 2. Ault K, Wheeler C, Brown D, et al. Long-term immunogenicity of a human papillomavirus (HPV) 16 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Poster presented at: American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). San Francisco, CA; May 7–11, Poster 2759. 1 7 12 18 30 42 48 Mês 684 663 649 609 533 481 131 105 99 97 89 78 72 680 661 638 604 532 489 Número de indivíduos +PSV Partícula semelhante ao vírus (virus-like particle); ++PCR= reação em cadeia pela polimerase (polymerase chain reaction); cRIA= radioimunoensaio competitivo (competitive radioimmunoassay); aGMT= média geométrica dos títulos (geometric mean titer)

22 Perfil de Segurança da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) A vacinação foi geralmente bem tolerada e o evento adverso mais comum foi desconforto no local da injeção. Não houve nenhuma descontinuação em conseqüência de eventos adversos relacionados à vacina. Ponto Principal A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18),† é segura e de modo geral bem tolerada. Fundamentos Não houve nenhuma descontinuação em conseqüência de eventos adversos relacionados à vacina. Ocorreram mais eventos adversos entre os que receberam vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) do que entre os que receberam placebo O evento adverso mais comum relacionado com a vacina foi desconforto no local da injeção.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

23 O Acompanhamento dos Registros Nórdicos Permite a Criação de uma Coorte de Sentinela
Vacinação Estudo de Fase III Monitoramento Baseado nos Registros Relatórios do Programa Clínico 4 anos 7 anos 10 anos Coleta de Dados Estimada Uso de Rotina após Lançamento Ponto Principal As mulheres da região nórdica que se inscreveram nos estudos de eficácia de Fase III serão acompanhadas por pelo menos 10 anos por meio dos registros nórdicos. Isto torna possível uma visão antecipada da segurança a longo prazo e da duração da eficácia da vacina com muitos anos de antecedência do acompanhamento das primeiras mulheres que receberam a vacinada pós-lançamento. Fundamentos As mulheres da região nórdica inscritas nos estudos de Fase III irão fazer parte da coorte de sentinela – a guarda avançada da vacina. Após a conclusão do estudo de Fase III, a coorte nórdica será acompanhada por intermédio dos registros de rastreamento do câncer. Todos os casos de NIC 2/3 e câncer serão detectados e amostras de biópsia serão analisadas para o HPV. Quando o estudo FUTURE II estiver concluído, a Merck Sharp & Dohme vai ter dados de 4 anos após o início do programa de vacinação O primeiro relatório da eficácia irá ocorrer em e mostrará a eficácia da vacina por 7 anos. Em 2.013, os registros vão mostrar dados de acompanhamento de 10 anos. Desta forma, os dados da coorte de sentinela (neste slide, os sóis amarelos) vão estar disponíveis bem antes das coortes de uso de rotina do pós-lançamento (neste slide, os triângulos vermelhos) e irão portanto fornecer informações sobre a proteção a longo prazo.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 1 ano 4 anos 7 anos 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

24 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Estudo de Eficácia em Mulheres de anos de Idade Objetivos Tolerabilidade em mulheres de 24–45 anos de idade Mostrar a eficácia (infecção e doença) em mulheres de 24–45 anos de idade Descrição do estudo Estudo controlado por placebo, duplo-cego Acompanhamento para desfechos Ponto Principal A Merck Sharp & Dohme também está realizando um estudo sobre eficácia e tolerabilidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres com anos de idade. Fundamentos As mulheres permanecem em risco para a infecção pelo HPV durante todas as suas vidas. Por isso, a Merck Sharp & Dohme está avaliando o impacto da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres de anos de idade. O objetivo deste estudo controlado por placebo e duplo-cego é demonstrar a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) na prevenção de NIC, verrugas e outras lesões genitais relacionadas com o HPV dos tipos , 11, 16 e 18 e avaliar sua tolerabilidade nesta população.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

25 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Programa da Vacina em Homens As doenças causadas pelo HPV em homens Transmissão do HPV para mulheres1 Altos índices de verrugas genitais2, 3 Câncer anal Programas de vacinação específicos por sexo tem históricos desfavoráveis1 Programa em homens Uma grande coorte de meninos inscrita nos estudos de imunogenicidade Estudo de eficácia em andamento Ponto Principal Pelo fato de os homens também apresentarem doenças relacionadas com o HPV e transmitirem o HPV para as mulheres, a Merck Sharp & Dohme está avaliando a imunogenicidade, eficácia e tolerabilidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em indivíduos do sexo masculino. Fundamentos Muito embora sejam as mulheres as que mais sofram com a patologia da infecção pelo HPV,1 as verrugas genitais são igualmente ativas em homens e mulheres.2,3 Os homens também servem como vetores para a transmissão do HPV.1 Além disso, aproximadamente 85% dos casos mundiais de câncer anal são atribuídos à infecção pelo HPV.2 Programas específicos para um determinado sexo, tal como o programa de vacinação contra a rubéola, que se concentrou na vacinação apenas meninas, não se mostraram eficazes.1 Desta forma, a Merck Sharp & Dohme incluiu jovens do sexo masculino e homens adultos em seu programa clínico de Fase III para o desenvolvimento da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18).4 O programa inclui a avaliação da imunogenicidade e tolerabilidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em jovens do sexo masculino e um estudo de eficácia em andamento está avaliando a eficácia e tolerabilidade em homens.4 Referências bibliográficas: 1. Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. World Health Organization. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Report of a technical meeting, 16–18 February Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis. 2003;36:1397–1403. 4. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319– Organização Mundial de Saúde. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Relato da reunião técnica realizada entre 16–18 de fevereiro de Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1– Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. Clin Infect Dis. 2003;36:1397–1403.

26 Síntese Geral Displasia/câncer anogenital e verrugas genitais representam um grave problema de saúde pública.1 Se for comprovadamente bem tolerada e eficaz de uma forma geral, uma vacina contra os tipos patogênicos de HPV reduzirá o impacto dessas doenças de forma significativa.2 Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Nos estudos de Fase II, as vacinas PSV L1 contra o HPV se mostraram bem toleradas de forma geral, imunogênicas e efetivas contra as infecções/doenças causadas pelo HPV.3, 4 O programa de Fase III está em andamento para definitivamente avaliar o impacto clínico e na saúde pública de vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em adolescentes, homens e mulheres adultos. Ponto Principal Os estudos de Fase II mostraram que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é geralmente bem tolerada, imunogênica e eficaz contra a infecção causada pelo HPV. Os resultados preliminares sobre a proteção contra a doença foram promissores. Os estudos de Fase III estão atualmente em andamento para avaliar o impacto clínico e na saúde publica da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em adolescentes, homens e mulheres adultos. Fundamentos A displasia anogenital, o câncer anogenital, as verrugas genitais e o câncer do colo do útero representam uma preocupação publica significativa.1 Se for comprovadamente bem tolerada e eficaz, uma vacina contra os tipos mais comuns de HPV reduzirá o impacto destas doenças de forma significativa.2 Os estudos de fase II das vacinas PSV L1 contra o HPV mostraram ser geralmente bem toleradas, imunogênicas e eficazes na redução da incidência da infecção e doença causadas pelo HPV.3,4 O programa de Fase III está andamento para avaliar definitivamente a eficácia clínica, o impacto na saúde pública e a tolerabilidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em adolescentes, homens e mulheres adultos.5 Referências bibliográficas: 1. Organização Mundial de Saúde. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Relato de reunião técnica realizada entre 16–18 fevereiro de Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1–22. 2. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: A new paradigm in cervical cancer control. Vaccine. 2005;23:2388–2394. 3. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. 4. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 5. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 1. Organização Mundial de Saúde. The current status of development of prophylactic vaccines against human papillomavirus infection. Relato de reunião técnica realizada entre 16–18 fevereiro de Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1999:1– Franco EL, Harper DM. Vaccine. 2005;23:2388– Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. N Engl J Med. 2002;347:1645– Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

27 HPV: Implementação de Programas de Vacinação

28 O HPV é adquirido por meio de vários tipos de contato genital1–5
Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de “Alto Risco”? Não existe definição de população de alto risco para o HPV O risco em vida de infecção pelo HPV para homens e mulheres sexualmente ativos é ≥50%1,2 O HPV é adquirido por meio de vários tipos de contato genital1–5 Ponto principal Por causa da alta prevalência do HPV na população geral, não há uma definição de população de alto risco para a infecção pelo HPV. Fundamentos Embora estivesse claro que os primeiros estudos fase III da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) seriam conduzidos em mulheres, houve debates sobre qual seria exatamente a população a ser estudada primeiro. Como o risco em vida de infecção pelo HPV para homens e mulheres sexualmente ativos é de pelo menos 50%,1,2 está claro que toda a população está sob risco de infectar-se com o HPV.5 Ele pode ser adquirido por meio de diferentes tipos de atividade sexual e contato genital, inclusive contato manual-genital, peniano-vulvar ou oral-peniano;1-4 portanto, o programa de fase III concentrou-se em mulheres da população geral.5 Referências bibliográficas: 1. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; 2004. 3. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: Evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101–106. 4. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Hand–genital transmission of genital warts? An analysis of prevalence data. Epidemiol Infect 1995;115:169–176. 5. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 1. Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol 2003;157:218– Centers for Disease Control and Prevention. Rockville, Md: CDC National Prevention Information Network; Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101– Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect 1995;115:169– Herrero R, Castellsague X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772–1783.

29 Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de “Alto-Risco”? Imunidade coletiva
Alcançada pela imunização de uma porcentagem mínima específica de pessoas em risco (p. ex., 95% de cobertura contra o sarampo)1 A imunidade coletiva pode declinar se a capacidade da imunização falhar1,2 Exemplos: difteria, coqueluche, sarampo1,2 A perda da imunidade coletiva resulta em recirculação do patógeno, risco aumentado de infecção e surtos1,2 Ponto Principal A imunidade coletiva pode ser alcançada com a imunização de uma porcentagem mínima de pessoas sujeitas ao risco. Se a capacidade da imunização falhar, a imunidade coletiva pode declinar, resultando em recirculação do patógeno e aumento do risco de infecção. Fundamentos A imunização pode proteger toda uma comunidade contra certas doenças infecciosas ao impedir que os vírus e as bactérias circulem.1 Este efeito é chamado de imunidade coletiva, que pode ser alcançada pela imunização de uma porcentagem mínima específica da população em risco.2 Teoricamente, os valores limiares da imunidade coletiva fornecem estimativas aproximadas da proporção da população que precisa ser protegida para eliminar essas infecções. O limiar da imunidade coletiva é uma função do potencial de disseminação de uma infecção (“número reprodutivo básico”), definido como o número médio de novas infecções causadas por um indivíduo infectado em uma população suscetível.3 Infecções com nível de transmissão maior, tais como o sarampo, tendem a ter limiares de transmissão mais altos.2 Se a imunização falhar, a imunidade coletiva pode declinar, o que pode causar o retorno da doença.1,2 Por exemplo, o colapso em programas de imunização e a complacência sobre a necessidade de vacinar podem resultar no ressurgimento de algumas doenças altamente contagiosas, tais como a difteria, a coqueluche e o sarampo.1 A perda de imunidade coletiva pode resultar na recirculação do patógeno, no aumento do risco de infecção e em surtos da doença.1,2 Referências bibliográficas: 1. Kane M, Lasher H. The case for childhood immunization. Occasional paper #5. Seattle, Wa: Children’s Vaccine Program at PATH; 2002. 2. Fine PE. Community immunity. In Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vaccines. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 2004:1443–1461. 3. Garnett GP. Role of herd immunity in determining the effect of vaccines against sexually transmitted disease. J Infect Dis 2005;191(suppl 1):S97-S106. 1. Fine PE. In Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 2004:1443– Kane M, Lasher H. Seattle, Wa: Children’s Vaccine Program at PATH; 2002.

30 Por que Começar a Vacinação na Pré-Adolescência
Os médicos identificam algumas barreiras para a imunização de pré-adolescentes1 Porcentagem de pediatras ou médicos de família americanos que identificam barreiras ao acesso à vacinação em seus consultórios+ 11–13 anos de idade (%) 14–18 anos de idade (%) 19–21 anos de idade (%) Os adolescentes raramente fazem consultas preventivas 51 70 69 Os adolescentes não têm consciência da necessidade de imunização 54 65 64 Os adolescentes/pais subestimam o risco de contrair doenças 48 55 50 É difícil verificar vacinação prévia 47 53 Não há adesão a vacinas de múltiplas doses 39 44 42 Os adolescente buscam cuidado médico de outras formas 21 26 33 Ponto Principal Uma pesquisa com pediatras e médicos de família americanos sugere que as barreiras para a imunização percebidas por eles são menores entre adolescentes mais jovens. Fundamentos Oster e colaboradores realizaram recentemente uma pesquisa sobre as atitudes e as práticas de médicos de família e pediatras com relação à vacinação de adolescentes, para identificar as barreiras que podem contribuir para uma baixa taxa de imunização.1 Para essa pesquisa, foi enviado um questionário com 94 itens a 400 médicos contratados por um seguro de saúde; a taxa de retorno foi de 59%.1 Entre as barreiras à vacinação de adolescentes identificadas na literatura e listadas no questionário, as seis barreiras mais comuns à imunização de adolescentes identificadas pelos entrevistados são mostradas neste slide, estratificadas por idade. As barreiras à vacinação identificadas pelos médicos incluem escassez de consultas médicas preventivas entre adolescentes, falta de informação dos adolescentes sobre a necessidade de imunização, subestimação dos riscos das doenças por parte dos adolescentes, dificuldade para verificação de imunizações prévias, não adesão a programas de vacinação de múltiplas doses e uso de outros tipos de cuidado médico.1 Os médicos reconhecem menos barreiras com relação à imunização em adolescentes mais jovens (11-13 anos de idade) e relataram, ainda em relação a esse grupo etário, maior facilidade para avaliar o status da vacinação, imunizar adequadamente e programar consultas de retorno. Referência bibliográfica: 1. Oster NV, McPhillips-Tangum CA, Averhoff F, Howell K. Barriers to adolescent immunization: A survey of family physicians and pediatricians. J Am Board Fam Pract 2005;18:13–19. Adaptado de Oster et al. +Pesquisa realizada em 1999 com 400 médicos de 28 estados americanos e do Distrito de Colúmbia. Entrevistados: pediatras, n= 97; médicos de família, n= 113. 1. Oster NV, McPhillips-Tangum CA, Averhoff F, Howell K. J Am Board Fam Pract 2005;18:13–19.

31 Vacinação de Adolescentes
Estratégias para aumentar o acesso Inclusão em programas preexistentes de vacinação1 Requisito de matrícula ou parte do programa escolar1–3 Gera alto impacto em doenças preveníveis por vacinas2 Garante alto nível de cobertura2 Alcança pré-adolescentes antes da iniciação sexual1 Melhor nível de educação e informação Extensão a locais alternativos Centros comunitários de jovens, centros de treinamento profissional Ponto Principal A vacinação de adolescentes, embora seja um objetivo importante, irá requerer estratégias para garantir retorno rápido e cobertura ampla. Fundamentos A vacinação de rotina contra o HPV em adolescentes é importante em razão dos altos índices de infecção entre adolescentes e adultos jovens.1 Entretanto, o acesso ao adolescente pode ser um desafio, principalmente em países em desenvolvimento.2 Existem diversas estratégias para aumentar o acesso e a adesão entre adolescentes, dentre as quais as melhores oportunidades são a inclusão da vacina em serviços rotineiros de cuidados com a saúde e em calendários de vacinação.2 Incluir a vacina como requisito de matrícula e como parte de programas de imunização aumenta a cobertura e tem impactado significativamente a incidência de doenças preveníveis por vacina.3,4 A vacinação escolar possui a vantagem de alcançar pré-adolescentes antes da iniciação sexual e da exposição ao HPV.2 Os exemplos de vacinação contra outros tipos de doenças sugerem que a falta de informações sobre os riscos de uma infecção em adolescentes e jovens adultos pode ser uma barreira à aceitação de um programa de vacinação para adolescentes.3,5 A educação e a troca de informações entre adolescentes, pais e médicos serão muito importantes para a aceitação dessa estratégia de vacinação.3 Finalmente, também é importante dar atenção à vacinação de adolescentes em locais não tradicionais para ajudar a aumentar o acesso e a adesão.2 Referências bibliográficas: 1. Weinstock H, Berman S, Cates W Jr. Sexually transmitted diseases among American youth: Incidence and prevalence estimates, Perspect Sex Reprod Health 2004;36:6–10. 2. Clements CJ, Abdool-Karim Q, Chang ML, Nkowane B, Esparza J. Breaking new ground—Are changes in immunization services needed for the introduction of future HIV/AIDS vaccines and other new vaccines targeted at adolescents? Vaccine 2004;22:2822–2826. 3. Tan T, Halperin S, Cherry JD, et al. Pertussis immunization in the Global Pertussis Initiative North American region: Recommended strategies and implementation considerations. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5 suppl):S83–86. 4. Orenstein WA, Hinman AR. The immunization system in the United States—The role of school immunization laws. Vaccine 1999;17:S19–S24. 5. Wirsing von König CH, Campins-Marti M, Finn A, Guiso N, Mertsola J, Liese J. Pertussis immunization in the Global Pertussis Initiative European region: Recommended strategies and implementation considerations. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5 suppl):S87–S92. 1. Clements CJ, Abdool-Karim Q, Chang ML, Nkowane B, Esparza J. Vaccine 2004;22:2822– Orenstein WA, Hinman AR. Vaccine 1999;17:S19–S Tan T, Halperin S, Cherry JD, et al. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5 suppl):S83–S86. 4. Wirsing von König CH, Campins-Marti M, Finn A, Guiso N, Mertsola J, Liese J. Pediatr Infect Dis J 2005;24(5 suppl):S87–S92.

32 Por que Começar a Vacinação na Pré-adolescência
Em uma pesquisa, muitos adolescentes com 15 anos de idade relataram ter relação sexual ( )1 Ponto Principal Qualquer que seja o país, meninos e meninas com 15 anos de idade relatam já ter tido relação sexual. Fundamentos Neste estudo internacional conduzido entre 2001 e 2002, meninos e meninas com 15 anos de idade, de 31 países, principalmente da Europa e dos Estados Unidos, responderam a questões sobre comportamento sexual. Uma das questões perguntava se eles já tinham tido relações sexuais.1 O porcentual de entrevistados que responderam afirmativamente variou de 15% na Polônia a 75% na Groenlândia. Em nove países e regiões, principalmente na Europa Central e Oriental, menos de 20% relatou já ter tido relações sexuais, em compensação um terço ou mais na Inglaterra, Groenlândia, Escócia, Ucrânia e País de Gales afirmou já ter tido relações sexuais.1 As diferenças entre meninos e meninas foram grandes. Nos meninos, as respostas positivas variaram de 18% na Espanha a 71% na Groenlândia. Respostas positivas por parte das meninas variaram de 4% na antiga República Iugoslava da Macedônia a 79% na Groenlândia.1 Em uma pesquisa à parte, o Centro Brasileiro de Análise e Planejamento do Ministério da Saúde concluiu que 32% das meninas e 47% dos meninos pesquisados tiveram relações sexuais antes dos 14 anos de idade.1 Nos Estados Unidos, mais de 7% dos adolescentes tiveram relação sexual antes dos 13 anos de idade. No terceiro ano colegial, mais de 20% relatou já ter tido quatro ou mais parceiros sexuais.3 Referências bibliográficas: 1. Ross J, Godeau E, Dias S. Sexual health. In: Currie C, Roberts C, Morgan A, et al, eds. Health Policy for Children and Adolescents, No :153–160. 2. Centro Brasileiro de Análise e Planejamento (CEBRAP) do Ministério da Saúde. Projeto comportamento sexual da população brasileira e percepções sobre HIV e aids. Disponível em: 04_pesq_CEBRAP.pdf. Acessado em 19 de julho de 2005. 3. Grunbaum JA, Kann L, Kinchen S, et al. Youth risk behavior surveillance—United States, MMWR 2004;53:1–96. Adaptado de Ross et al. No Brasil, 32% das meninas e 47% dos meninos relataram iniciação sexual com menos de 14 anos de idade (1998)2 Nos EUA, mais de 7% dos adolescentes relataram iniciação sexual com menos de 13 anos de idade (2003)3 1. Ross J, Godeau E, Dias S. In: Currie C, Roberts C, Morgan A, et al, eds. Health Policy for Children and Adolescents, No :153– Centro Brasileiro de Análise e Planejamento (CEBRAP) do Ministério da Saúde. Disponível em: 04_pesq_CEBRAP.pdf. Acessado em 19 de julho de Grunbaum JA, Kann L, Kinchen S, et al. MMWR 2004;53:1–96.

33 Mulheres ou Homens + Mulheres
Em mulheres Doença causada pelo HPV bem estudada1 Custos relacionados ao tratamento do HPV mais evidentes2 Homens sob risco de infecção e doença causadas pelo HPV3,4 Verrugas genitais Câncer anal Transmissão do HPV para as mulheres Programas de vacinação para um sexo específico com históricos desfavoráveis (p. ex., a rubéola na Suécia)5 Número menor de infecções estudadas em homens1 Uma decisão: estudar as mulheres primeiro e depois os homens4 Ponto Principal Embora homens e mulheres estejam incluídos nos estudos clínicos da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), a Fase III focou primeiramente as mulheres porque, nelas, o HPV já foi bem estudado e pode estar associado a males maiores. Fundamentos Os estudos clínicos conduzidos até o momento concentraram-se nas mulheres porque são elas que sofrem mais com a patologia da infecção pelo HPV.1 Os homens servem como vetores para a transmissão do HPV para as mulheres, mas eles estão suscetíveis a verrugas genitais e a câncer anal.1,2 O histórico de resultados fracos em programas de vacinação específicas para um determinado sexo, tal como o programa de vacinação inicial para a rubéola no Reino Unido,1,3 também reforçou a idéia de incluir os homens no estudo clínico. Considerando que o impacto do HPV tem sido mais bem avaliado em mulheres do que em homens, a decisão tomada foi a de avaliar o impacto da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em mulheres primeiro e, então, iniciar estudos em homens. Referências bibliográficas: 1. Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med. 2004;55:319–331. 2. Geipert N. Vaccinating men for HPV: New strategy for preventing cervical cancer in women? J Natl Cancer Inst. 2005;97:630–631. 3. Plotkin SA, Reef S. Rubella vaccine. In Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, eds. Vaccines. Philadelphia, Pa: W.B. Saunders Company; 2004:707–743. 1. Kjaer SK, Munk C, Winther JF, Jørgensen HO, Meijer CJ, van den Brule AJ. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14: Chesson HW, Blandford JM, Gift TL, Tao G, Irwin KL. Perspect Sex Reprod Health 2004;36:11– Geipert N. J Natl Cancer Inst 2005;97:630– Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– Böttiger M, Forsgren M. Vaccine 1997;15:1538–1544.

34 Vacinação e Triagem: Uma Forte Interação no Futuro
Vacinação: pequeno impacto no Papanicolaou nos primeiros anos Depende da idade da vacinação1,2 Longa história natural da doença1,3 Receptoras da vacina ainda precisarão ser acompanhadas Considerando que a vacina irá prevenir ~70% das infecções oncogênicas por HPV persistentes1+ Ponto Principal A vacinação não irá eliminar a necessidade de triagem. Entretanto, quando usados em conjunto, a triagem e a vacinação irão ajudar a prevenir mais cânceres do colo do útero do que cada um desses métodos isoladamente. Fundamentos Mesmo que a triagem esteja sendo feita, existe a necessidade da vacinação de mulheres: quando combinadas, ambas as intervenções podem ajudar a prevenir um número maior de cânceres. Além disso, a vacinação precoce (aos 18 anos de idade) combinada com a triagem regular mostrou-se mais eficaz na redução da mortalidade em comparação com a vacinação tardia mais a triagem.1,2 Nos primeiros anos de vacinação, a triagem provavelmente não sofrerá grandes mudanças.1,3 Em razão da longa história natural da doença do colo do útero, levará décadas até que um número suficientemente grande de gerações estejam protegidas pela vacinação antes que seja possível reduzir a intensidade e a cobertura da triagem.3 As mulheres ainda terão que ser acompanhadas, mesmo após a vacinação.3 Como alguns tipos de HPV não estão incluídos nas vacinas que previnem o câncer do colo do útero, as vacinas atualmente em desenvolvimento não irão prevenir todos os tipos de câncer.4 Referências bibliográficas: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604–615. 2. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290:781–789. 3. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: A new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;23:2388–2394. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–527. + Com base em um modelo gerado em computador da história natural do HPV e do câncer de colo do útero, usado para a projeção da incidência do câcner e da mortalidade. 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388–2394.

35 Vacinação e Triagem: Uma Forte Interação no Futuro
Modelos de vacinação mostram redução na incidência de câncer, mesmo em um cenário que inclui a triagem1 Nova triagem menos freqüente Proteção contra verrugas genitais2,3 Ponto Principal A combinação de programas de vacinação e de triagem reduzirá ainda mais o impacto da doença pelo HPV ao reduzir as taxas de câncer - evitando triagens e tratamentos de lesões desnecessários - e proporcionar proteção contra verrugas genitais. Fundamentos Os modelos de vacinação contra o HPV demonstraram os benefícios da vacinação de coortes de mulheres na incidência de câncer do colo do útero.1 De uma vacinação que reduza o número de infecções pelo HPV, espera-se a redução do número de exames de Papanicolaou anormais e de lesões tratadas desnecessariamente e que possa criar condições para uma triagem de rotina mais eficaz.1 O benefício das vacinações contra o HPV também se estende a reduções no risco de verrugas genitais.2,3 Referências bibliográficas: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604–615. 2. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: A new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;23:2388–2394. 3. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271–278. 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388– Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

36 Conclusão Se o objetivo da vacina contra o HPV é alcançar a cobertura necessária para reduzir substancialmente a incidência de câncer do colo do útero, lesões do colo do útero relacionadas ao HPV e verrugas genitais, há ainda diversas questões relacionadas à implementação que precisam ser respondidas Acesso à população adolescente Avaliação dos benefícios da vacinação de mulheres adultas Avaliação da estratégia de vacinação de ambos os sexos Identificação da melhor estratégia para alcançar obter sinergia com a triagem Impacto global da vacina no custo da doença Comunicação pública para otimização da aceitação da vacina

37 A Descoberta da Relação entre o HPV e o Câncer do Colo do Útero
Descoberta de genomas do HPV em carcinomas cervicais¹ Clonagem do vírus do HPV1 Definição do HPV como uma família ampla e intimamente relacionada:1 >100 tipos;2 ~30–40 anogenitais2,3 Elucidação dos mecanismos de transformação (verdadeiros “vírus tumorais”)¹ Realização de estudos epidemiológicos de controle de caso¹ Classificação de ~15–20 tipos de HPV como oncogênicos2-4 Ponto Principal A descoberta da relação entre o HPV e o câncer do colo do útero foi desenvolvida lentamente ao longo dos últimos 20 anos com base nos avanços das tecnologias de diagnóstico celular, molecular e imunológico. Fundamentos Ao longo dos últimos 20 anos, diversas linhas de evidência convergiram para a identificação do HPV como causa do câncer do colo do útero. A descoberta de genomas do HPV em carcinomas cervicais, no final dos anos 70, foi fundamental. O HPV foi clonado e sua família definida como ampla e intimamente relacionada. Os mecanismos de transformação do HPV foram elucidados e ficou demonstrado que o HPV é um verdadeiro “vírus tumoral”, que carrega genes que codificam múltiplas proteínas que interferem no controle do ciclo celular, levando à sua transformação e ao crescimento celular descontrolado.1 A relação entre o câncer do colo do útero e o HPV foi validada pela evidência encontrada em estudos epidemiológicos de controle de caso. Os dados de um grande estudo de controle de caso, conduzido por Schiffman e colaboradores, que envolveu 500 mulheres com neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) e 500 controles, mostrou que a maioria (76%) de todos os níveis de NIC foi atribuída a infecções por HPV.2 Muñoz e colaboradores conduziram um estudo com casos de câncer do colo do útero invasivo confirmados histologicamente e controles que indicou a existência de uma forte associação entre 15 tipos de HPV (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 e 82) e câncer do colo invasivo.3 Atualmente, existem mais de 100 tipos conhecidos de HPV,4 dos quais cerca de 30 a 40 afetam a área anogenital e 15 a 20 são classificados como oncogênicos.3-5 Análises combinadas de estudos clínicos e epidemiológicos mostraram que o HPV foi encontrado em 90% a 100% das amostras de câncer do colo do útero.6 Referências bibliográficas: Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med 2004;55:319–331. Schiffman MH, Bauer HM, Hoover RN et al. Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia. J Natl Cancer Inst 1993;85:958–964. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518–527. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: Epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930–934. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S224. Bosch FX, de Sanjosé S. Human papillomavirus and cervical cancer—Burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:3–13. Conjunto de informações obtidas com base nos avanços das tecnologias de diagnóstico celular, molecular e imunológico ao longo dos últimos 20 anos1 1. Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S et al. N Engl J Med 2003;348:518–527.

38 HPV Vírus com molécula não envelopada de DNA de dupla fita1
Mais de 100 tipos identificados2 ~30–40 anogenitais2,3 ~15–20 oncogênicos2,3,a HPV-16 e 18 foram responsáveis pela maioria dos cânceres do colo do útero em todo o mundo4 Tipos não oncogênicosb HPV-6 e 11 são mais freqüentemente associados a verrugas genitais externas3 Ponto Principal Existem vários tipos de HPV. Globalmente, dos cerca de 15 a 20 tipos oncogênicos, o HPV-16 e o HPV-18 são responsáveis por mais de 10% dos cânceres do colo do útero. Fundamentos Os papilomavírus, tais como o HPV, são vírus não envelopados de DNA de dupla fita.¹ Já foram detectados mais de 100 tipos de HPV,² dos quais mais de 80 foram seqüenciados e classificados.3 Aproximadamente 30 a 40 tipos de HPV são anogenitais, dos quais cerca de 15 a 20 são oncogênicos.2,3 Em uma metanálise internacional, os tipos de HPV-16 e 18 foram considerados oncogênicos e são responsáveis por mais de 70% de todos os cânceres do colo do útero; os outros cinco tipos mais prevalentes (31, 33, 45, 52, 58) são responsáveis por mais 17% dos casos.4 Outros tipos oncogênicos de HPV incluem os tipos 35, 39, 51 e 56.4 Os HPV-6 e 11 são não oncogênicos e estão associados a verrugas genitais.3 Referências bibliográficas: 1. Howley PM, Lowy DR. Papillomaviruses and their replication. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Fields Virology. 4th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197–2229. 2. Schiffman M, Castle PE. Human papillomavirus: Epidemiology and public health. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930–934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S224. 4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527. a alto risco; b baixo risco 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K et al. Clin Infect Dis 2002;35(suppl 2):S210–S Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X et al. Int J Cancer 2004;111:278–285.

39 Organização Geral de um Genoma do Papilomavírus1,a
LCRb L1 L2 HPV-16 (7.905 pbc) E7 E1 E6 E4 E2 E5 Ponto Principal O genoma do vírus do HPV é dividido em três regiões: uma região tardia, que codifica as proteínas do capsídeo viral; uma região precoce, que, entre outras funções, codifica as proteínas oncogênicas; e uma região regulatória. Fundamentos O genoma do HPV contém aproximadamente pareamentos de base e está dividido em três regiões principais: uma região precoce (E, do inglês early), que codifica as proteínas não estruturais (~4-kb); uma região tardia (L, do inglês late), que codifica duas proteínas do capsídeo (~3-kb); e uma região longa de controle (LCR. Do inglês long control region) de ~1-kb que contém diversos elementos “cis”. Os elementos “cis” regulam a replicação viral e a manifestação do gene.1 Somente um filamento do genoma do DNA de dupla fita circular do papilomavírus é ativamente transcrito. 1 Referências bibliográficas: 1. Münger K, Baldwin A, Edwards KM et al. Mechanisms of human papillomavirus-induced oncogenesis. J Virol 2004;78:11451–11460. a As barras representam seqüências de leitura abertas b LCR= região longa de controle (LCR, long control region) c pb = pareamento de base 1. Adaptado de Münger K, Baldwin A, Edwards KM et al. J Virol 2004;78:11451–11460.

40 Infecção pelo HPV e seu Ciclo de Vida
Eliminação dos vírus – células epiteliais sobrecarregadas Superfície do colo do útero .  . Camada escamosa madura Ajuntamento viral (L1 e L2) Replicação do DNA viral (E6 e E7) Camada escamosa DNA viral epissomal no núcleo da célula (E1 e E2, E6 e E7) Células parabasais Ponto Principal O HPV depende da diferenciação do epitélio para regular sua replicação e completar seu ciclo de vida. Proteínas precoces manifestam-se nas células basais e as proteínas tardias, em células diferenciadas. Fundamentos O ciclo de vida do HPV difere do ciclo de vida de outros vírus uma vez que sua infecção necessita do potencial de proliferação das células basais.1 Nas células basais, a manifestação do gene do HPV é amplamente suprimida, com exceção da manifestação de genes virais precoces (E), o que intensifica a proliferação de células epiteliais infectadas.1 A amplificação do genoma viral do HPV requer a manifestação de todos os produtos virais do gene precoce. 2 Após entrar nas camadas de células suprabasais, os genes virais tardios (L) manifestam-se. 1 O HPV codifica duas proteínas estruturais, L1 e L2, que se manifestam assim que a amplificação do genoma viral é completada. A manifestação das proteínas tardias permitem o ajuntamento de vírions nas camadas superiores do epitélio. 2 A eliminação de queratinócitos  mortos (parte do processo natural do ciclo de uma célula) elimina os vírions do HPV para infectar as outras células ou transmitir o vírus para outro indivíduo.3 Referências bibliográficas: 1. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: From basic studies to clinical application. Nature Rev Cancer 2002;2:342–350. 2. Doorbar J. The papillomavirus life cycle. J Clin Virol 2005;32(suppl):S7–S15. 3. Association of Reproductive Health Professionals. ARHP clinical proceedings: HPV infection and cervical intraepithelial neoplasia. Disponível em: onlinecme/hpvcp/infection.cfm. Acessado em 14 de junho de 2005. Células basais (tronco) Infecção das células basais (E1 e E2) Membrana basal Epitélio normal Epitélio infectado Adaptado de Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4:46–54.

41 Visão Geral da Resposta Imune1
Imunidade humana Inata (não específica) Adquirida (específica) Imunidade humoral Imunidade celular Ponto Principal A resposta imune pode ser dividida de duas formas: imunidade inata e imunidade adquirida. A imunidade adquirida é específica para cada patógeno e pode ser dividida em humoral e mediada pela célula. Fundamentos Nos humanos, a imunidade inata é a primeira linha de defesa contra os patógenos. Esta resistência não específica é fornecida pela pele e por diversas outras respostas, inclusive o interferon-α, as citocinas, os neutrófilos e os macrófagos.¹ A imunidade adquirida é específica para cada patógeno e pode ser dividida em imunidade humoral e imunidade mediada pelas células. A imunidade humoral envolve a produção de anticorpos pelos linfócitos-B que se ligam especificamente aos antígenos reconhecidos, e essa ligação facilita a fagocitose dos patógenos ou a lise por complemento. Na imunidade mediada pela células, são produzidas células especializadas para reagir com antígenos estranhos. A células reagentes eliminam as células infectadas pelos vírus antes que a replicação das células aconteça.1 Referência bibliográfica: Tyring SK. Immune-response modifiers: A new paradigm in the treatment of human papillomavirus. Curr Ther Res Clin Exp 2000;61:584–596. Células-B (ACsa) Efectores Células-T Resposta da célula-TH2b Tipo Resposta da célula-TH1b IL-4/5/13c Citocinas IL-2c/IFN-γd/IL-12c Produção de AB Resultado Ativação de LTCe a AC= anticorpo b TH= T-helper c IL= interleucina d IFN= interferon e CTL= linfócito-T citotóxico 1. Adaptado de Tyring SK. Curr Ther Res Clin Exp 2000;61:584–596.

42 Resposta Imune Celular contra a Infecção pelo HPV
Necessária para eliminar infecções pelo HPV estabelecidas1 Proteínas precoces (p.ex., E6 e E7) manifestam-se em todas as células infectadas2 e induzem respostas imunes mediadas pelas células3 A imunidade celular contra antígenos L1/L2 é improvável, já que a manifestação de L1 e L2 não é detectável em células basais ou anormalmente proliferativas1 Ponto Principal Respostas imunes mediadas pelas células para proteínas precoces do HPV ajudam a eliminar a infecção estabelecida pelo HPV. Fundamentos Existem evidências que sugerem que as respostas imunes mediadas pelas células são importantes para controlar infecções pelo HPV e neoplasmas associados ao HPV.1 As proteínas precoces, tais como E6 e E7 (as proteínas oncogênicas), manifestam-se durante o ciclo de vida do HPV e em células cancerosas.2 Por outro lado, L1 e L2 não são detectáveis em células epiteliais basais de lesões benignas ou em células proliferativas anormais de lesões pré-malignas e malignas.1 As respostas imunes mediadas pelas células mais fortes e consistentes são as associadas a E6 e E7.3 Referências bibliográficas: 1. Roden R, Wu T-C. Preventative and therapeutic vaccines for cervical cancer. Expert Rev Vaccines 2003;2:495–516. 2. Jansen KU, Shaw AR. Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med 2004;55:319–331. 3. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. 1. Roden R, Wu T-C. Expert Rev Vaccines 2003;2:495– Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med 2004;55:319– World Health Organization. Genebra, Suíça: World Health Organization; 2003:1–74.

43 Diversos Fatores Podem Minimizar/Prevenir a Exposição do HPV ao Sistema Imunológico
Não há uma fase em que a infecção seja transportada pelo sangue Não há viremia Manifestação limitada e retardada das proteínas virais tardias do capsídeo1,2 O HPV não lisa os queratinócitos1 Não há liberação de citocinas pré-inflamatórias1 Há mínima destruição de tecido associada ao HPV3 E6 e E7 suprimem a sinalização pelo interferon necessária à resposta imune mediada pela célula1 Não há ativação das células apresentadoras de antígenos1 Ponto Principal O vírus do HPV desenvolve diversos mecanismos que minimizam ou impedem sua exposição ao sistema imunológico do hospedeiro, evitando uma resposta imune. Fundamentos Diversos fatores podem minimizar ou impedir a exposição do HPV ao sistema imunológico. Não existe uma fase em que a infecção seja transportada pelo sangue, por isso o sistema imunológico externo ao epitélio tem oportunidades limitadas de detectar o vírus. O HPV não infecta e se replica em células apresentadoras de antígenos (APCs, na sigla em inglês) localizadas no epitélio. O HPV também não apresenta lise nos queratinócitos, por isso não deixa oportunidade para que as APCs engulam os vírions e apresentem os antígenos derivados dos vírions ao sistema imunológico.1 Os queratinócitos também podem ser relativamente menos suscetíveis à lise citotóxica mediada pelos linfócitos do que outras células infectadas.2 Os níveis de manifestação da proteína do HPV também podem reduzir a probabilidade de resposta imune. As proteínas virais precoces estão localizadas principalmente no núcleo. Pacientes com hiperplasia genital associada ao HPV produzem resposta insatisfatória a essas proteínas, o que indica que elas são produzidas em quantidades insuficientes e/ou não estão acessíveis para reconhecimento imunológico.1,2 Além disso, no HPV-16, a produção de anticorpos em pacientes infectados é retardada após a infecção inicial, sugerindo que o HPV foi selecionado pela sua evolução para minimizar ou retardar a manifestação das proteínas do capsídeo. Desta forma, o HPV evita as células de Langerhans, as APCs encontradas mais freqüentemente nas camadas epiteliais proximais.1 Referências bibliográficas: Tindle RW. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer. Nat Rev Cancer 2002;2:1–7. Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Cell-mediated immune response to human papillomavirus infection. Clin Diagn Lab Immunol 2001;8:209–220. 1. Tindle RW. Nat Rev Cancer 2002;2:1–7. 2. Scott M, Nakagawa M, Moscicki A-B. Clin Diagn Lab Immunol 2001;8:209– Frazer IH. Nature Rev Immunol 2004;4:46–54.

44 Anticorpos Séricos Detectáveis para o HPV Limitações como Marcadores de Infecção ou Imunidade Natural As respostas dos anticorpos para a infecção pelo HPV é demorada e frágil1 Em um estudo que envolveu 588 mulheres com infecção pelo HPV-16, 18 e 6, o tempo mediano para soroconversão foi de ~12 meses após infecção incidente Não ocorreu em todas as mulheres Apenas 54%–69% foram soroconvertidas em 18 meses a partir da infecção incidente As respostas dos anticorpos variam de acordo com o tipo de HPV1 Os níveis de anticorpos são encontrados de forma inconsistente em pacientes com câncer do colo do útero2 Ponto Principal A resposta imune natural à infecção do colo do útero pelo HPV é demorada e imprevisível por causa da capacidade dos papilomavírus de escapar de respostas imunes inatas. Fundamentos A resposta imune para a infecção natural do colo do útero pelo HPV é bastante demorada e frágil; ocorre 6 a 12 meses após a aquisição viral e não ocorre em todas as mulheres infectadas.1–2 Em um estudo conduzido para avaliar a relação entre o DNA do HPV na mucosa genital e os anticorpos séricos para os HPV-16, 18 e 6 em 588 mulheres, aproximadamente 40% delas (N= 588) não desenvolveram resposta mensurável.2 Além disso, anticorpos contra um tipo de HPV podem não proteger contra uma reinfecção subseqüente com o mesmo tipo ou um tipo semelhante,3 sem contar que a resposta dos anticorpos varia conforme o tipo do HPV.2 Finalmente, os níveis de anticorpos contra o HPV não são uniformes em pacientes com câncer do colo do útero.4 Referências bibliográficas: 1. Castle PE. Beyond human papillomavirus: The cervix, exogenous secondary factors, and the development of cervical precancer and cancer. J Low Genital Tract Dis 2004;8:224–230. 2. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP et al. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis 2000;181:1911–1999. 3. Wang SS, Hildesheim A. Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:35–40. 4. Carter JJ, Madeleine MM, Shera K et al. Human papillomavirus 16 and 18 L1 serology compared across anogenital cancer sites. Cancer Res 2001;61:1934–1940. 1. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP et al. J Infect Dis 2000;181:1911– Carter JJ, Madeleine MM, Shera K et al. Cancer Res 2001;61:1934–1940.

45 Estatísticas Globais do HPV: Prevalência Estimada em Populações Avaliadas
4,6% (15–69 anos) Amsterdã, Holanda2 13,3% (15–49 anos) Ontário, Canadá1 15,3% (15–76 anos) Reims, França3 8,8% (25–70 anos) Turim, Itália4 18%a (35–45 anos) Província de Shanxi , China5 Ponto Principal Entre as populações submetidas a triagem, a proporção de mulheres infectadas com o HPV varia de acordo com o país. Fundamentos Estimativas obtidas a partir de estudos com raspagens do colo do útero de mulheres de alguns países mostram que a prevalência do DNA do HPV, determinada pela reação de cadeia da polimerase ou testes de captura híbrida, é de: 13,3% em Ontário, Canadá (824 mulheres, 15 a 49 anos de idade); 4,6% em Amsterdã, Holanda (3.305 mulheres, 15 a 69 anos de idade); 15,3% em Reims, França (7.932 mulheres, 15 a 76 anos de idade), 8,8% em Turim, Itália (1.013 mulheres, 25 a 70 anos de idade); e 18% na Provínvia de Shanxi, China (1.997 mulheres, 35 a 45 anos de idade).1–5 Referências bibliográficas: 1. Sellors JW, Mahony JB, Kaczorowski J et al. Prevalence and predictors of human papillomavirus infection in women in Ontario, Canada. Can Med Assoc J 2000;163:503–508. 2. Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ et al. Distribution of 37 mucosotropic HPV types in women with cytologically normal cervical cancer smears: The age-related patterns for high-risk and low-risk types. Int J Cancer 2000;87:221–227. 3. Clavel C, Masure M, Bory JP et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: A study of 7932 women. Br J Cancer 2001;89:1616–1623. 4. Ronco G, Ghisetti V, Segnan N et al. Prevalence of human papillomavirus infection in women in Turin, Italy. Eur J Cancer 2005;41:297–305. 5. Belinson J, Qiao YL, Pretorius R et al. Shanxi Province Cervical Cancer Screening Study: A cross-sectional comparative trial of multiple techniques to detect cervical neoplasia. Gynecol Oncol 2001;83:439–444. a Entre mulheres com 30 a 45 anos de idade 1. Sellors JW, Mahony JB, Kaczorowski J et al. Can Med Assoc J 2000;163:503– Jacobs MV, Walboomers JM, Snijders PJ et al. Int J Cancer 2000;87:221– Clavel C, Masure M, Bory JP et al. Br J Cancer 2001;89:1616– Ronco G, Ghisetti V, Segnan N et al. Eur J Cancer 2005;41:297– Belinson J, Qiao YL, Pretorius R et al. Gynecol Oncol 2001;83:439–444.

46 Prevalência Global do HPV: Pesquisas com Base Populacional da IARCa
3,0% Barcelona, Espanha5 10,4% Busan, Coréia do Sul9 14,5% Estado de Morelos , México1 16,9% Tamil Nadu, Índia7 10,9%; 2,0% Cidade de Ho Chi Minh e Hanói, Vietnã10 28,3% Ibadan, Nigéria6 14,8% Bogotá, Colômbia2 3,9%; 9,1% Songkla e Lampang, Tailândia8 Ponto Principal As taxas de prevalência do HPV na população variam muito de país para país. Fundamentos Dados de diversos estudos com base populacional mostraram que a taxa de prevalência do HPV difere amplamente de país para país e de cidade para cidade dentro de um mesmo país. Por exemplo, nesses estudos, a taxa de prevalência do HPV na população para a área urbana de Barcelona, na Espanha, era de 3% (973 mulheres, 14 a 75 anos de idade),1 comparada com uma taxa de 14% para Santiago, no Chile (1.038 mulheres, 15 a 69 anos de idade),2 e 14,8% para Bogotá, na Colômbia (1.859 mulheres, 13 a 85 anos de idade).3 Na Tailândia, as taxas de prevalência do HPV variaram de 9,1% em Lampang (1.035 mulheres, 15 a ≥65 anos de idade)2 a 3,9% em Songkla (706 mulheres, 15 a ≥65 anos de idade),4 enquanto no Vietnã as taxas para a cidade de Ho Chi Minh (922 mulheres, 15 a 69 anos de idade) e Hanói (994 mulheres, 15 a 69 anos de idade) eram de 10,9% e 2%, respectivamente.5 Referências bibliográficas: 1. de Sanjosé S, Almirall R, Lloveras B et al. Cervical human papillomavirus infection in the female population in Barcelona, Spain. Sex Transm Dis 2003;30:788–793. 2. Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV et al. Population-based prevalence and age distribution of human papillomavirus among women in Santiago, Chile. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:2271–2276. 3. Molano M, Posso H, Weiderpass E et al. Prevalence and determinants of HPV infection among Colombian women with normal cytology. Br J Cancer 2002;87:324–333. 4. Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S et al. Population-based human papillomavirus prevalence in Lampang and Songkla, Thailand. J Infect Dis 2003;187:1246–1256. 5. Anh PT, Hieu NT, Herrero R et al. Human papillomavirus infection among women in South and North Vietnam. Int J Cancer 2003;104:213–220. 16,6% Concórdia, Argentina3 14,0% Santiago, Chile4 a IARC= International Agency for Research on Cancer (Agência Internacional para a Pesquisa sobre o Câncer) 1. Lazcano-Ponce E, Herrero R, Muñoz N et al. Int J Cancer 2001;91:412– Molano M, Posso H, Weiderpass E et al. Br J Cancer 2002;87:324– Matos E, Loria D, Amestoy GM et al. Sex Transm Dis 2003;30:593– Ferreccio C, Prado RB, Luzoro AV et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004;13:2271– de Sanjosé S, Almirall R, Lloveras B et al. Sex Transm Dis 2003;30:788– Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA et al. Br J Cancer 2004;90:638– Franceschi S, Rajkumar R, Snijders PJ et al. Br J Cancer 2005;92:601– Sukvirach S, Smith JS, Tunsakul S et al. J Infect Dis 2003;187:1246– Shin HR, Lee DH, Herrero R et al. Int J Cancer 2003;103:413– Anh PT, Hieu NT, Herrero R et al. Int J Cancer 2003;104:213–220.

47 Prevalência do DNA do HPV Cervical por Idade e Tipo de HPV: Pesquisa Multicêntrica sobre a Prevalência do HPV (IARC)a Tipos de alto risco Tipos de baixo risco Todos os tipos 1 3 Nota: a prevalência do HPV foi 5 vezes maior na cidade de Ho Chi Minh, Vietnã ≥ ≥ ≥ 4 2 Ponto Principal A prevalência do DNA do HPV por grupo etário varia em todo o mundo e entre cidades. Fundamentos Em um estudo conduzido em Concórdia, na Argentina, a prevalência do HPV entre mulheres sem atividade sexual foi de 3% e em mulheres sexualmente ativas, 17,7%. A prevalência do HPV atingiu pico em mulheres com menos de 25 anos de idade e decresceu quanto maior a idade. Entretanto, tipos de HPV de baixo risco tiveram prevalência similar em todas as faixas etárias quando comparados com tipos de alto risco, que se mostraram mais prevalentes em mulheres jovens. HPV-16 e 35 foram os tipos mais comuns. Mulheres mais jovens também tiveram mais parceiros sexuais e relataram o início de atividade sexual mais precocemente quando comparadas com mulheres mais velhas.1 Dados similares foram observados em um estudo realizado em Bogotá, na Colômbia. Nesta população, a prevalência global do DNA do HPV foi de 14,8%; 9% com tipos de alto risco, 3,1% com tipos de baixo risco, 2,3% com ambos os tipos e 0,4% com tipos não caracterizados. Os HPV-16,18, 58, 56 e 81 foram os mais comuns. A prevalência global foi mais alta em mulheres com menos de 20 anos de idade, no entanto, ao contrário dos dados encontrados na Argentina, a prevalência mais alta para tipos de baixo risco se deu entre mulheres com 55 anos de idade ou mais.2 Em mulheres sexualmente ativas de uma área central de Ibadan, na Nigéria, os tipos de HPV de alto risco predominaram, especialmente os tipos 16, 31, 35 e 58. Ao contrário da Colômbia e da Argentina, a prevalência do HPV foi alta não apenas em mulheres jovens, mas também em mulheres de meia-idade e mais velhas. A alta prevalência do HPV em todos os grupos etários pode ser característica das populações nas quais a transmissão do HPV continua até a meia-idade e a incidência de câncer do colo do útero é muito alta. Os fatores de risco para a detecção do HPV nesse estudo incluíram ser solteira, analfabetismo, infecção com o herpes simplex-2 e relações extraconjugais do marido.3 Em um estudo randômico da população feminina casada de um distrito periurbano de Hanói e da cidade de Ho Chi Minh, no Vietnã, a prevalência do HPV foi baixa (2,0%) para todos os grupos etários em Hanói, mas alta na cidade de Ho Chi Minh (10,9%). A distribuição por faixa etária também foi diferente entre as duas cidades.4 Referências bibliográficas: 1. Matos E, Loria D, Amestoy GM et al. Prevalence of human papillomavirus infection among women in Concordia, Argentina: A population-based study. Sex Transm Dis 2003;30:593–599. 2. Molano M, Posso H, Weiderpass E et al. Prevalence and determinants of HPV infection among Colombian women with normal cytology. Br J Cancer 2002;87:324–333. 3. Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA et al. Prevalence of papillomavirus infection in women in Ibadan, Nigeria: A population-based study. Br J Cancer 2004;90:638–645. 4. Anh PT, Hieu NT, Herrero R et al. Human papillomavirus infection among women in South and North Vietnam. Int J Cancer 2003;104:213–220. ≥ a IARC= International Agency for Research on Cancer (Agência Internacional para a Pesquisa sobre o Câncer) 1. Adaptado de Matos E, Loria D, Amestoy GM et al. Sex Transm Dis 2003;30:593– Molano M, Posso H, Weiderpass E et al. Br J Cancer 2002;87:324– Anh PT, Hieu NT, Herrero R et al. Int J Cancer 2003;104:213– Thomas JO, Herrero R, Omigbodun AA et al. Br J Cancer 2004;90:638–645.

48 Positividade Cumulativa de HPV Referente à Infecção ao Longo da Vida Entre Mulheres com Resultado Negativo para HPV no Grupo na Inscrição: Estudo de Coorte Ludwig-McGill+1 Meses Probabilidade cumulativa de detecção de HPV 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 4 8 12 16 Todos os tipos Tipos não oncogênicos Tipos oncogênicos HPV-16 Ponto Principal A infecção por HPV é disseminada. No entanto, como existem muitos tipos de HPV, a probabilidade cumulativa de infecção por um único tipo de HPV ao longo da vida difere daquela por muitos tipos. Fundamentos No Estudo de Coorte Ludwig-McGill, uma coorte de mulheres de baixa renda no Brasil, de 18 a 60 anos de idade, foi acompanhada por até 5 anos para analisar o histórico natural da infecção por HPV e neoplasia cervical nestas mulheres. As amostras foram coletadas a cada quatro meses e testadas segundo um protocolo PCR.1 De forma geral, houve 1,3% de novas infecções por mês, com 38% de positividade cumulativa ao longo de 18 meses.1 A probabilidade cumulativa de detecção de HPV ao longo do tempo no que se refere à infecção em algum momento da vida, aos tipos oncogênicos e não oncogênicos e ao HPV-16 entre mulheres não infectadas por aqueles tipos de HPV na época de inscrição é apresentada na figura.1 Entre as mulheres não infectadas na época da inscrição, as taxas cumulativas de infecção por algum dos tipos foram de 7,3%, 13,6% e 23,6% aos 6, 12 e 18 meses, respectivamente. A probabilidade cumulativa de contrair infecção por um tipo não-oncogênico aos 18 meses era duas vezes maior do que a de contrair um tipo oncogênico (22,4% versus 11,2%, respectivamente). Entre as mulheres não infectadas pelo HPV-16 na época da inscrição, a proporção cumulativa de testar positivo para HPV-16 era de 1,5% aos 12 meses e de 4,0% aos 18 meses.1 Referência bibliográfica: 1. Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical human papillomavirus infection in women from a high-risk area for cervical cancer. J Infect Dis. 1999;180:1415–1423. +Em uma coorte de mulheres brasileiras (n= 1425), 18–60 anos de idade 1. Adaptado sob permissão: The University of Chicago Press, Franco EL, Villa LL, Sobrinho JP, et al. J Infect Dis. 1999;180:

49 Mecanismos de Transmissão e Aquisição do HPV
Contato sexual Por meio de relação sexual1 Genital-genital, manual-genital, oral-genital2–4 A infecção genital pelo HPV em virgens é rara, mas pode resultar de contato sexual sem penetração2 O uso de preservativo pode reduzir o risco, mas não é totalmente seguro.2 Meios não sexuais. Mãe para o recém-nascido (transmissão vertical, rara)5 Objetos (p.ex., roupas íntimas, luvas cirúrgicas, fórceps para biópsias, etc.)6,7 Hipóteses ainda não devidamente documentadas; provavelmente raras Ponto Principal A infecção pelo HPV é normalmente transmitida pelo contato sexual, especialmente pela relação sexual, embora possa também decorrer de contato sexual sem penetração. Fundamentos O maior risco comportamental associado à infecção pelo HPV é o contato sexual, especificamente o número de novos parceiros por mês.1,2 A relação sexual é importante na transmissão do HPV;2 outros tipos de contato genital (genital–genital, manual–genital, oral–genital), que podem ter início em idade mais precoce do que a própria relação com penetração, também podem levar à infecção pelo HPV.1,3,4 Um estudo americano recente com 603 universitárias (média de idade na época da inclusão: 19 anos de idade) mostrou uma taxa de incidência de HPV genital em dois anos de 39% entre mulheres sexualmente ativas e de 8% entre mulheres virgens;1 infecções genitais pelo HPV em virgens são raras, mas podem resultar de contato sexual sem penetração.1 O uso de preservativos pode ajudar a reduzir o risco de infecção pelo HPV, mas não é protege completamente.1 Outras rotas não sexuais da infecção pelo HPV incluem, apesar de rara, a transmissão vertical (da mãe para o recém-nascido).5 Uma possível conseqüência da transmissão vertical do HPV é a papilomatose respiratória recorrente (PRR) , crescimento epitelial benigno no trato respiratório. Na laringe, esses crescimentos podem ocasionar rouquidão e obstrução das vias aéreas, que é potencialmente fatal. Esta complicação surge mais freqüentemente em crianças com até 5 anos de idade.6 A transmissão do HPV pode ocorrer por meio de contato com objetos, tais como roupas íntimas, luvas cirúrgicas e fórceps para biópsia. Esta rota de transmissão é uma hipótese ainda não devidamente documentada e é considerada rara.7,8 Referências bibliográficas: 1. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226. 2. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ et al. High-risk human papillomavirus is sexually transmitted: Evidence from a follow-up study of virgins starting sexual activity (intercourse). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101–106. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Hand–genital transmission of genital warts? An analysis of prevalence data. Epidemiol Infect 1995;115:169–176. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M et al. Human papillomavirus and oral cancer: The International Agency for Research on Cancer multicenter study. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772–1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J et al. Human papillomavirus prevalence and types in newborns and parents: Concordance and modes of transmission. Sex Transm Dis 2004;31:57–62. 6. Kashima HK, Mounts P, Shah K. Recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1996;23:699–706. 7. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Human papillomavirus DNA in fomites on objects used for the management of patients with genital human papillomavirus infections. Obstet Gynecol 1989;74:950–954. 8. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. Papillomavirus is resistant to desiccation. J Infect Dis 1997;176:1076–1079. 1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:101– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol 2003;157:218– Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect 1995;115:169– Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1772– Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J et al. Sex Transm Dis 2004;31:57– Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol 1989;74:950– Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis 1997;176:1076–1079.

50 Risco de Aquisição do HPV Após a Primeira Relação Sexual
Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo feminino com apenas um parceiro sexual1 Estudo em estudantes universitárias2 10 40 50 70 60 30 20 70 N= 242 60 N= 603 40 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) 20 Ponto Principal A infecção pelo HPV pode ser facilmente adquirida apos a iniciação sexual. Fundamentos Este slide ilustra o risco cumulativo de infecção pelo HPV em um estudo realizado no Reino Unido com 242 adolescentes com anos de idade (média de idade, 17 anos) em função do tempo desde a primeira experiência sexual.¹ Adolescentes do sexo feminino foram recrutadas nos primeiros seis meses de sua primeira experiência sexual e tiveram apenas um parceiro sexual. Neste estudo, o risco de adquirir HPV cervical foi de 46% nos 3 primeiros anos após a primeira experiência sexual e a mediana de tempo da primeira relação ate a detecção do HPV foi de apenas 3 meses.¹ Winer e outros avaliaram estudantes universitárias americanas (N= 603; anos de idade) com intervalos de 4 meses entre e ¹ Em cada consulta, informações sobre o histórico médico e sexual foram coletadas e atualizadas (incluindo o número de novos parceiros sexuais). Alem disso, amostras cervicais e vulvovaginais foram coletadas para análise de DNa do HPV. Das 553 jovens participantes, cujas amostras foram obtidas na admissão e no acompanhamento, 444 mulheres foram DNA negativas na admissão e 148 eram virgens. Noventa e quatro das virgens inscritas se tornaram sexualmente ativas durante o estudo. Aos 24 meses, a incidência cumulativa de HPV em mulheres sexualmente ativas na admissão foi de 38,8% (IC 95%, 33,3% - 45,0%). Preditores do risco aumentado de infecção incluíram relação sexual com um novo parceiro 5-8 meses antes da consulta, ter conhecido um parceiro por <8 meses antes de ter ocorrido sexo (principalmente alguém que tenha tido múltiplas parceiras sexuais) tabagismo e uso de contraceptivos orais.² Muito embora a maioria dos episódios de infecção com tipos específicos possa desaparecer em 2 anos, muitas jovens podem se reinfectar com um novo tipo de HPV ou possivelmente experimentar a reativação de sua infecção inicial.³ Referências bibliográficas: 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. Alta incidência da infecção pelo papilomavírus humano em mulheres durante seu primeiro relacionamento sexual. BJOG. 2002;109:96–98. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Infecção genital pelo papilomavírus humano:Incidência e fatores de risco em uma coorte de estudantes universitárias. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 3. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. A história natural de infecção por tipos específicos do papilomavírus humano em estudantes universitárias. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485–490. 36 45 60 24 12 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Meses desde a primeira relação sexual Meses desde a primeira relação sexual Adaptado de Collins e cols.1 Adaptado de Winer e cols.2 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H et al. BJOG 2002;109:96– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226, com permissão da Oxford University Press.

51 Fisiologia da Transmissão do HPV
O queratinócito é a célula-alvo para o HPV1 Células córneas descamadas são continuamente derramadas do estrato córneo e servem como veículos para a transmissão1 Coilócitos são a manifestação morfológica da infecção produtiva do HPV2 Um coilócito contém aproximadamente 50–100 vírions do HPV1,3 Ponto Principal O acúmulo de vírions do HPV em queratinócitos no epitélio superior produz um efeito citopático conhecido como coilocitose – a manifestação de uma infecção produtiva do HPV. O derramamento de coilócitos serve como vetor da transmissão do HPV. Fundamentos O queratinócito é a célula-alvo da infecção pelo HPV. Na medida em que os queratinócitos se diferenciam, os núcleos se perdem e invólucros córneos celulares se desenvolvem. Camadas dessas células córneas descamadas, que entram em contato com o ambiente externo, são continuamente derramadas pelo estrato córneo.² Os vírions do HPV precisam deixar as células córneas descamadas para infectar um novo hospedeiro. Este processo exige a presença de um invólucro córneo celular, que normalmente é bastante resistente, para se separar, liberando o conteúdo da célula.² A presença de coilócitos é uma indicação morfológica da infecção pelo HPV. O coilócito é um queratinócito aumentado que se desenvolve nas camadas superiores do estrato epidérmico. Ele é identificado por uma auréola bem delineada que envolve um núcleo rugoso.3 O derramamento de coilócitos descamados serve com um vetor de transmissão.1 Cada coilócito contém aproximadamente 50 a 100 vírions.2,4 Referências bibliográficas: 1. Association of Reproductive Health Professionals. ARHP Clinical Proceedings: HPV Types, Natural History & Epidemiology. Disponível em: onlinepublications/clinicalproceedings.cfm?ID=149. Acessado em junho de 2005. 2. Bryan JT, Brown DR. Transmission of human papillomavirus type 11 infection by desquamated cornified cells. Virology 2001;281:35–42. 3. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FG, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. 4. Meyers C, Bromberg-White JL, Zhang J et al. Infectious virions produced from a human papillomavirus type 18/16 genomic DNA chimera. J Virol 2002;76:4723–4733. 1. Bryan JT, Brown DR. Virology 2001;281:35– Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Meyers C, Bromberg-White JL, Zhang J et al. J Virol 2002;76:4723–4733.

52 Determinantes da Infecção pelo HPV
Mulheres Idade baixa (faixa de pico: 20–24 anos de idade)1 Número de parceiros sexuais recentes e ao longo da vida2 Idade precoce na primeira relação sexual3,a Comportamento sexual do homem3 Tabagismo4,a Uso de contraceptivo oral4,a Parceiro do sexo masculino não circuncisado5,6 Homens Idade baixa (faixa de pico: 25–29 anos de idade)1 Número de parceiras durante a vida7 Não ser circuncisado6,7 Ponto Principal O fator de risco predominante para a infecção pelo HPV está ligado ao comportamento sexual dos dois parceiros. Fundamentos Uma série de fatores direta e indiretamente ligados ao comportamento sexual estão associados ao crescente risco de infecção pelo HPV tanto em homens como em mulheres. Os fatores mais consistentemente relacionados à infecção feminina são idade precoce, relacionamento sexual em idade precoce e comportamento sexual, particularmente com um numero alto de parceiros. 1,2 O comportamento sexual dos parceiros masculinos,² o fumo, ² o uso de contraceptivo oral ³ e ausência de circuncisão no parceiro masculino também parecem aumentar o risco. Os fatores de risco para a infecção pelo HPV entre homens são semelhantes aos das mulheres a incluem idade precoce, numero de parceiros sexuais e não ser circuncidado. 5 Referências bibliográficas: 1. Burk RD, Ho GY, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. O comportamento sexual e as características do parceiro são os fatores de risco predominantes para a infecção genital. J Infect Dis. 1996;174:679–689. 2. Murthy NS, Mathew A. Fatores de risco para lesões pré-cancerosas do colo do útero.Eur J Cancer Prev. 2000;9:5–14. 3. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Infecção genital pelo papilomavírus humano:Incidência e fatores de risco em uma coorte de estudantes universitárias do sexo feminino. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 4. Schiffman M, Castle PE.Papilomavírus humano: Epidemiologia e saúde pública. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930–934. 5. Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Osterlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Os fatores de risco para o DNA do HPV genital em homens se assemelham àqueles encontrados em mulheres: Um estudo com homens pacientes de uma clinica DST dinamarquesa. Sex Transm Infect. 2002;78:215–218. a Achados não consistentes entre os estudos 1. Insinga RP, Dasbach EF, Myers ER. Clin Infect Dis 2003;36:1397– Burk RD, Ho GY, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. J Infect Dis 1996;174:679– Murthy NS, Mathew A. Eur J Cancer Prev 2000;9:5– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol 2003;157:218– Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med 2003;127:930– Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N et al. N Engl J Med 2002;346:1105– Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Osterlind A, Meijer CJ, van den Brule AJ. Sex Transm Infect 2002;78:215–218.

53 Papel do Homem na Transmissão de HPV
Os homens contraem e transmitem HPV.1 Os fatores de risco para a contração e/ou transmissão de HPV pelos homens incluem: idade precoce (pico do grupo etário de 25–29 anos de idade)2,3 múltiplas parceiras sexuais recentes2,4 parceira sexual com NIC5 ausência de circuncisão2,6 Ponto Principal Os homens contraem e transmitem HPV, inclusive tipos de HPV de alto risco, embora a infecção por HPV em homens esteja associada a poucos sinais visíveis da doença. Fundamentos A exemplo de qualquer outra doença sexualmente transmissível, os homens estão envolvidos na cadeia epidemiológica da infecção por HPV.1 Atuando tanto como “transportadores” como “vetores” do HPV oncogênico, os parceiros do sexo masculino podem ser importantes agentes que contribuem para o risco de câncer do colo do útero em suas parceiras.1 Os fatores que aumentam o risco de infecção por HPV em homens são semelhantes àqueles que aumentam o risco de infecção por HPV em mulheres.2 Por exemplo, homens mais jovens (pico do grupo etário de entre 25 e 29 anos de idade)2,3 têm mais probabilidade de apresentar resultado positivo para HPV.3 Homens com mais parceiros sexuais (tanto nos últimos 6 a 12 meses e durante a vida) também têm mais probabilidade de apresentar DNA de HPV.2,4 Estudos recentes demonstraram que o risco de contrair HPV também aumenta entre homens com parceiras sexuais com NIC,5 ou homens não circuncidados.2,6 É interessante mencionar um estudo realizado em diversos países demonstrando que a circuncisão dos homens afeta a possibilidade de transmissão de HPV: a circuncisão parece reduzir a transmissão de HPV para as mulheres e, conseqüentemente, o risco de câncer do colo do útero.6 Referências bibliográficas: 1. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. The male role in cervical cancer. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345–S353. 2. Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Østerlind A, Meijer CJLM, van den Brule AJC. Risk factors for genital HPV DNA in men resemble those found in women: A study of male attendees at a Danish STD clinic. Sex Transm Infect. 2002;78:215–218. 3. Insinga RP, Dasbach EF, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis. 2003;36:1397–1403. 4. Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al. Age-specific prevalence of anal human papillomavirus infection in HIV-negative sexually active men who have sex with men: The EXPLORE study. J Infect Dis. 2004;190:2070–2076. 5. Bleeker MCG, Hogewoning CJA, Voorhorst FJ, et al. HPV-associated flat penile lesions in men of a non-STD hospital population: Less frequent and smaller in size than in male sexual partners of women with CIN. Int J Cancer. 2005;113:36–41. 6. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med. 2002;346:1105–1112. 1. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345– Svare EI, Kjaer SK, Worm AM, Østerlind A, Meijer CJLM, van den Brule AJC. Sex Transm Infect. 2002;78:215– Insinga RP, Dasbach EF, Myers ER. Clin Infect Dis. 2003;36:1397– Chin-Hong PV, Vittinghoff E, Cranston RD, et al. J Infect Dis. 2004;190:2070– Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, et al. Int J Cancer. 2005;113:36– Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. N Engl J Med. 2002;346:1105–1112.

54 Associação Entre Prevalência do DNA de HPV Peniano e Parceiros Sexuais Tanto do Marido como da Esposa+,1 Prevalência do DNA de HPV Peniano (%) Número de parceiros sexuais do marido >20 6–20 1–5 Ponto Principal A prevalência do DNA do HPV peniano está relacionada com o comportamento sexual dos parceiros sexuais de ambos os sexos. Fundamentos Entre 1985 e 1993, a IARC (Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer) realizou uma série de estudos clínicos multicêntricos, controlados por caso, que envolveram mais de casais, em países com baixas, intermediárias e altas taxas de incidência de câncer (inclusive Espanha, Colômbia, Brasil, Tailândia e Filipinas), para avaliar o papel do homem em relação ao HPV e o câncer do colo do útero.1 Dados agrupados destes estudos demonstram que a prevalência de HPV peniano aumenta nos homens com o número crescente de parceiros sexuais durante a vida e com a iniciação sexual precoce.1 Além disso, é observada uma tendência mais acentuada entre a prevalência de DNA do HPV peniano e o comportamento sexual do parceiro sexual, tanto masculino como feminino. Nos estudos realizados na Espanha e Colômbia (n= 595), a prevalência de HPV peniano era sistematicamente mais elevada em maridos de mulheres não monogâmicas em comparação com maridos de mulheres monogâmicas. Além do mais, a prevalência de HPV peniano aumentou com o número de parceiras sexuais dos homens em parceiros tanto de mulheres monogâmicas como não monogâmicas.1 Referência bibliográfica: 1. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. The male role in cervical cancer. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345–S353. *Dados agrupados de estudos da IARC na Espanha e Colômbia (n=595) 1. Adaptado sob permissão de Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345–S353.

55 Coexistência de HPV em Casais
O risco de uma mulher ser infectada por HPV e de desenvolver uma doença associada com HPV está relacionado com a presença de HPV em seu parceiro sexual.1 As taxas de lesões associadas com HPV são mais elevadas em parceiros sexuais de pacientes com NIC.2 A coexistência do tipo específico de HPV em casais sexualmente ativos com resultado positivo para HPV é mais prevalente do que esperada.+,3 N=181++ Ponto Principal As infecções por HPV e doenças associadas com HPV são freqüentemente observadas em parceiros sexuais do sexo masculino de mulheres com infecção por HPV e/ou doença relacionada com HPV e vice-versa. Os homens não precisam apresentar sintomas para infectar as mulheres. Fundamentos As taxas de infecção por HPV de lesões associadas com HPV são mais elevadas em parceiros sexuais do sexo masculino de pacientes com NIC.1 Em um estudo que incluiu 118 homens com parceiras sexuais que iam a um ambulatório não específico de DST para realizar exame de câncer de pele não genital e 238 parceiros sexuais de mulheres com NIC, a presença de HPV peniano foi detectada em 25% versus 59% dos homens, respectivamente. As lesões penianas também eram mais comuns nos parceiros sexuais de mulheres com NIC (60%), em comparação com apenas 14% dos homens incluídos na população da clínica não específica para DST.1 O risco de uma mulher ser infectada pelo HPV e desenvolver uma doença relacionada com HPV está associado à presença do HPV em seu parceiro sexual do sexo masculino.2 Em um estudo que envolveu maridos de pacientes com NIC (n= 633), foi notada uma forte associação entre o DNA do HPV em amostras (swabs) penianas e câncer do colo do útero. A presença dos tipos de HPV de alto risco no pênis dos homens aumentou a probabilidade de câncer do colo do útero entre suas esposas monogâmicas em até 9,5 vezes. A presença do HPV-16 aumentou o risco em 6 a 9 vezes. A prevalência do DNA do HPV no pênis dos homens estava associada com o número de parceiras sexuais dos homens.2 A coexistência do tipo específico de HPV é comum entre parceiros sexuais. Em casais heterossexuais sexualmente ativos, em que ambos os parceiros tenham HPV (n= 181), a coexistência do tipo específico de HPV foi de 57,8% (P<0,001).3 As pacientes com NIC eram as pacientes indicadoras destes casais. Estes dados comprovam a transmissão de HPV entre parceiros sexuais.3 Referências bibliográficas: 1. Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, et al. HPV-associated flat penile lesions in men of a non-STD hospital population: less frequent and smaller in size than in male sexual partners of women with CIN. Int J Cancer. 2005;113:36–41. 2. Bosch FX, Castellsague X, Munoz N, et al. Male sexual behavior and human papillomavirus DNA: key risk factors for cervical cancer in Spain. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1060–1067. 3. Bleeker MC, Hogewoning CJ, Berkhof J, et al. Concordance of specific human papillomavirus types in sex partners is more prevalent than would be expected by chance and is associated with increased viral loads. Clin Infect Dis. 2005;41:612–620. +Baseado na prevalência de tipos específicos de HPV em cada parceiro; P<0,05 ++Casais heterossexuais com resultado positivo para HPV 1. Bosch FX, Castellsague X, Munoz N, et al. J Natl Cancer Inst. 1996;88:1060– Bleeker MC, Hogewoning CJ, Voorhorst FJ, et al. Int J Cancer. 2005;113:36– Bleeker MC, Hogewoning CJ, Berkhof J, et al. Clin Infect Dis. 2005;41: 612–620.

56 Enfoques Atuais para a Prevenção de Infecções por HPV
Total abstinência de contato genital é o método mais eficaz para a prevenção de HPV.1,2 Monogamia mútua por toda a vida2,3 No entanto, se um parceiro não for monogâmico, ambos correm risco.3 O uso de preservativo pode ajudar a reduzir o risco, mas não protege totalmente.4,5 O risco de infecção por HPV é menor entre homens circuncidados.6 Ponto Principal As opções atualmente disponíveis para a prevenção da infecção por HPV são inadequadas. Fundamentos Existe um número limitado de opções atualmente disponíveis que oferecem proteção ótima contra a infecção por HPV. A abstinência total de contato genital é o método mais eficaz para prevenir a infecção por HPV.1,2 No entanto, o bom senso sugere que, no mundo real, a prática da abstinência nem sempre é absoluta.1 A monogamia mútua durante toda a vida é uma estratégia eficaz para a prevenção da infecção por HPV2; no entanto, uma pessoa monogâmica pode estar em risco se seu parceiro ou parceira tiver tido parceiros anteriores.3 Por exemplo, em um estudo que envolveu adolescentes monogâmicas, o risco de contrair HPV foi de 46% depois de 3 anos de sua primeira experiência sexual.4 O uso de preservativos pode ajudar a reduzir o risco de contrair ou transmitir a infecção por HPV, mas não protege totalmente.5 Em uma metanálise retrospectiva, Manhart e Koutsky constataram que os preservativos podem proteger contra verrugas anogenitais, NIC 2 e 3 e carcinoma cervical invasivo, mas não impedem a infecção por HPV.6 A circuncisão em homens também é associada ao menor risco de infecção peniana por HPV nos homens e menor risco de câncer em suas parceiras.7 Referências bibliográficas: 1. Dailard C. Understanding ‘abstinence’: Implications for individuals, programs and policies. Guttmacher Rep Public Policy. 2003;6:4–6. 2. Anhang R, Goodman A, Goldie SJ. HPV communication: Review of existing research and recommendations for patient education. CA Cancer J Clin. 2004;54:248–259. 3. Bosch FX. Epidemiology of human papillomavirus infections: New options for cervical cancer prevention. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S326–S339. 4. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. High incidence of cervical human papillomavirus infection in women during their first sexual relationship. BJOG. 2002;109:96–98. 5. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 6. Manhart LE, Koutsky LA. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital warts, or cervical neoplasia? A meta-analysis. Sex Transm Dis. 2002;29:725–735. 7. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med. 2002;346:1105–1112. 1. Dailard C. Guttmacher Rep Public Policy. 2003;6:4–6. 2. Anhang R, Goodman A, Goldie SJ. CA Cancer J Clin. 2004;54:248– Bosch FX. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S326–S Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218– Manhart LE, Koutsky LA. Sex Transm Dis. 2002;29:725– Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N, et al. N Engl J Med. 2002;346:1105–1112.

57 A Resolução do HPV em Mulheres
O HPV-16 tem mais probabilidade de persistir do que outros tipos1 Estudo (país) n Acompa-nhamento médio (anos) Duração mediana da infecção, em meses Tipo 16 Tipo 18 Tipo 6 Ho, 1998 (EUA)2 608 2,2 11 12 6 Muñoz, 2004 (Colômbia)3 1.610 4,1a 14 — Richardson, 2003 (Canadá)4 621 1,8 19 9 Woodman, 2001 (Reino Unido)5 1.075 2,4a 10 8 9b Ponto Principal Diversos estudos mostram que o HPV-16 é mais persistente do que os outros tipos de HPV.¹ Fundamentos Diversos estudos avaliaram a duração da infecção pelo HPV. Em estudo efetuado por Ho e colaboradores, 608 estudantes universitárias foram acompanhadas ( média de idade, 20 anos) por um período médio de ,2 anos.² Os pesquisadores relataram uma duração mediana das infecções de 11 meses ( IC: 95%, meses) e 12 meses (IC: 95%, 6-17 meses) com HPV tipo 16 e 18 respectivamente. Ao contrário, a duração mediana da infecção pelo HPV-6 foi de 6 meses (IC: 95%, 6-7 meses).2 Em um estudo envolvendo mulheres colombianas com anos de idade (idade mediana, 32 anos) a duração mediana da infecção pelo HPV de alto risco foi de 15 meses (IC 95%, meses) enquanto a duração mediana da infecção com HPV de baixo risco foi de 11 meses (IC 95%, 8-17 meses). A duração da infecção com o HPV tipos 16 e 18 foi de 14 meses (IC 95%, 8-19 meses de idade) e 12 meses (IC: 95%, meses de idade), respectivamente. Entre estudantes universitárias com anos de idade ( média: 23 anos) no Canadá, Richardson e colaboradores relataram um tempo mediano um pouco maior para o desaparecimento da infecção pelo HPV em indivíduos infectados com tipos de HPV de alto risco ( 17 meses; IC95%, meses) comparado com indivíduos infectados com tipos de HPV de baixo risco (15 meses;IC 95%, meses). A duração da infecção pelos tipos de HPV-16,18 e 6 foram de 19 meses (IC : 95%, meses), 9 meses (IC:95% , –14 meses) e 6 meses (IC: 95% , 5–8 meses), respectivamente.4 Em um estudo sobre a duração da infecção pelo HPV em mulheres com anos de idade (mediana, 18 anos) no Reino Unido, Woodman e colaboradores relataram duração mediana de detectabilidade de 10 meses (IC: 95%, 7-17 meses) para o HPV-16, 8 meses (IC:95%, 6–13 meses) para HPV-18, e 9 meses (IC:95% , 6–13 meses) para os HPV tipos 6 ou 11.5 Referências bibliográficas: 1. Molano M, van den Brule A, Plummer M, et al. Determinantes do desaparecimento das infecções pelo papilomavírus humano em mulheres colombianas com citologia normal: Um estudo de base populacional com 5 anos de acompanhamento.Am J Epidemiol. 2003;158:486–494. 2. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD.História natural da infecção cervicovaginal pelo papilomavírus em jovens do sexo feminino. N Engl J Med. 1998;338:423–428. 3. Muñoz N, Méndez F, Posso H, et al. Incidência, duração e determinantes da infecção cervical pelo papilomavírus humano em uma coorte de mulheres colombianas com resultados citologicos normais. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087. 4. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. A história natural das infecções pelo papilomavírus humano de tipo específico em estudantes universitárias do sexo feminino. Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485–490. 5. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al .História natural da infecção pelo papilomavírus humano em jovens do sexo feminino: Um estudo de coorte longitudinal. Lancet. 2001;357:1831–1836. a Duração mediana do acompanhamento b Tipos 6 e 11 1. Londesborough P, Ho L, Terry G, Cuzick J, Wheeler C, Singer A. Int J Cancer (Pred Oncol) 1996;69:364– Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. N Engl J Med 1998;338:423– Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. J Infect Dis 2004;190:2077– Richardson H, Kelsall G, Tellier P et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:485– Woodman CB, Collins S, Winter H et al. Lancet 2001;357:1831–1836.

58 Persistência do HPV Infecção persistente: detecção do mesmo tipo de HPV duas vezes ou mais em um período de alguns meses até 1 ano1 A persistência de tipos de HPV de alto risco pode ser crucial para o desenvolvimento de pré-cancer e câncer do colo do útero, mas não é necessária para a progressão1,2 Outros fatores associados Infecção com múltiplos tipos de HPV³ Imunossupressão Ponto Principal A infecção persistente pelo HPV é um fator de risco necessário porém insuficiente para o pré-câncer e o carcinoma cervical invasivo. Fundamentos É amplamente aceito que a infecção persistente com tipos de HPV de alto risco é crucial para o desenvolvimento do pré-câncer e do câncer do colo do útero.¹ Os resultados de um estudo (N=618 com mulheres positivas para o HPV) indicou que o risco para o desenvolvimento dos precursores do câncer do colo do útero (HSIL) era 14 vezes maior para mulheres que tiveram pelo menos 3 testes positivos para HPV de alto risco, comparado com o de mulheres que tiveram testes negativos para o HPV de alto risco.² Entretanto, tipos persistentes de HPV de alto risco podem não ser necessários para que a progressão ocorra.³ As razões para a persistência versus desaparecimento da infecção pelo HPV ainda não são completamente compreendidas. Maior idade (≥30 anos) tem sido associada com ainfecção persistente. 4,5 Este dado pode ser parcialmente confundido com a prevalência cumulativa da infecção persistente com a idade; na medida em que estudos investigam a duração da infecção prevalente no momento da admissão, ao invés da infecção incidente durante o período de estudo. Por exemplo, em um estudo com 70 participantes efetuado por Ho e colaboradores,a infecção persistente e tipo de HPV foram preditivos de lesão intra-epitelial escamosa (SIL , na sigla em inglês) Outro estudo encontrou que, enquanto a idade era determinante para a aquisição da infecção, não era correlacionada com a persistência.7 Outros fatores associados com a persistência do HPV incluem a infecção com múltiplos tipos de HPV e a imunossupressão. 4,6,8 Referências bibliográficas: 1. Schiffman M, Kjaer SK.História natural da infecção anogenital pelo papilomavírus humano e neoplasia.J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:14–19. 2. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, et all. A história natural da infecção pelo papilomavírus medida pelo teste de DNA repetido em adolescentes e mulheres jovens. J Pediatr. 1998;132:277–284. 3. Woodman CBJ, Collins S, Winter H, et al.História natural da infecção cervical pelo papilomavírus em mulheres jovens: Um estudo longitudinal de coorte. Lancet. 2001;357:1831–1836. 4. Hildesheim A, Schiffman MH, Gravitt PE, et al.Persistência da infecção pelo papilomavírus com tipo específico entre mulheres citologicamente normais.J Infect Dis. 1994;169:235–240. 5. Castle PE, Schiffman M, Herrero R, et al. Um estudo prospectivo de tendências etárias na aquisição e persistência do papilomavírus humano em Guanacaste, Costa Rica. J Infect Dis. 2005;191: 6. Ho GYF, Burk RD, Klein S, et al. Infecção persistente pelo papilomavírus humano como um fator de risco para a displasia cervical persistente. J Natl Cancer Inst. 1995;87:1365–1371. 7. Syrjanen S, Shabalova I, Petrovichev N, et al. Incidência específica da idade e desaparecimento de infecções pelo papilomavírus humano de alto risco em mulheres da antiga União Soviética. Int J STD AIDS. 2005;16: 8. Kobayashi A, Greenblatt RM, Anastos K, et al. Atributos funcionais da imunidade mucosal em neoplasias intra-epiteliais e seus efeitos na infecção pelo HIV. Cancer Res. 2004;64:6766–6774. Nota: a idade tem sido descrita como um fator para a persistência, no entanto isto não pode ser confundido com aumento da prevalência cumulativa de infecções persistentes em função da idade. 1. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:14– Woodman CBJ, Collins S, Winter H et al. Lancet 2001;357:1831– Ho GYF, Burk RD, Klein S et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:1365– Kobayashi A, Greenblatt RM, Anastos K et al. Cancer Res 2004;64:6766–6774.

59 Co-infecção com outras
Fatores Associados Estabelecidos e Potenciais Envolvidos na Carcinogênese do HPV1 Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis Alta paridade Anticoncepcionais HPV Dieta Tabagismo Hormônios endógenos Ponto Principal Muito embora a infecção pelo HPV seja necessária para o desenvolvimento do câncer do colo do útero, a progressão para o câncer é provavelmente influenciada por uma combinação de hospedeiro, meio ambiente e fatores virológicos. Fundamentos A infecção pelo HPV somente pode não ser o suficiente para causar o câncer do colo do útero. Outros co-fatores exógenos e endógenos podem existir para influenciar a progressão de infecção cervical para câncer do colo do útero. ¹ Com base em estudos importantes sobre lesões intra-epiteliais escamosas de alto risco (HSIL) e câncer do colo do útero entre mulheres HPV positivas, pode-se concluir que alta paridade, o fumo e, de forma menos consistente, o uso de contraceptivo oral por longo período são co-fatores que podem modular o risco de progressão da infecção ou lesão intra-epitelial escamosa (LSIL) para HSIL e câncer do colo do útero. A co-infecção com o HIV também é um conhecido co-fator para a progressão do HPV.¹ Além disso, a co-infecção com outras infecções sexualmente transmissíveis que não o HIV, dieta, trauma cervical, hormônios endógenos e fatores genéticos também foram identificados com possíveis co-fatores da progressão do HPV.¹ Referência bibliográfica: 1. Castellsagué X, Muñoz N. Cofactors in human papillomavirus carcinogenesis role of parity, oral contraceptives and tobacco smoking. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:20–28. HIV Fatores genéticos Câncer do Colo do Útero 1. Adaptado de Castellsagué X, Muñoz N. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:20–28.

60 Epidemiologia da Infecção Papilomatose Respiratória Recorrente
Câncer do Colo do Útero e Doença Relacionada com HPV (Papilomavírus Humano): Epidemiologia e Ônus Clínico Introdução Vírus e Patogênese Epidemiologia da Infecção Transmissão Histórico Natural Câncer do Colo do Útero Exame do Colo do Útero Outros Cânceres Doença em Homens Papilomatose Respiratória Recorrente Verrugas Genitais Ônus Econômico

61 Infecção por HPV e Risco de Câncer do Colo do Útero em Países Selecionados+,1
% Prevalência de HPV casos/controles 97,0/17,3 96,9/33,3 97,1/21,6 98,1/19,8 96,4/9,2 96,5/15,7 95,3/17,7 82,4/5,9 78,4/17,5 96,6/15,6 0,1 10 100 1000 10.000 Brasil Mali Marrocos Paraguai Filipinas Tailândia Peru Espanha Colômbia Geral Índice de Probabilidade (IC de 95%++) Ponto Principal Dados de uma análise conjunta de estudos da IARC (Agência Internacional de Pesquisa de Câncer) demonstram que o HPV está fortemente associado com o câncer do colo do útero, seja qual for a incidência de câncer do colo do útero. Fundamentos Em uma análise conjunta de 11 estudos controlados por caso realizados em 9 países, Muñoz e colaboradores1 avaliaram o risco associado com HPV por país e por tipo de HPV. A análise incluiu mulheres com câncer do colo do útero de células escamosas confirmado histologicamente e mulheres do grupo de controle. As células cervicais foram coletadas para detecção de DNA do HPV e tipagem em um laboratório central por meio de ensaios baseados em PCR (reação em cadeia de polimerase).1 O DNA do HPV foi detectado em pacientes com câncer do colo do útero (90,7%) e 259 mulheres do grupo de controle (13,4%). O índice de probabilidade conjunto referente ao câncer do colo do útero invasivo associado com a presença de algum tipo de HPV foi de 158,2 (IC de 95%, 113–220,6). A associação entre HPV e câncer do colo do útero invasivo ficou evidente em cada um dos 9 países, sendo que os índices de probabilidade variaram de 17,7 (IC de 95%, 9,1–34,3) na Colômbia a 276,8 (IC de 95%, 139,7–548,3) nas Filipinas. O número de casos versus controles, a prevalência de HPV e respectivos índices de probabilidade e ICs de 95%, referentes a cada país foram os seguintes: País n % Prevalência HPV Ind. Probabilidade (IC de 95%) casos/controles casos/controles Brasil 169/196 97,0/17,3 177,0 (65,5–478,3) Mali 65/12 96,9/33,3 109,2 (10,6–1119,0) Marrocos 175/176 97,1/21,6 113,7 (42,3–305,3) Paraguai 106/91 98,1/19,8 208,1 (46,4–932,8) Filipinas 331/381 96,4/9,2 276,8 (139,7–548,3) Tailândia 339/261 96,5/15,7 163,5 (82,0–325,9) Peru 171/175 95,3/17,7 115,9 (48,6–276,4) Espanha 159/136 82,4/5,9 75,7 (32,9–174,2) Colômbia 111/126 78,4/17,5 17,7 (9,1–34,3) Geral 1356/ ,6/15,6 158,2 (113,4–220,6) Referência bibliográfica: 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527. +Os ensaios utilizados variaram segundo o local. ++IC = intervalo de confiança 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

62 Risco de Câncer do Colo do Útero Invasivo por Tipo de HPV1
Negativo 16 18 45 31 52 33 58 35 59 51 6 11 0,1 10 100 1000 10.000 Ponto Principal Além do HPV tipos 16 e 18, os tipos 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 e 59 estão fortemente associados com o câncer do colo do útero, devendo ser considerados de alto risco, ao passo que o HPV tipos 6 e 11 são de baixo risco no que se refere ao câncer do colo do útero. Fundamentos Muñoz e colaboradores também avaliaram o risco associado com vários tipos de HPV (infecções únicas) em sua análise conjunta dos 11 estudos controlados por caso que envolveram mulheres com câncer do colo do útero de células escamosas confirmado histologicamente por infecção única e mulheres no grupo de controle.1 Os índices de probabilidade ajustados referentes ao risco de câncer do colo do útero por tipo de HPV em mulheres com infecção única por HPV são apresentados neste slide. Os tipos de HPV foram considerados de alto risco se o respectivo índice de probabilidade informado era ≥5,0, com limite inferior do intervalo de confiança de 95% ≥3,0; ao passo que os tipos de HPV com índice de probabilidade ≥1 e um limite inferior do intervalo de confiança de 95% ≤3,0 foram considerados de baixo risco.1 Os pesquisadores concluíram que os 10 tipos de HPV mais comumente informados, os tipos 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 e 59, eram de alto risco. Os índices de probabilidade referentes a estes tipos de HPV variaram de 66,5 com o tipo 51 (IC de 95%, 20,0–221,0) a 434,5 com o tipo 16 (IC de 95%, 278,2–678,7). Outros tipos de HPV informados menos freqüentemente também foram considerados de alto risco como, por exemplo, os tipos 39, 56, 68, 73 e 82. HPV tipos 6 e 11 foram classificados como de baixo risco. Outros tipos de HPV de baixo risco incluíram os tipos 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 e CP6108.1 A prevalência de tipos específicos de HPV (número e porcentagem) nos casos versus controles e os respectivos índices de probabilidade e IC de 95% foram os seguintes: Tipo de HPV Pacientes n (%) Controles n (%) Índ. Probabilidade (IC de 95%) Negativo 46 (3,4) (84,4) 1,0 (50,5) 42 (3,3) 434,5 (278,2–678,7) (13,1) 17 (1,3) 248,1 (138,1–445,8) 45 74 (5,5) 9 (0,7) 197,6 (91,7–425,7) 31 36 (2,7) 8 (0,6) 123,6 (53,5–286,0) 52 37 (2,7) 4 (0,3) 200,0 (67,8–590,1) 33 14 (1,0) 1 (0,1) 373,5 (46,7–2985,8) 58 31 (2,3) 6 (0,5) 114,8 (45,1–292,6) 35 15 (1,1) 6 (0,5) 73,8 (26,4–206,5) 59 17 (1,3) 1 (0,1) 419,2 (54,2–3242,4) 51 13 (1,0) 4 (0,3) 66,5 (20,0–221,0) 6 1 (0,1) 6 (0,5) 4,3 (0,5–38,4) 11 1 (0,1) 2 (0,2) 11,2 (1,0–128,0) Referência bibliográfica: 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med. 2003;348:518–527. Índice de Probabilidade (IC de 95%++) +IC = intervalo de confiança 1. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527.

63 Estados Unidos/ Canadá
Estimativas de Incidência e Mortalidade por Câncer do Colo do Útero por Região Estimativas de incidência e mortalidade por câncer do colo do útero por região para 20021 Estados Unidos/ Canadá Europa Ásia Oriental Centro Sul da Ásia América Central Sudoeste da Ásia Ponto Principal As taxas mundiais do câncer do colo do útero são altas, particularmente em países em desenvolvimento e ainda são inaceitáveis em países desenvolvidos. Fundamentos De acordo com dados obtidos da GLOBOCAN 2002, 82% dos novos casos de câncer do colo do útero ocorrem em países em desenvolvimento.¹ Em declaração da OMS, “sem um programa de rastreamento (ou seja, exames Papanicolaou de rotina), o câncer do colo do útero é detectado muito tarde e leva à morte na maioria dos casos”.² Entretanto, mesmo na Europa, nos Estados Unidos e no Canadá, onde a maioria das mulheres tem acesso a exames de rotina, mulheres morrem a cada ano.¹ Referências bibliográficas: Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, France: IARC Press; 2004. Organização Mundial de Saúde. Pesquisa e desenvolvimento de vacinas de última geração: Uma iniciativa para a pesquisa em vacinas. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 2003: 1–74. África América do Sul Austrália/ Nova Zelândia 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, França: IARC Press; 2004.

64 Câncer do Colo do Útero: Sobrevida Ajustada à Idade
Estimativas de sobrevida ajustada à idade por região para 20021 70,1% América do Norte 51,0% Europa Central/Oriental 66,0% Europa Ocidental 65,0% Japão 42,0% Índia 51,0% América Central 17,9% África Central 57,6% Tailândia Ponto Principal De um modo geral, as taxas de sobrevida ajustadas à idade são consideravelmente menores em regiões menos desenvolvidas do que em regiões desenvolvidas. Fundamentos Dados da GLOBOCAN indicam que as taxas de sobrevida ajustadas à idade são relativamente mais altas em áreas mais desenvolvidas do mundo, tais como os Estados Unidos, o Canadá, a Europa Ocidental e o Japão. Nestas regiões, a sobrevida ajustada à idade é de 65%– ~70%. De um modo geral, a taxa de sobrevida ajustada à idade é de 61,2% em países mais desenvolvidos, comparada com 41,4% para países em desenvolvimento, muito embora a Tailândia e alguns países da América Central e do Sul (tais como Belize, Argentina e Uruguai) tenham taxas de sobrevida mais altas do que alguns países da Europa Oriental (tais como Romênia, e Federação Russa).¹ No entanto, em regiões menos desenvolvidas, tais como a África Central, as taxas de sobrevida ajustadas à idade podem chegar a 17,9%. Taxas de sobrevida reduzidas nestas regiões podem ser causadas por práticas de rastreamento inadequadas.² Sem programas de rastreamento (p.ex. exames de Papanicolaou de rotina), o câncer do colo do útero é detectado muito tardiamente e leva à morte na maioria dos casos.³ + O GLOBOCAN é um projeto que objetiva apresentar estimativas da incidência, prevalência e mortalidade de 27 tipos de câncer em todos os países, no ano de 2002. Referências bibliográficas: 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, France: IARC Press; 2004 2. Sankaranarayanan R, Budukh AM, Rajkumar R. Effective screening programs for cervical cancer in low– and middle–income developing countries. Bull World Health Organ 2001;79:954–962. 3. Organização Mundial de Saúde. Pesquisa e desenvolvimento de vacinas de última geração: Uma iniciativa para a pesquisa em vacinas. Genebra, Suiça: Organização Mundial de Saúde; 2003:1–74. 54,9% América do Sul Sobrevida ajustada à idade: 61,2% em países mais desenvolvidos; 41,4% em países em desenvolvimento 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, França: IARC Press; 2004.

65 Europa, sexo feminino (15–44 anos de idade)
O Câncer do Colo do Útero é o Segundo Câncer Mais Freqüente entre Jovens Européias1 Colo do útero Europa, sexo feminino (15–44 anos de idade) Novos cânceres (2002): Ponto Principal Depois do câncer da mama, o câncer do colo do útero é o segundo tipo mais freqüente de câncer em mulheres com anos de idade na Europa. Fundamentos A tabela abaixo lista o câncer do colo do útero em termos de incidência e mortalidade, comparado com outros tipos de câncer em mulheres jovens com anos de idade em uma amostra de países europeus. País Posição em Incidência Posição em Mortalidade Bélgica 2 4 França 3 3 Alemanha 2 2 Itália 3 5 Espanha 2 6 Reino Unido 2 2 Referência bibliográfica: 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, France: IARC Press; 2004. 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004.

66 Taxas de Infecção por HPV e Câncer do Colo do Útero Específicas por Idade+,1
Prevalência de HPV (%) Taxa de Incidência de Câncer (×105) 25 20 15 10 5 (n= 3752) Ponto Principal Assim como o pico de prevalência da infecção por HPV, o pico de prevalência de câncer do colo do útero ocorre em mulheres relativamente jovens. Fundamentos Os dados sugerem que as infecções por HPV normalmente precedem o desenvolvimento de câncer do colo do útero por décadas.1 Os resultados de um estudo (n= 3.752) transversal das taxas de prevalência específicas por idade do DNA do HPV de alto risco detectado em um programa de exames (triagem) realizado na Holanda em comparação com as correspondentes taxas de incidência de câncer do colo do útero específicas por idade naquele país revelam que o pico da incidência da infecção por HPV ocorre em mulheres na faixa etária dos 20 anos No entanto, a incidência de câncer do colo do útero aumenta gradualmente em mulheres dos 20 aos 40 anos de idade.1,2 Esses achados podem ser aplicados a outras conjunturas em países de baixo e alto risco.1 No entanto, as taxas de incidência, específicas por idade, de câncer do colo do útero invasivo são fortemente influenciadas pelo impacto local dos programas de exames (triagem).1,3 Referências bibliográficas: Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol. 2002;55:244–265. Jacobs MV, Walboomers JMM, Snijders PJF, et al. Distribution of 37 mucosotropic HPV types in women with cytologically normal cervical smears: The age-related patterns for high-risk and low-risk types. Int J Cancer. 2000;87:221–227. Bosch FX, de Sanjosé S. Chapter 1: Human papillomavirus and cervical cancer—Burden and assessment of causality. J Natl Cancer Inst Monogr. 2003;31:3–13. +Duas diferentes coortes (estudo transversal) acompanhadas durante o mesmo período para medir a taxa de infecção por HPV de alto risco em um e a taxa de câncer do colo do útero em outro. 1. Adaptado de Bosch FX, Lorincz A, Muñoz N, Meijer CJLM, Shah KV. J Clin Pathol. 2002;55:244–265, sob permissão de BMJ Publishing Group.

67 Distribuição Etária de Novos Casos de Câncer do Colo do Útero1
Ponto Principal Apesar de o câncer do colo do útero ser mais prevalente em mulheres com idade anos em países em desenvolvimento, ele é uma doença tanto de jovens como de mulheres mais velhas em países desenvolvidos. Fundamentos Dados do Globocan demonstram que a incidência de novos casos de câncer do colo do útero é consideravelmente mais alta em países em desenvolvimento em comparação com a incidência em países desenvolvidos. Em regiões menos desenvolvidas, o número de novos casos por ano é de , em comparação com em regiões mais desenvolvidas. A taxa padronizada é de 19,1 casos por indivíduos em regiões menos desenvolvidas e 10,3 casos em regiões mais desenvolvidas. É interessante notar que a taxa de novos casos de câncer do colo do útero em países desenvolvidos para países em desenvolvimento é menor em mulheres > 65 anos de idade.¹ A prevalência é maior em populações mais jovens e mais velhas em países em desenvolvimento, na medida em que o rastreamento pode ser menos efetivo nestes grupos etários.² + O GLOBOCAN é um projeto que objetiva apresentar estimativas da incidência, prevalência e mortalidade de 27 tipos de câncer em todos os países no ano de 2002. Referências bibliográficas: 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 2.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, France: IARC Press; 2004. 2. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ. 1999;318:904–908. Grupo etário 0–14 15–44 45–54 55–64 ≥65 Em desenvolvimento 133 93.485 73.369 Desenvolvidos 27.828 18.513 14.021 23.075 1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Lyon, France: IARC Press; 2004.

68 Colposcopia: Carcinoma Cervical Invasivo
Ponto Principal O câncer do colo do útero invasivo é o estágio da doença após NIC 3. Nesse estágio, as células epiteliais neoplásicas invadiram o estroma (tecido conjuntivo) subjacente ao epitélio. Fundamentos Estes achados colposcópicos de câncer do colo do útero invasivo mostram lesões elevadas exofíticas com as margens elevadas e voltadas para fora e presença de vasos atípicos.1 As imagens colposcópicas à direita mostram lesões em mosaico grosseiras e irregulares, indicativas de carcinoma invasivo da cerviz. Fotos e descrição cedidos por Dr. J. Monsonego. Referência bibliográfica: 1. Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. De IARC, Fotos cedidas por Dr. J. Monsonego 1. Reproduzido sob permissão de Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003.

69 Colposcopia: Adenocarcinoma Cervical
Ponto Principal Não existem aspectos colposcópicos óbvios que permitem fazer um diagnóstico definitivo de adenocarcinoma. Fundamentos Não existem aspectos colposcópicos óbvios que permitam fazer um diagnóstico definitivo de adenocarcinoma in situ e adenocarcinoma. A maioria dos adenocarcinomas cervicais é descoberta após a biópsia para detecção de neoplasia intra-epitelial escamosa. Além disso, o adenocarcinoma in situ muitas vezes coexiste com NIC.1 O adenocarcinoma da cerviz pode se apresentar como lesões acetobrancas, elevadas, densas, de cor branca acinzentada com vilosidade colunar, padrões papilares, vasos sanguíneos atípicos e pontuação irregular, sobrepondo-se ao epitélio colunar.1 Fotos e descrição cedidos por Dr. J. Monsonego. Referência bibliográfica: 1. Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. Foto cedida por Dr. J. Monsonego

70 Carcinoma celular escamoso1 Adenocarcinoma/ carcinoma adenoescamoso2
Tendências Temporais do Carcinoma Celular Escamoso, do Adenocarcinoma e do Carcinoma Adenoescamoso Carcinoma celular escamoso1 Adenocarcinoma/ carcinoma adenoescamoso2 Américas América do Norte 50–74 anos 50–74 anos 25–49 anos Taxa cumulativa por 1.000 Taxa cumulativa por 1.000 Ponto Principal Muito embora a incidência de carcinomas cervicais celulares escamosos invasivos tenha sido reduzida em muitas populações em razão da disponibilidade crescente de rastreamento, a incidência de adenocarcinomas invasivos tem aumentado, possivelmente porque esses cânceres são mais difíceis de serem detectados em um estágio pré-invasivo, e também porque a prevalência do HPV está aumentando. Fundamentos Dois estudos de tendências temporais na incidência do câncer do colo do útero durante o período de por Viscaino e colaboradores examinou dados de 60 registros de base populacional de câncer em 25 países .1,2 Como é mostrado no gráfico à esquerda, um significante declínio da incidência de carcinomas celulares escamosos foi notado em populações americanas (exceto em populações hispano-americanas).¹ Esse declínio também foi observado na Austrália, norte da Europa e Europa Ocidental (exceto Itália e Espanha) e em populações asiáticas (exceto em mulheres de Cingapura) e em mulheres não-maoris da Nova Zelândia. Esse declínio pode ser, pelo menos parcialmente, atribuído à prática disseminada do rastreamento para lesões cervicais.¹ Entretanto, como é mostrado no gráfico à direita, houve aumento significativo na incidência cumulativa de adenocarcinomas cervicais e carcinomas adenoescamosos em mulheres nascidas na metade da década de 30 e em sucessivas coortes de algumas populações dos Estados Unidos (mulheres brancas e hispânicas), na Austrália, Nova Zelândia (não-maori), Inglaterra, Escócia, Dinamarca, Eslovênia, Eslováquia, Japão (Osaka) e entre mulheres chinesas de Cingapura, com um declínio geral em mulheres nascidas em períodos anteriores.² Ao longo das últimas décadas, a incidência de adenocarcinomas cervicais pode ter aumentado porque, comparados com carcinomas celulares escamosos, eles podem ser mais difíceis de serem detectados em um estágio pré-invasivo2,3 e porque a prevalência do HPV está aumentando. Referências bibliográficas: 1. Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, et al. International trends in the incidence of cervical cancer:II.squamous-cell carcinomas. Int J Cancer. 2000;86:429–435. 2. Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Barros-Dios XM, Parkin DM. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas Int J Cancer. 1998;75:536–545. 3. Young RH, Scully RE. Semin Diagn Pathol. 1990;7:205–227. 4. Peto J, Gilham C, Fletcher O, Matthews FE. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK. Lancet. 2004;364:249–256. 25–49 anos Ano de nascimento Ano de nascimento 1. Adapted from Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX et al. Int J Cancer 2000;86:429– Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Barros-Dios XM, Parkin DM. Int J Cancer 1998;75:536–545.

71 Ônus Individual do Câncer do Colo do Útero
O câncer tende a ocorrer entre mulheres em seus anos fertéis e posteriormente (metade entre 35–55 anos de idade).1,2 Aos tratamentos de casos avançados de câncer do colo do útero se associam complicações potenciais, inclusive infertilidade.1 A qualidade de vida das pacientes com câncer do colo do útero geralmente é baixa, principalmente durante o curso da doença.3,4 Ponto Principal O câncer do colo do útero impõe um ônus significativo às suas portadoras. Fundamentos O câncer do colo do útero tende a ocorrer na meia-idade, sendo que mais da metade das mulheres são diagnosticadas com a doença entre os 35 e 55 anos de idade.1,2 Existem tratamentos eficazes para o câncer do colo do útero. No entanto, muitos tratamentos de câncer em estágio avançado estão associados com complicações, inclusive infertilidade.1 A qualidade de vida (QOL, em inglês) das pacientes com câncer do colo do útero em geral é baixa, principalmente durante o curso da doença.3-5 Em um estudo que envolveu 328 pacientes com câncer do colo do útero cujo idioma é o zulu, o escore referente à qualidade de vida foi numericamente inferior à recomendação oficial e estava associada com os estágios mais avançados da doença.3 Greimel e colaboradores realizaram um estudo prospectivo para avaliar a qualidade de vida de 248 pacientes com câncer na Áustria com dados de acompanhamento coletados durante 6 a 8 semanas após o início do tratamento. A amostra incluiu pacientes com câncer de mama (n= 65), do colo do útero (n= 79), de ovário (n= 64) e do endométrio (n= 40). Durante o tratamento, as pacientes com cânceres ginecológicos apresentaram pontuação referente ao desempenho físico inferior ao daquelas com câncer de mama, sendo que as pacientes com câncer do colo do útero apresentaram pontuação mais baixa no que se refere ao desempenho de seu papel como mulher em comparação com as pacientes com câncer de mama. Além disso, todas as pacientes demonstraram nível elevado de comprometimento das várias dimensões de qualidade de vida avaliadas durante o tratamento. No que se refere a todas as mulheres, a qualidade de vida geral e o desempenho emocional foram os mais afetados durante e após o tratamento.4 Capelli e colaboradores avaliaram a qualidade de vida de 115 pacientes com câncer de ovário, do colo do útero e do endométrio na Itália utilizando a SF-36, uma medida desenvolvida e padronizada que utiliza uma amostra da população em geral. Embora o estudo não tenha se concentrado exclusivamente em pacientes com câncer do colo do útero, observou-se que as pacientes com essa doença em fase progressiva/recorrente apresentaram pontuações significativamente mais baixas em todas as avaliações da qualidade de vida em comparação com indivíduos saudáveis da mesma idade. Das pacientes com câncer do colo do útero, em 18,6% a doença estava no estágio III ou IV. Exceto quanto ao desempenho físico, a média mais baixa dos valores de QOL foram observadas entre as pacientes mais jovens de carcinoma cervical. Esses achados corroboram a hipótese de que os carcinomas cervicais têm um impacto agressivo sobre mulheres mais jovens, principalmente pacientes com doença na fase recorrente grave.5 Referências bibliográficas: 1. American Cancer Society. Cervical cancer. What is cancer? Disponível em: Acessado em 4 de janeiro de 2005. 2. American Cancer Society. Cervical cancer. Basic description. Disponível em: Acessado em 15 de agosto de 2005. 3. Nair MG. Quality of life in cancer of the cervix patients. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15 (Suppl 3): S47–S49. 4. Greimel E, Thiel I, Peintinger F, Cegnar I, Pongratz E. Prospective assessment of quality of life of female cancer patients. Gynecol Oncol. 2002;85:140–147. 5. Capelli G, De Vincenzo RI, Addamo A, Bartolozzi F, Braggio N, Scambia G. Which dimensions of health-related quality of life are altered in patients attending the different gynecologic oncology health care settings? Cancer. 2002;95:2500–2507. 1. American Cancer Society. Disponível em: Acessado em 4 janeiro de American Cancer Society. Disponível em: Acessado em 15 de agosto de 2005. 3. Nair MG. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15 (Suppl 3):S47–S Greimel E, Thiel I, Peintinger F, Cegnar I, Pongratz E. Gynecol Oncol. 2002;85:140–147.

72 Opções Terapêuticas Recomendadas pelo NCIa para o Câncer do Colo do Útero1
Tratamento Fase 0 Fase IA Fase IB Fase IIA Fase IIB Fase III Fase IVA Fase IVB PEEV,b cirurgia a laser, criocirurgia  Conização Histerectomia total Histerectomia radical com linfadenectomia pélvica Histerectomia radical com linfadenectomia pélvica + radio e quimioterapia Apenas radiação interna Radiação interna e externa Radiação interna e externa + quimioterapia Quimioterapia Radioterapia paliativa Ponto Principal Diversas opções de tratamento estão disponíveis para pacientes com os diferentes estágios de câncer do colo do útero. Fundamentos Existem três tipos gerais diferentes de tratamento para o câncer do colo do útero: cirurgia, terapia de radiação e quimioterapia. O estágio 0 do câncer do colo do útero é tratado com a cirurgia de alta freqüência (LEEP, em inglês), cirurgia a laser, conização, criocirurgia e histerectomia total para mulheres que não podem ou não querem mais ter filhos, ou radiação interna para mulheres que não podem se submeter à cirurgia. Com o LEEP, uma corrente elétrica é induzida por arco formado por um fio fino para a remoção de tecido anormal A cirurgia por conização remove uma formação cônica de tecido anormal do colo do útero e do canal cervical. O tratamento do Estágio IA do câncer do colo do útero pode incluir opções como a histerectomia (remoção do útero e do colo), conização, histerectomia radical, (remoção do útero, colo e parte da vagina; os ovários e as trompas de falópio também podem incluídos), remoção de nódulos linfáticos e tratamento de radiação interna. Os estágios IB e IIA do câncer do colo do útero podem ser tratados com uma combinação de tratamentos por radiação interna e externa, histerectomia radical e remoção dos nódulos linfáticos, histerectomia radical e remoção de nódulos linfáticos seguida de tratamento por radiação mais quimioterapia ou tratamento por radiação mais quimioterapia. O tratamento dos estágios IIB, III e IVA do câncer do colo do útero pode incluir terapia por radiação interna e externa combinada com quimioterapia. Para o estágio IVB do câncer do colo do útero é usada a quimioterapia com terapia de radiação com um tratamento paliativo para reduzir os sintomas causados pelo câncer e melhorar a qualidade de vida da paciente. Referência bibliográfica: 1. Instituto Nacional do Câncer.Tratamento do câncer do colo do útero.Disponível em: Acessado em 22/12/ 2004. a NCI= National Cancer Institute (Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos) b PEEA= procedimento de excisão eletrocirúrgico de alça 1. National Cancer Institute. Disponível em: Acessado em 22 de dezembro de 2004.

73 Diretrizes do ACOGa para a Triagem do Câncer do Colo do Útero (2003)¹
Exame citológico cervical anual. Mulheres com 3 resultados negativos consecutivos nos exames de citologia cervical podem ser triadas a cada 2-3 anos. Mulheres com resultado negativo nos exames de citologia cervical e DNA do HPV devem ser triadas a cada 3 anos ou mais. Exame citológico cervical anual Aproximadamente 3 anos após a iniciação sexual, nunca depois dos 21 anos de idade Mulheres com menos de 30 anos de idade Mulheres com 30 anos de idade ou mais Mulheres de qualquer idade imunossuprimidas, infectadas com o vírus do HIV ou que foram expostas in utero ao dietilestilbestrol (DES) podem precisar de triagens mais freqüentes. Primeira triagem Ponto Principal Em 2003, o Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia (ACOG) apresentou novas recomendações para o rastreamento do HPV. Fundamentos Em 2003, o Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia apresentou sua última revisão das diretrizes de rastreamento do câncer do colo do útero. Essas diretrizes têm foco na idade e histórico de citologia anormal como os critérios-chave para a determinação da freqüência dos rastreamentos. As diretrizes revisadas da ACOG indicam que o rastreamento pode começar mais tarde do que foi sugerido anteriormente: aproximadamente 3 anos após a iniciação sexual, mas nunca depois dos 21 anos de idade. Ele também recomenda que em mulheres ≥30 anos de idade que tiveram teste negativo para ambos DNA do HPV e Papanicolaou, a repetição do rastreamento não deve ocorrer com freqüência menor do que 3 anos. Rastreamentos mais freqüentes podem ser necessários em mulheres com infecção pelo HIV ou outra imunossupressão e naquelas que foram expostas ao dietilestilbestrol (DES). Referência bibliográfica: 1. American College of Obstetrics and Gynecology. ACOG Practice Bulletin: Cervical Cytology Screening. Int J Gynecol Obstet. 2003;83: a ACOG= American College of Obstetrics and Gynecology (Colégio Americano de Obstetrícia e Ginecologia) 1. American College of Obstetrics and Gynecology. Int J Gynecol Obstet. 2003;83:237–247..

74 Uma Melhor Cobertura da Triagem Pode Ajudar a Reduzir Ainda Mais a Incidência do Câncer do Colo do Útero1 Incidência do câncer do colo do útero invasivo por faixa etária e cobertura da triagem (Inglaterra, 1971–1995) 18 100 90 16 80 Cobertura 70 14 60 Taxa de incidência por Câncer do Colo do Útero Invasivo porcentagem 50 12 40 30 Ponto Principal Os avanços na cobertura do rastreamento podem ajudar a reduzir a incidência do câncer do colo do útero1. Fundamentos Quinn e colaboradores¹ avaliaram o impacto do rastreamento na incidência e mortalidade por câncer do colo do útero em mulheres >19 anos de idade na Inglaterra. A incidência geral de câncer do colo do útero invasivo permaneceu estável de 1971 até a metade dos anos 80 (3.900 casos/ano, em média), quando o programa de rastreamento do câncer do colo do útero era bastante ineficiente em razão da forma como era organizado. Após a introdução de aperfeiçoamentos no programa, o que incluiu a introdução de um sistema nacional de convocação e reconvocação e pagamento de incentivos para clínicos gerais, a cobertura do rastreamento aumentou para cerca de 85%. Isso resultou em declínio constante da incidência do câncer do colo do útero invasivo a partir de Em 1995, a incidência foi de 35%, menor do que encontrada na metade dos anos 80.¹ Referência bibliográfica: 1. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England. BMJ 1999;318:904–908. 10 20 Introdução do Sistema Nacional de Convocação e Reconvocação 10 1971 1975 1980 1985 1987 1990 1995 Ano 1. Adaptado de Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. BMJ 1999;318:904–908.

75 Na Inglaterra, a Triagem Organizada Teve Grande Impacto na Mortalidade pelo Câncer do Colo do Útero Menor mortalidade em mulheres mais jovens e mais velhas1 Impacto da triagem sistemática na mortalidade pelo câncer do colo do útero por grupo etário 40 40 Introdução do Sistema Nacional de Convocação e Reconvocação 35 35 Mortalidade por câncer invasivo / 30 30 25 25 20 20 Grupos Etários 15 15 Ponto Principal O exame Papanicolaou é menos eficaz na prevenção da mortalidade por câncer do colo do útero em populações mais jovens e mais velhas. Mesmo assim, a mortalidade em todos os outros grupos etários foi reduzida. Fundamentos Este estudo conduzido na Inglaterra, sobre o impacto do programa de rastreamento na incidência e mortalidade pelo câncer do colo do útero, demonstrou que a mortalidade por câncer do colo do útero em idades específicas mudou em graus diferentes nos diferentes grupos etários.¹ No grupo mais jovem (25-34 anos de idade), a taxa de mortalidade triplicou da metade dos anos 60 até a metade dos anos 80 e posteriormente se estabilizou. No grupo de idade mais avançada, a redução da mortalidade por câncer do colo do útero foi limitada após a introdução do programa de rastreamento pelo Serviço Nacional de Saúde. Referência bibliográfica: 1. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England .BMJ. BMJ. 1999;318:904–908. 10 10 ≥75 65–74 55–64 45–54 35–44 25–34 5 5 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Ano 1. Adaptado de Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. BMJ 1999;318:904–908.

76 Problemas de Adesão: Exemplo do Estudo HART1,a
mulheres elegíveis (30−60 anos de idade) fizeram citologia e teste HPV 147 com 2–3 exames Papanicolaou insatisfatórios encaminhadas para colposcopia 213 com discariose leve ou mais grave encaminhadas para colposccopia 21 não compareceram à colposcopia 11 não compareceram à colposcopia 3 colposcopias inadequada 3 colposcopias inadequada Ponto Principal Mesmo em um estudo controlado e executado em um programa de rastreamento bem organizado, o problema da não-adesão ainda é significativo Fundamentos Em um estudo que envolveu mulheres de 161 clínicas de medicina familiar no Reino Unido submetidas a rastreamento cervical de rotina, Cizik e colaboradores compararam a taxa de detecção e os valores preditivos positivos dos testes para o HPV como citologia e pesquisara a melhor abordagem para o tratamento das mulheres positivas para HPV.¹ Este estudo multicêntrico de rastreamento selecionou de modo randômico mulheres com anos de idade (média de idade= 42 anos) com citologia limítrofe ou que eram positivas para HPV de alto risco com citologia negativa para colposcopia imediata ou para acompanhamento com testes repetidos de HPV, citologia e colposcopia aos 12 meses.¹ Das mulheres participantes, 825 tiveram citologia limítrofe, eram positivas para o HPV ou tinham citologia limítrofe e eram HPV positivas.¹ Mesmo sob estas circunstâncias controladas, o problema de não adesão permaneceu importante: de 147 mulheres com 2-3 exames de Papanicolaou insatisfatórios e mulheres com discariose leve ou mais grave que foram encaminhadas para colposcopia, 21 e 11 respectivamente não compareceram. Referência bibliográfica: 1. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, et al. Management of women. who test positive for high-risk types of human papilloma-. virus: the HART study. Lancet. 2003;362:1871–1876. 123 com colposcopia inadequada (0 NIC 2+) 199 com colposcopia adequada (70 NIC 2+) 9.173 com citologia e teste de HPV negativo 825 com citologia limítrofe , HPV positivo ou ambos A não-adesão é significativa mesmo em um estudo controlado, executado em um programa de triagem organizado1 a HART= HPV in Addition to Routine Testing (HPV Adicionado ao Exame de Rotina) 1. Adapted from Cuzick J, Szarewski A, Cubie H et al. Lancet 2003;362:1871–1876.

77 Problemas de Adesão: Exemplo do Estudo HART1,a (continuação)
825 citologias limítrofes, HPV positivo ou ambos (idade 30–60 anos) 411 encaminhadas de modo randômico para citologia e teste de HPV aos 6–12 meses 414 encaminhadas de modo randômico para colposcopia 115 não compareceram à citologia e teste de HPV 118 não compareceram à colposcopia 296 compareceram à citologia e teste de HPV (9 NIC 2+) 296 tiveram colposcopia adequada (11 NIC 2+) 154 citologia e HPV negativo 142 citologias limítrofes ou + grave, HPV positivo ou ambos Ponto Principal Embora relativamente poucas pacientes com teste positivo para HPV ou estão na citologia limítrofe tenham evidência histológica de NIC 2 ou maior, um proporção substancial de pacientes HPV positivos ou que apresentam citologia limítrofe não retornam para acompanhamento. Fundamentos Em estudo realizado por Cuzik e colaboradores, dentre 825 mulheres que tiveram citologia limítrofe ou que eram HPV positivas, mais de 25% não compareceram à citologia de acompanhamento e teste do HPV em 6-12 meses. Daquelas que retornaram para o acompanhamento, 154 tinham citologia negativa e eram HPV negativo e 142 tinham citologia limítrofe ou mais grave, eram HPV positivo ou ambos. Daquelas que tiveram citologia negativa e eram HPV negativo, aproximadamente um terço não compareceu à colposcopia e não compareçam à colposcopia nenhuma das que apresentaram NIC (definido como evidência histológica de NIC 2, NIC 3, microinvasão, neoplasia intra-epitelial cervical glandular, adenocarcinoma invasivo ou câncer invasivo para uma classificação positiva da doença). No grupo com citologia limítrofe, ou que apresentaram teste positivo para o HPV, 18 não compareceram à colposcopia e 9 testaram positivo pra NIC 2+.¹ Da mesma forma, mais de 25% das 414 pacientes selecionadas de modo randômico para colposcopia imediata não compareceu. Onze das 296 pacientes que fizeram colposcopia apresentaram NIC 2+.² Referência bibliográfica: 1. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, et al. Management of women. who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study. Lancet. 2003;362:1871–1876. 43 não compareceram à colposcopia 18 não compareceram à colposcopia 1 colposcopia inadequada 111 colposcopias inadequadas (0 NIC 2+) 123 colposcopias adequadas (9 NIC 2+) a HART= HPV in Addition to Routine Testing (HPV Adicionado ao Exame de Rotina) 1. Adaptado de Cuzick J, Szarewski A, Cubie H et al. Lancet 2003;362:1871–1876.

78 Papanicolaou: Precisão e Limitações
Papanicolaou – seja convencional ou de meio líquido: Alcance relativamente amplo de sensibilidade, especificidade e valor preditivo positivo1–4 Os desafios específicos para o Papanicolaou incluem:2,5,6 falta de amostra das lesões sob a superfície (elas não esfoliam) métodos de coleta inadequados (algumas lesões são perdidas) dificuldade de acesso a certas áreas do colo uterino erros de interpretação Ponto Principal O Papanicolaou é usado amplamente e é eficiente na redução do câncer do colo do útero, mas tem limitações. Fundamentos O exame de Papanicolaou tem contribuído enormemente para a detecção precoce do câncer do colo do útero e a redução da mortalidade relacionada ao câncer do colo do útero em mais de dois terços e redução pela metade da taxa de mortalidade associada ao câncer1,2 ; entretanto, ele contém algumas limitações. Por exemplo, em um estudo americano com 455 mulheres diagnosticadas com carcinoma cervical invasivo, 28% fizeram pelo menos um Papanicolaou Esses exames mostraram resultado normal durante os 6 a 36 meses anteriores ao diagnóstico.³ Fontes potenciais de erro relacionadas ao Papanicolaou incluem a falta de amostra de lesão sob a superfície (elas não esfoliam), métodos de coleta imperfeitos (algumas lesões são perdidas), dificuldade de acesso a certas partes do colo do útero e erros de interpretação.4–6 As limitações do Papanicolaou convencional levaram ao desenvolvimento de novas tecnologias, notadamente o rastreamento em lâminas monocamada e a citologia em meio líquido.5 Esses métodos têm como objetivo reduzir a taxa de falsos positivos do exame Papanicolaou convencional e aumentar a qualidade da amostra, na medida em que a fixação é imediata ao se colocar a amostra diretamente no meio fixador e não em uma lâmina .5,7,8 A sensibilidade do exame em monocamada foi avaliada em um estudo com mulheres e encontrou 61% para detecção de ≥células escamosas atípicas de significado indeterminado ASCUS após encaminhamento para colposcopia. 9 Em uma revisão de exames Papanicolaou, a citologia maligna foi identificada em 36 exames obtidos via metodologia de meio líquido e em 32 por técnicas convencionais. Resultados falso-positivos foram obtidos em 8,4% das amostras em meio líquido e 12,5% em amostras convencionais. 7 O impacto do rastreamento em lâminas monocamada e citologia em meio líquido nas taxas de morbidade e mortalidade por câncer do colo do útero ainda são indeterminadas. 5 Referências bibliográficas: 1. Hewitt M, Devesa SS, Breen N. Cervical cancer screening among U.S. women: analyses of the 2000 National Health Interview Survey. . Prev Med. 2004;39: 2. Crum CP, Rivera MN. Vaccines for cervical cancer Cancer J. 2003;9:368–376. 3. Sung HY, Kearney KA, Miller M, Kinney W, Sawaya GF, et al. Pap smear history and diagnosis of invasive cervical cancer among members of a large prepaid health plan. Cancer. 2000;88:2283–2289. 4. Schink JC. Strategies for detecting cervical dysplasia: visual inspection, spectroscopy, and speculoscopy OBG Management. 2003;(suppl):5–8. 5. Selvaggi SM. Implications of low diagnostic reproducibility of cervical cytologic and histologic diagnoses JAMA. 2001;285:1506–1508. 6. Chacho MS, Mattie ME, Schwartz PE. Cytohistologic correlation rates between conventional Papanicolaou smears and ThinPrep cervicalcytology: acomparison. Cancer. 2003;99:135–140. 7. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al. American Cancer Society Guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin. 2002;52:342–362. 8. Uyar DS, Eltabbakh GH, Mount SL. Positive predictive value of liquid-based and conventional cervical Papanicolaou smears reported as malignant Gynecol Oncol. 2003;89:227–232. 9. Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB, et al. Evaluation of human papillomavirus testing in primary screening for cervical abnormalities: comparison of sensitivity, specificity, and frequency of referral. JAMA. 2002;288:1749–1757. 1. Parham GP. Am J Obstet Gynecol 2003;188:S13–S Schink JC. OBG Manag 2003;(suppl):5–8. 3. Uyar DS, Eltabbakh GH, Mount SL. Gynecol Oncol 2003;89:227– Kulasingam SL, Hughes JP, Kiviat NB et al. JAMA 2002;288:1749– Selvaggi SM. JAMA 2001;285:1506– Chacho MS, Mattie ME, Schwartz PE. Cancer 2003;99:135–140.

79 Os achados da citologia devem ser confirmados por histologia.2
Terminologia de Classificação Referente a Citologia Cervical: Sistema Bethesda de 2001 Normal ASCUS LSIL HSIL Foto cedida por Marion M. Haber, MD. Foto cedida pela Sociedade Americana Citopatologia. Células escamosas1 Células escamosas atípicas (ASCs) ASCs de significância indeterminada (ASCUS) ASC, sem excluir SILs de alto grau (ASC-H) Lesões intra-epiteliais escamosas (SIL) SIL de baixo grau (LSIL): displasia leve, neoplasia intra-epitelial cervical 1 (NIC 1) SIL de alto grau (HSIL): displasia moderada e grave, NIC 2/3, carcinoma in situ (CIS) Carcinoma celular escamoso Células glandulares1 Células glandulares atípicas (AGCs) AGCs, tendendo a neoplásicas Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS) Adenocarcinoma Ponto Principal Com base no Sistema Bethesda de 2001, os resultados anormais de citologia cervical são classificados, por ordem de importância clínica crescente, como células escamosas atípicas, lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau e lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau. Fundamentos Segundo o Sistema Bethesda de 2001, as amostras do exame de Papanicolaou sem anormalidades nas células epiteliais são apresentadas como negativas para lesão intra-epitelial ou malignidade. As amostras com anormalidades nas células são divididas em ASC – atypical squamous cells (células escamosas atípicas) ou SIL – squamous intra-epithelial lesions (lesões intra-epiteliais escamosas).1 As células escamosas atípicas são posteriormente classificadas como ASCUS – atypical squamous cells of undetermined significance (células escamosas atípicas de significância indeterminada), sendo que as células escamosas atípicas não podem excluir ASC-H – high-grade squamous intra-epithelial lesions (lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau). Todas as ASCs são consideradas sugestivas de SIL. Alguns casos de ASCUS são associados com NIC 2/3 (neoplasia intra-epitelial cervical) subjacente, daí a classificação “de significância indeterminada”. A categoria de ASC-H inclui HSIL – high-grade squamous intra-epithelial lesions (lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau) reais e respectivas simulações. Os estudos sugerem que ASC-H possui valor preditivo positivo no que se refere a NIC 2/3 histológica, intermediária entre as classificações ASCUS e HSIL.1 As lesões intra-epiteliais escamosas, ou anormalidades cervicais escamosas não invasivas, são subdivididas em LSILs – low-grade squamous intra-epithelial lesions (lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau) e HSILs (lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau). As lesões intra-epiteliais escamosas de baixo grau abrangem HPV (geralmente uma infecção temporária), displasia leve e NIC 1. As lesões intra-epiteliais escamosas de alto grau constituem anormalidades mais graves em razão de persistência viral, incluindo displasia moderada e grave e NIC 2 e 3, inclusive carcinoma in situ (CIS).1 O grau citológico é um preditivo relativamente inadequado do grau de NIC que será identificado na colposcopia. A chance de NIC 2/3 ser confirmada por biópsia é de aproximadamente 5%-17% para mulheres com resultado de citologia cervical interpretado como ASC, 15%–30% para mulheres diagnosticadas com LSIL na citologia cervical e de 70%–75% para mulheres com diagnóstico citológico de HSIL.2 Referências bibliográficas: 1. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al, for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. The 2001 Bethesda System: Terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA. 2002;287:2114–2119. 2. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress consensus guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA. 2002;287:2120–2129. Os achados da citologia devem ser confirmados por histologia.2 1. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al, for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. JAMA. 2002;287:2114– Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120–2129.

80 Classificação de Achados Histológicos: NIC
NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais)1 NIC 2: displasia moderada1 NIC 3: displasia grave; CIS; estágio FIGO 01,2 NIC1 Normal NIC 1 (condiloma) (displasia leve) NIC 2 (displasia moderada) NIC 3 (displasia grave/CIS) Câncer invasivo Histologia do epitélio escamoso cervical1 Ponto Principal O sistema de graduação de NIC classifica a displasia em 3 categorias, de acordo com as alterações histológicas. Embora NIC causada pela infecção por HPV muitas vezes desapareça sem tratamento, a probabilidade de progressão para câncer invasivo é maior nos graus mais graves (NIC 2/3). Fundamentos O sistema de graduação de NIC classifica a displasia em 3 categorias de acordo com as alterações histológicas: NIC 1 inclui displasia leve e condiloma (verrugas anogenitais), NIC 2 inclui displasia moderada e NIC 3 inclui displasia grave e CIS (sendo considerada FIGO no estágio 0).1,2 Essas lesões são classificadas com base na extensão da proliferação anormal da camada basal do epitélio cervical. Na displasia leve (NIC 1), a proliferação ocorre até o terço inferior do epitélio. Na displasia moderada (NIC 2), a proliferação ocorre até os dois terços superiores e na displasia grave/CIS (NIC 3), todo o epitélio é anormal.1 Quando estratificados em vários níveis de gravidade, os dados compostos a partir de uma revisão indicam que a probabilidade estimada de regressão de NIC 1 é de 60%, sendo a persistência de 30%, a progressão para NIC 3 de 10% e a progressão para invasão de 1%. As aproximações correspondentes no que se refere a NIC 2 são de 40%, 40%, 20% e 5%, respectivamente. A probabilidade de NIC 3 regredir é de 33%, sendo a de progredir para invasão superior a 12%.3 Referências bibliográficas: 1. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002: –596. 2. Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: Acessado em 13 de março de 2006. 3. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. Célula basal Membrana basal Achados de citologia confirmados por histologia3 1. Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. Reproduzido sob permissão de American Society for Microbiology Press. 2. Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: cw_library_wyntk_cervical_en.pdf. Acessado em 13 de março de Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120–2129.

81 Histolopatologia: NIC1
NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais)2 NIC 2: displasia moderada2 NIC 3: displasia grave; CIS; estágio FIGO 02,3 Normal NIC 1 NIC 2 NIC 3 Camada basal de células Ponto Principal O sistema de graduação de NIC classifica a displasia em 3 categorias, de acordo com as alterações histológicas. Fundamentos O sistema de graduação de NIC classifica a displasia em 3 categorias, de acordo com as alterações histológicas. Na displasia leve (NIC 1), a proliferação ocorre até o terço inferior do epitélio (conforme indica a linha preta pontilhada). Na displasia moderada (NIC 2), a proliferação ocorre até os dois terços superiores e na displasia grave/CIS (NIC 3), todo o epitélio é anormal (conforme indica a linha preta pontilhada).1,2 Referências bibliográficas: 1. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. 2. Frappart L, Fontaniere B, Lucas E, Sankaranarayanan R, eds. Histopathology and Cytopathology of the Uterine Cervix. Digital Atlas. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2004. Todas as figuras são reproduzidas sob permissão de Frappart, et al. Histopathology and Cytopathology of the Uterine Cervix. Digital Atlas, Lyon, France: IARC Press, 2004. Achados de citologia confirmados por histologia4 1. Frappart L, Fontaniere B, Lucas E, Sankaranarayanan R, eds. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: cit_ / 63/40/ cw_library_wyntk_cervical_en.pdf. Acessado em 13 de março de Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120–2129.

82 NIC Observada na Colposcopia
Achados de colposcopia confirmados por histologia1 NIC 1: displasia leve; inclui condiloma (verrugas anogenitais)2 NIC 2: displasia moderada2 NIC 3: displasia grave; CIS (câncer in situ); estágio FIGO 02,3 NIC 1 NIC 2 NIC 3 Ponto Principal Áreas acetobrancas, opacas, densas e bem demarcadas na zona de transformação da cerviz geralmente determinam o diagnóstico colposcópico de NIC. Fundamentos As características de alterações acetobrancas, se houver, na cerviz, após a aplicação de ácido acético diluído, são úteis na interpretação colposcópica. O ácido acético (3–5%) é aplicado na cerviz, ajudando tanto a coagular (precipitação das proteínas e citoqueratinas nucleares) e clarear o muco. Quando o ácido acético é aplicado ao epitélio escamoso normal, ocorre pouca coagulação na camada celular superficial, uma vez que esta é pouco nucleada; ao passo que as áreas de NIC passam por máxima coagulação, em razão do elevado conteúdo de proteína nuclear. Com resultado, na NIC, o epitélio se torna branco. Essa reação é denominada acetobranqueamento, produzindo um efeito perceptível, em comparação com a cor normalmente rosada do epitélio cervical escamoso normal.1 NICs de baixo grau geralmente são consideradas lesões acetobrancas finas e lisas com margens bem demarcadas, mas irregulares, em forma de penas, números ou ângulos. Em comparação com as lesões de alto grau, muitas NICs de baixo grau apresentam áreas acetobrancas levemente densas, menos extensas e menos complexas sobrepondo-se à junção escamocolunar ou perto dela.1 As lesões de alto grau apresentam margens regulares e bem demarcadas, algumas vezes com bordas elevadas e voltadas para fora. As lesões de alto grau, como os exemplos de NIC 2 e NIC 3 mostrados, possuem aparência espessa, densa, opaca ou de cor branca acinzentada. Mosaicos e pontuações grosseiras podem ser observados em NIC As lesões de NIC de alto grau também podem algumas vezes se estender até o canal endocervical. À medida que as lesões de NIC se agravam, sua superfície se torna menos lisa e reflete menos luz, ao contrário do que ocorre no epitélio escamoso normal.1 Referências bibliográficas: 1. Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003. Foto cedida por Dr. J. Monsonego Foto cedida por Dr. J. Monsonego Foto cedida por IARC, 1. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, et al, for the ASCCP-Sponsored Consensus Congress. JAMA. 2002;287:2120– Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557– Canadian Cancer Society. Cervical Cancer: What you need to know. Disponível em: Acessado em 13 de março de Reproduzido sob permissão de Sellors JW, Sankaranarayanan R, eds. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia. A Beginner’s Manual. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2003.

83 Prevalência de SIL e Câncer do Colo do Útero por Idade1,a
Ponto Principal A prevalência de lesões intra-epiteliais de baixo risco (LSIL) é alta em mulheres com menos de 25 anos de idade e declina com o avançar da idade, enquanto a prevalência de lesões intra-epiteliais de alto risco (HSIL) tem seu ponto alto em mulheres com anos de idade e de novo em mulheres com 65+ anos de idade. O câncer do colo do útero é mais prevalente em mulheres com anos de idade. Fundamentos Em um estudo com base populacional com mulheres na Costa Rica, Herrero e colaboradores¹ avaliaram a prevalência de LSIL, HSIL e câncer do colo do útero em mulheres ≥18 anos de idade (mediana, 37 anos;faixa etária anos) Essa população tem alta incidência de câncer do colo do útero invasivo (taxa média anual de incidência nos últimos 10 anos foi de 33 casos por , ajustada para a distribuição etária da população mundial).¹ Como é mostrado nesse slide, a prevalência de SIL (n= 189) decresceu consistentemente com a idade (idade mediana de mulheres com SIL= 29 anos) enquanto a prevalência de HSIL (n= 128) teve seu pico primeiro por volta de 30 anos e de novo aos ≥65 anos de idade (idade mediana de mulheres com HSIL= 34 anos). A prevalência de câncer do colo do útero (n= 40) foi maior em mulheres com anos de idade.¹ Referência bibliográfica: 1. Herrero R, Hildesheim A, Bratti C, et al. Population-based study of human papillomavirus infection and cervical neoplasia in rural Costa Rica J Natl Cancer Inst. 2000;92:464–474.  a Estudo conduzido em zona rural da Costa Rica (N= 9.175) 1. Adaptado de Herrero R, Hildesheim A, Bratti C et al. J Natl Cancer Inst 2000;92:464–474.

84 Tratamento de NIC Ablativo: destruição de toda a zona de transformação atípica1,2 Inclui vaporização de CO2, crioterapia, eletrocauterização, (termo)coagulação pelo frio Taxas de sucesso de ~90% Excisional: remoção cirúrgica da lesão intra-epitelial1,2 Inclui excisão a laser de CO2, conização com lâmina fria, LEEP/LLETZ A comparação dos métodos de tratamento ablativo e excisional não indicou a superioridade de uma das técnicas.1,3,4 A excisão tem a vantagem de oferecer uma amostra para exame histológico e avaliação das margens de tratamento. Ponto Principal O objetivo de tratar NIC pré-invasiva é erradicar de forma eficaz a lesão. Existem duas categorias das modalidades de tratamento: ablativo e excisional. Fundamentos O objetivo de tratar NIC pré-invasiva é erradicar de forma eficaz a lesão, com mínima morbidade associada.1 Técnicas ablativas – inclusive vaporização de CO2, crioterapia, eletrocauterização e (termo)coagulação pelo frio – destroem o tecido cervical afetado. Todas as modalidades ablativas têm taxas de sucesso de aproximadamente 90%.1,2 As técnicas excisionais incluem excisão a laser CO2, conização com lâmina fria e LEEP – loop electrosurgical excision procedure (procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça)/LLETZ – large loop excision of the transformation zone (grande excisão da zona de transformação com alça).1,2 Em uma metanálise que envolveu 28 estudos clínicos individuais sobre várias modalidades de tratamento de NIC, Martin-Hirsch e colaboradores concluíram que não há método de tratamento superior aos demais para tratar NIC.1,3,4 A excisão tem a vantagem de oferecer uma amostra para exame histológico e avaliação das margens de tratamento. A ablação não permite o reconhecimento de câncer invasivo, se for o caso, ou a avaliação das margens de tratamento.4 Referências bibliográficas: 1. International Agency for Research on Cancer: IARC Handbooks of Cancer Prevention. Cervix Cancer Screening. Lyon, France: IARC Press; 2005. 2. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:295–304. 3. Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Database Syst Rev, CD In: The Cochrane Library, Issue 4, Chichester, John Wiley & Sons, Ltd. 4. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin: Management of abnormal cervical cytology and histology. Obstet Gynecol. 2005;106:645–664. LEEP= loop electrosurgical excision procedure (procedimento de excisão eletrocirúrgica com alça) LLETZ= large loop excision of the transformation zone (grande excisão da zona de transformação com alça) 1. International Agency for Research on Cancer: IARC Handbooks of Cancer Prevention. Cervix Cancer Screening. Lyon, France: IARC Press; Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, Wilkinson EJ. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:295– Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Cochrane Database Syst Rev, CD In: The Cochrane Library, Issue 4, Chichester, John Wiley & Sons, Ltd. 4. American College of Obstetrics and Gynecology. Obstet Gynecol. 2005;106:645–664.

85 Efeitos Negativos a Longo Prazo de Alguns Tratamentos de Câncer em Estágio Inicial e NIC Metanálise envolvendo 27 estudos Todos os procedimentos excisionais para tratar NIC mais do que dobram o risco de apresentar morbidade semelhante àquela relacionada com gravidez, inclusive com maior risco de+,1: parto prematuro bebês com baixo peso ao nascer Ponto Principal Os tratamentos atuais de câncer em estágio inicial e NIC podem estar associados a alguns efeitos adversos negativos a longo prazo. Fundamentos Segundo a conclusão da revisão sistemática e da metanálise, recém-realizadas, todos os procedimentos excisionais utilizados para tratar NIC apresentam morbidade semelhante àquela relacionada com gravidez. A conização com lâmina fria e LLETZ, também denominado LEEP, aumentaram o risco de parto prematuro, baixo peso ao nascer e cesariana.1 Apesar dos problemas na gravidez e no parto relacionados com esses procedimentos, não foi constatada morbidade neonatal significativa.1 Embora a histerectomia não seja recomendada como tratamento principal de NIC 1, 2 ou 3, pode ser aceitável no caso de mulheres que tenham margens endocervicais positivas após a excisão da lesão ou de mulheres que tenham NIC 2 ou 3 recorrente ou persistente confirmada por biópsia.2 A histerectomia causa infertilidade e, embora não seja usual, pode estar associada a excesso de sangramento, infecção de feridas e danos aos sistemas urinário ou intestinal e pode levar as mulheres a se sentirem menos femininas.3 Referências bibliográficas: 1. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Obstetric outcomes after conservative treatment for intraepithelial or early invasive cervical lesions: systematic review and meta-analysis. Lancet. 2006;367:489–498. 2. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Carlson J, Twiggs LB, Wilkinson EJ consensus guidelines for the management of women with cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:295–304. 3. American Cancer Society. Cervical cancer. What is cancer? Disponível em: Acessado em 4 de janeiro de 2005. +Sem morbidade neonatal evidente 1. Kyrgiou M, Koliopoulos G, Martin-Hirsch P, Arbyn M, Prendiville W, Paraskevaidis E. Lancet. 2006;367:489–498.

86 Características Histológicas da Pele Normal e de uma Verruga1
Hiperceratose Paraceratose Coilocitose Estrato córneo Papilomatose Estrato granuloso EPIDERME Acantose Estrato espinhoso Ponto Principal A infecção pelo HPV estimula o crescimento celular, levando ao espessamento irregular das camadas celulares superiores com células “coilocíticas” Fundamentos Células basais são células do epitélio capazes de se dividir. No momento em que as células-tronco basais se dividem, o genoma viral do HPV se replica. Algumas cópias virais são transmitidas para células filhas, que são posteriormente empurradas para cima para formar as células parabasais. Quando as células sobem para a superfície do epitélio, os queratinócitos param de se dividir mas continuam a se diferenciar. A replicação viral pode ocorrer independentemente da replicação celular e pode continuar quando os queratinócitos alcançam as camadas superiores do estrato espinhoso. A infecção pelo HPV estimula o crescimento celular, levando a camadas celulares espessamente irregulares. A característica histológica típica da doença cutânea benigna causada pelo HPV (verrugas) inclui o espessamento do estrato espinhoso (acantose), estrato granuloso (paraceratose) e estrato córneo ( hiperceratose ) A presença de coilócitos é indicativa de infecção pelo HPV. O coilócito é um queratinócito aumentado que se desenvolve nas camadas superiores do estrato espinhoso e estrato granuloso.¹ Referência bibliográfica: 1. Bonnez W. Papillomavirus. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Clinical Virology. 2nd ed. Washington, DC: American Society for Microbiology Press; 2002:557–596. Estrato basal Membrana basal Artéria DERME Vaso linfático 1. Adaptado de Bonnez W. In: Richman DD, Whitley RJ, Hayden FJ, eds. Washington, DC: American Society for Microbiologgy Press; 2002:557–596.

87 Apresentação de Verrugas Genitais: Penianas
Ponto Principal As verrugas genitais normalmente aparecem no pênis, vulva, escroto, períneo e pele perianal, além das membranas mucosas da vagina, uretra e ânus. Fundamentos As verrugas genitais normalmente se apresentam como lesões exofíticas cor de carne na genitália externa, inclusive o pênis, escroto e vulva; áreas púbicas, perineais e perianais; além das dobras crurais (femorais).1,2 As verrugas internas podem afetar as membranas mucosas da vagina, uretra, ânus e boca.1 Tanto as verrugas externas como internas podem se multiplicar em agrupamentos no formato de couve-flor. As verrugas internas podem causar desconforto, dor, sangramento ou dificuldade na relação sexual.1 Referências bibliográficas: 1. Kodner CM, Nasraty S. Management of genital warts. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224.

88 Apresentação de Verrugas Genitais
Ponto Principal As verrugas genitais aparecem em geral no pênis, na vulva, no escroto, no períneo, na pele perianal e nas membranas mucosas da vagina, uretra e ânus. Fundamentos As verrugas genitais tipicamente apresentam cor encarnada e são lesões exofíticas da genitália externa, incluindo o pênis, o escroto e a vulva, além de áreas púbicas, períneas e perianais e da virilha. 1,2 As verrugas internas podem afetar as membranas mucosas da vagina, uretra, ânus e boca. Tanto as verrugas externas como as internas podem se multiplicar em clusters com formato de couve-flor. Verrugas internas podem causar desconforto, dor, sangramento ou dificuldade para a relação sexual.¹ Referências bibliográficas: 1. Kodner CM, Nasraty S.Tratamento das verrugas genitais. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224.

89 Verrugas Genitais: Uma Doença dos Jovens1
Taxas de diagnósticos de verrugas anogenitais (primeira ocorrência) em clínicas de medicina geniturinária na Inglaterra e no País de Gales (2000) Índice por habitantes Ponto Principal As verrugas genitais são uma doença de jovens. Fundamentos Como é mostrado no gráfico, os índices de diagnóstico de verrugas genitais foi mais alto em adolescentes e jovens da Inglaterra e do País de Gales (2000). Esse crescimento pode refletir iniciação sexual mais precoce do que a ocorrida uma década atrás na França e na Finlândia.1,2 O índice mais alto de diagnósticos em ocorreu em homens e mulheres com idade entre anos (715/100,000 e 699/100,000, respectivamente). Uma taxa similar foi observada em mulheres com anos.³ Referências bibliográficas: 1. Bozon M. At what age do women and men have their first sexual intercourse? Popul Soc (Paris). 2003;391:1–4. 2. Lehtinen M, Paavonen J. Efficacy of preventive HPV vaccination Int J STD AIDS. 2003;14:787–792. 3. 1.Relatório trimestral sobre infecções transmitidas sexualmente: Verrugas anogenitais e infecções pelo HSV na Inglaterra e no País de Gales.CDR Wkly. 2001;11(35). Disponível em: Acessado em 10 de junho de 2005. Idade (anos) 1. CDR Wkly (Online). 2001:11(35). Disponível em:

90 HPV e Verrugas Anogenitais
Mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos.1 Até 40% desaparecem espontaneamente.2 O tratamento é doloroso e constrangedor.3 Existem tratamentos tópicos e cirúrgicos para verrugas genitais.4 As taxas de reincidência variam muito.4 Apenas 5% com podofilox ou tratamento a laser Até 65% com outros tratamentos Ponto Principal O tratamento das verrugas anogenitais pode ser doloroso e constrangedor. Muitos pacientes sofrem reincidência após o tratamento. Fundamentos Os estudos demonstram que as verrugas anogenitais externas não tratadas desaparecem espontaneamente em até 40% dos pacientes.1 Não obstante, o diagnóstico de verrugas anogenitais tende a criar preocupação e ansiedade nos pacientes, podendo engendrar alterações no estilo de vida no que se refere às relações sexuais. Além disso, o tratamento pode ser doloroso e constrangedor.2 As verrugas genitais externas são muito contagiosas; mais de 75% dos parceiros sexuais desenvolvem verrugas quando expostos.3 Os tratamentos químicos das verrugas anogenitais incluem podofiloxina, imiquimod, resina de podofilina, ácido tricloroacético e interferonas; no entanto, o tratamento com interferonas não é mais recomendado para uso de rotina. As terapias ablativas atuais incluem tratamento com crioterapia, remoção cirúrgica e tratamento a laser.4 As taxas de reincidência das verrugas genitais variam muito. As taxas aproximadas de reincidência de verrugas dos vários tratamentos são: 5% a 30% com podofiloxina, 5% a 50% com tratamento a laser, 15% com imiquimod, 20% com excisão cirúrgica, 20% a 40% com crioterapia, 20% a 65% com resina de podofilina e 35% com ácido tricloroacético.4 Referências bibliográficas: 1. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. 2. Maw RD, Reitano M, Roy M. An international survey of patients with genital warts: Perceptions regarding treatment and impact on lifestyle. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 3. Soper DE. Genitourinary infections and sexually transmitted diseases. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453–470. 4. Kodner CM, Nasraty S. Management of genital warts. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346. Imagens superiores esquerda e direita: Reprodução com permissão de NZ DermNet ( 1. Soper DE. In: Berek JS, ed. Novak’s Gynecology. 13th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:453– Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998;9:571– Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342, 2345–2346.

91 Opções de Tratamento de Acordo com a Localização das Verrugas1
Intravaginal Cerviz Meato (canal) uretral Intra-anal Remoção cirúrgica  Crioterapia Eletrocirurgia Ácido tricloroacético Imiquimod Podofilotoxina Laser Ponto Principal As opções de tratamento das verrugas anogenitais dependem da morfologia, número e distribuição das verrugas no local. Fundamentos Os tratamentos químicos das verrugas anogenitais incluem podofiloxina, imiquimod, ácido tricloroacético, 5-fluorouracil e interferonas; no entanto, o tratamento com interferonas não é mais recomendado para uso de rotina.1 As terapias ablativas atuais incluem tratamento com crioterapia, remoção cirúrgica, eletrocirurgia e tratamento a laser.1 A tabela indica as opções de tratamento de acordo com a localização das verrugas. As opções de tratamento das verrugas anogenitais dependem da morfologia, número e distribuição das verrugas no local.1 Referências bibliográficas: 1. Prendiville W, Davies P, eds. The Health Professional’s HPV Handbook. 1: Human Papillomavirus and Cervical Cancer. London, UK: Taylor & Francis; 2004. 1. Adaptado de Prendiville W, Davies P, eds. London, UK. The Health Professional’s HPV Handbook. ECCCE; Taylor & Francis; 2004.

92 Em um Levantamento Internacional com Homens e Mulheres, Respostas Psicossociais a Verrugas Anogenitais1 Motivos de Preocupação de Homens e Mulheres com Verrugas Anogenitais (N= 166)+ Ponto Principal Um alto grau de perturbação emocional e ansiedade está associado com o diagnóstico e tratamento das verrugas anogenitais. Fundamentos Neste levantamento internacional que envolveu 166 homens e mulheres com verrugas anogenitais (~55% ≤30 anos de idade), os pacientes relataram alto grau de ansiedade associado à presença de verrugas anogenitais. Em geral, a transmissão e reincidência da doença constituíam as principais preocupações. As mulheres mostraram-se mais preocupadas do que os homens com o risco de câncer do colo do útero. Muitos relataram sentir desgosto, vergonha e constrangimento com o fato de ter verrugas anogenitais, embora esses sentimentos sejam de menor preocupação nos Estados Unidos. A maioria dos pacientes também afirmou que o tratamento estava associado com dor, desconforto e constrangimento.1 Além disso, quase dois terços dos pacientes afirmaram que o fato de ter verrugas anogenitais mudou seu estilo de vida. Quando indagados sobre o que mudou em seu estilo de vida, a resposta mais comum (41%) foi a decisão de usar preservativo durante a relação sexual.1 Outras causas de perturbação dos pacientes em relação às verrugas anogenitais incluíram dúvidas sobre a fidelidade de seu parceiro sexual.2 Referências bibliográficas: 1. Maw RD, Reitano M, Roy M. An international survey of patients with genital warts: Perceptions regarding treatment and impact on lifestyle. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 2. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: Diagnosis, treatment, and prevention. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210–S224. +Os pacientes podiam informar mais de um motivo de preocupação. 1. Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578.

93 Identificando Anormalidades Cervicais: Um Alto Custo Para a Saúde Pública Exemplo do Programa de Triagem do Câncer do Colo do Útero na Inglaterra, 2003–20041 3,6 milhões de mulheres triadas 4,0 milhões de exames Papanicolaou 83,6% negativos Ponto Principal Embora os programas de rastreamento tragam benefícios óbvios, o custo de exames Papanicolaou inadequados e o número moderado de anormalidades cervicais ainda é evidente. Fundamentos No Reino Unido, entre , 3,6 milhões de mulheres foram avaliadas e os laboratórios examinaram um número estimado de 4,0 milhões de amostras.¹ Destes ~4 milhões de exames Papanicolaou, 83,6 foram negativos; 9,1% foram inadequados (portanto as mulheres tiveram que ser reavaliadas posteriormente) e 7,3% foram anormais. Entre os exames anormais, 2,2% foram classificados com discariose leve; 1,2% como discariose moderada para grave e 0,08% como carcinoma invasivo ou neoplasia glandular.¹ O alto número de exames inadequados ou falso-positivos causam estresse nas pacientes e custam caro para o sistema de saúde.² Na Inglaterra, o custo anual do programa de rastreamento é estimado em £132 milhões (equivalente a ~US$ 200 milhões).3 Dados do Estudo do Rastreamento com Base Populacional de Amsterdã (POBASCAM) na Holanda, observou níveis mais altos de anormalidades cervicais em sua população de estudo. Aproximadamente 2,5% das pacientes tiveram discariose leve ou limítrofe; 0,8% das pacientes tiveram discariose moderada ou mais grave e <0,1% das pacientes apresentou suspeita de câncer invasivo.4 Referências bibliográficas: National Institutes of Health. Screening programas on cervical cancer. Inglaterra: 2003–04. Disponível em: Acessado em 04/08/2005. Raffle AE, Alden B, Quinn M, Babb PJ, Brett MT. Outcomes of screening to prevent cancer: analysis of cumulative incidence of cervical abnormality and and modelling of cases and deaths prevented. BMJ. 2003;326:901–905. Quinn M, Babb P, Jones J, Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics. BMJ. 1999;318:904–908. Bulkmans NW, Rozendaal L, Snijders PJ, et al. POBASCAM, a population-based randomized controlled trial for implementation of high-risk HPV testing in cervical screening: design, methods and baseline data of 44,102 women. Int J Cancer. 2004;110:94–101. 9,1% exames inadequados 3,8% alterações limítrofes 2,2% discariose leve 7,3% resultados anormais 1,2% discariose moderada a grave 0,08% carcinoma invasivo + neoplasia glandular 1. National Health Service. Disponível em: Acessado em 13 de julho de 2005.

94 Objetivos Principais do Programa de Vacinas Contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Prevenção das Doenças mais Graves Relacionadas ao HPV A administração da vacina de MSD contra o HPV vai reduzir o risco global de: câncer do colo do útero neoplasia intra-epitelial cervical (NIC) neoplasia intra-epitelial vulvar (NIV) e câncer neoplasia intra-epitelial vaginal (NIVa) e câncer verrugas genitais na proporção da distribuição dos tipos de vacina nas mencionadas lesões Ponto Principal O desenvolvimento da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) tem como objetivo demonstrar eficácia contra as doenças relacionadas ao HPV.

95 Objetivos Principais do Programa de Vacinas contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Metas Socioeconômicas e de Saúde Pública A administração da vacina de Merck Sharp & Dohme contra o HPV vai reduzir a incidência de: lesões de baixo e alto grau: anormalidades no exame de Papanicolaou que levam à colposcopia colposcopia tratamentos definitivos (cirurgia de alta freqüênciaa [LEEP], conização, crioterapia, excisão de verrugas genitais) infecção com os tipos de HPV incluídos na vacina (para prevenir a transmissão) reduzindo, dessa forma, o impacto físico, emocional e financeiro do tratamento da doença causada pelo HPV Ponto Principal O programa de desenvolvimento da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) também avalia o impacto da vacina nos procedimentos usados para o tratamento do câncer do colo do útero. a LEEP= loop electrosurgical excision procedure, cirurgia de alta freqüência

96 Objetivos Principais do Programa de Vacinas contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Metas de Imunogenicidade/Duração da Eficácia A administração da vacina contra o HPV de Merck Sharp & Dohme vai resultar em: respostas anti-HPV detectáveis em >90% de todos os indivíduos vacinados até a conclusão da vacinação proteção prolongada forte resposta anti-HPV quando administrada com outras vacinas comuns Ponto Principal O programa de desenvolvimento da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) pesquisa a resposta imune ao produto após a injeção e a longo prazo.

97 Para caracterizar o perfil de segurança da vacina com relação a:
Objetivos Principais do Programa de Vacinas Contra o HPV de Merck Sharp & Dohme: Metas de Segurança/Tolerabilidade Para caracterizar o perfil de segurança da vacina com relação a: índices gerais de eventos adversos (EAs) índices e intensidade de EAs no local da injeção índices e intensidade da febre estado da saúde a longo prazo resultados na gravidez resultados na lactação Ponto Principal No programa de desenvolvimento da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), foram pesquisados eventos adversos e conseqüências geradas pela gravidez acidental.

98 HPV (Papilomavírus Humano): Vacinação Profilática
Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): fundamentos da vacina quadrivalente L1 VLP contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) Programa clínico da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Métodos Fase II Fase III Programa contínuo Informações adicionais

99 A História Natural da Infecção pelo HPV Direciona a Demonstração da Vacina para a Prevenção do Câncer1,2 Câncer do colo do útero Infecção inicial pelo HPV Infecção contínua NIC 2/3 NIC 1 Ponto Principal A história natural da infecção pelo HPV deu as diretrizes para o planejamento do programa de pesquisa clínica da vacina contra o HPV: a prevenção das NIC 2/3 é recomendada como substituto da prevenção do câncer. Fundamentos As infecções pelo HPV ocorrem tipicamente em mulheres logo após o início da atividade sexual.1 A maioria das infecções vai desaparecer no período de 1 ano.2 A neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 1 é a manifestação clínica mais comum da infecção cervical pelo HPV. Estas lesões são anormalidades de baixo grau e a maioria das NIC 1 desaparece por conta própria.3,4 Uma pequena parte das mulheres vai apresentar infecções persistentes que podem levar a NIC 2/3 ou câncer do colo do útero.4 As infecções persistentes com tipos de HPV de alto risco são preditores poderosos para displasias moderadas ou de alto grau e câncer.2 A eficácia das vacinas na prevenção da infecção persistente pelo HPV foi utilizada como um desfecho nos estudos “prova-de-princípio” iniciais.5,6 O desfecho pré-especificado para eficácia em estudos de base populacional fase III em andamento para o Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) inclui NIC 2/3, um desfecho recomendado por um comitê de especialistas reunido pela Organização Mundial de Saúde e pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos.2 Referências bibliográficas: Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: A new paradigm in cervical cancer control. Vaccine. 2005;23:2388–2394. Pagliusi SR, Aguado T. Efficacy and other milestones for human papillomavirus vaccine introduction. Vaccine. 2004;23:569–578. Moscicki AB, Shiboski S, Hills NK, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. Lancet. 2004;364:1678–1683. Östör AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: A critical review. Int J Gynecol Pathol. 1993;12:186–192. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. Resolução da infecção 1. Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388– Pagliusi SR, Aguado MT. Vaccine 2004;23:569–578.

100 Estudos da vacina de Merck Sharp & Dohme contra o HPV: Fase I
Protótipo de vacinas monovalentes VLP-L1 contra HPV-11,1,2 161,3 e 184 Escalonamento1 ou aumento progressivo da dose2,3 (tipos 11 e 16) Estudos randômicos, duplo-cegos e controlados com placebo Mais de 300 mulheres incluídas Dados de segurança global A administração das vacinas foi geralmente bem tolerada1,3 Ponto Principal Os estudos de Fase I foram planejados para avaliar a segurança e a imunogenicidade de uma série de doses de vacinas monovalentes PSV L1 contra o HPV ( tipos 11, 16 e 18), como preparação para o desenvolvimento de uma vacina multivalente. Fundamentos Uma vacina com 3 tipos monovalentes contra os HPVs tipos 11, 16 e 18 foi aplicadas em injeções intramusculares no dia 0, e nos meses 2 e 6 para mais de 300 mulheres com idades variando de 16–26 anos de idade.1-4 Estas vacinas foram geralmente bem toleradas, com a maioria dos eventos adversos relatados de intensidade leve ou moderada.1-3 Em todos os estudos, os títulos médios geométricos (GMTs) dos anticorpos neutralizadores específicos para os tipos correspondentes de HPV foram medidos com a utilização de radioimunoensaio. Os títulos de anticorpos foram quantificados utilizando-se curvas padrão geradas a partir de soros de referencia obtidos de primatas de referência vacinados e expressos arbitrariamente como ‘Unidades MSD’ (UM).1-4 Todas as formulações foram imunogênicas.1-4 Dos indivíduos que receberam as vacinas tipo 11 ou tipo 16, 100% tiveram anticorpos para os tipos 11 (≥10 mMU/ml) e 16 (≥6 mMU/ml) no mês 7.1,2 No estudo do HPV tipo 11, 82,9% das mulheres vacinadas desenvolveram anticorpos sorológicos capazes de neutralizar grandes números de viriões do HV tipo 11 em um camundongo modelo. Os estudos com vacinas contra os tipos 11 e 16 mostraram que os anticorpos persistiram por um período de acompanhamento de mais de 36 meses na maioria das vacinadas (96.8% e 93.5% para tipos 11 (n=126) e 16 (n=103), respectivamente).1 Referências bibliográficas: Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, et al. Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus type 11 and type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine. 2004;22:2943–2952. Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, et al. The immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine to human papillomavirus 16: Results of a 2-year randomised controlled clinical trial. Mayo Clin Proc. 2005;80:601–610. Ault KA, Giuliano AR, Edwards RP, Tamms G, Kim LL, Smith JF, Jansen KU, Allende M, Taddeo FJ, Skulsky D, Barr E. A phase I study to evaluate a human papillomavirus (HPV) type 18 L1 VLP vaccine. Vaccine. 2004;22:3004–3007. Brown DR, Bryan JT, Schroeder JM, et al. Neutralisation of human papillomavirus type 11 (HPV-11) by serum from women vaccinated with yeast-derived HPV-11 L1 virus-like particles: Correlation with competitive radioimmunoassay titre. J Infect Dis. 2001;184:1183–1186. Dados globais de imunogenicidade Todas as formulações foram imunogênicas1–4 Os anticorpos anti-HPV-11 gerados pela vacina parecem ser um marcador substituto para neutralização dos vírions de tipo 11.2 Em estudos com acompanhamento de 3 anos, a persistência de anticorpos detectáveis em 96,8% dos vacinados contra o HPV (n= 126) e 93,5% dos vacinados contra o HPV-16 (n= 103)1 1. Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA et al. Vaccine 2004;22:2943– Brown DR, Bryan JT, Schroeder JM et al. J Infect Dis 2001;184:1183– Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:601– Ault KA, Giuliano AR, Edwards RP et al. Vaccine 2004;22:3004–3007.

101 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-161
2.392 mulheres americanas com 16–23 anos de idade,a acompanhadas por 4 anos Placebo n= 1.198 Vacina com o HPV-16 n= 1.193 Ponto Principal Este estudo prova-de-princípio de Fase II avaliou a incidência de infecção persistente pelo HPV-16 após a vacinação correspondente em mulheres de anos de idade. Fundamentos Este estudo de Fase II foi planejado como um estudo duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo de uma vacina monovalente PSV L1 para o HPV-16 em estudantes universitárias americanas (16-23 anos de idade). O objetivo deste estudo foi determinar se uma vacina PSV L1 para o HPV-16 poderia prevenir infecções causadas pelo vírus HPV-16 em mulheres. As mulheres eram incluídas no estudo se não estivessem grávidas, não houvesse histórico de teste Papanicolaou anormal e tivessem histórico de vida de 0-5 parceiros sexuais. O desfecho principal era a infecção pelo HPV-16, definida como detecção do DNA do HPV em duas ou mais consultas. As mulheres foram distribuídas de modo randômico em proporção de 1:1 nos centros de estudo para receber 3 injeções intramusculares da vacina PSV L1 para o HPV tipo 16 (n= 1.194) diluída em alumínio ou placebo (n= 1.198) no dia 0, mês 2 e mês 6. As consultas de avaliação foram agendadas na inscrição, 1 mês (mês 7) e 6 meses (mês 12) após a terceira vacinação e a cada 6 meses seguintes até o mês 48. Durante essas consultas, foram coletadas amostras para o exame de Papanicolaou, teste de DNA do HPV-16 (detecção pela reação em cadeia pela polimerase[PCR]) e medição de anticorpos neutralizadores anti-HPV-16 (medidos por radioimunoensaio usando as unidades arbitrárias mMU/ml).1 Referência bibliográfica: 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. Tempo A cada 6 meses a partir do mês 7: triagem com ThinPrep® Pap, com tratamento centralizado da histopatologia amostragem cervicovaginal para PCRb do HPV Detecção de anticorpos sorológicos anti-HPV-16 nos meses 7, 18, 30, 42 e 48 a Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo. b PCR= reação de cadeia da polimerase. 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med 2002;347:1645–1651.

102 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-161
Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo (n= 2.392) Desfecho primário Infecção persistente pelo HPV-16: detecção do HPV-16 em amostras cervicais obtidas em ≥2 consultas consecutivas com pelo menos 4 meses de intervalo Detecção única do HPV-16 na última consulta registrada NIC relacionada ao HPV-16: diagnóstico de NIC e detecção do HPV-16 na mesma lesão e em consulta de rotina anterior à colposcopia Avaliação da eficácia em mulheres sem HPV-16 no período basal Ponto Principal Este estudo prova-de-princípio de Fase II avaliou a incidência de infecção persistente pelo HPV-16 após vacina de partícula semelhante ao vírus PSV HPV-16 em mulheres americanas com anos de idade. Fundamentos Este estudo prova-de-princípio de Fase II foi um estudo de grandes dimensões, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico com a duração de 4 anos, de uma vacina monovalente contra o HPV-16 em estudantes universitárias americanas. O desfecho primário do estudo foi a infecção persistente pelo HPV, definida como a detecção do DNA do HPV-16 em amostras cervicais obtidas em ≥2 consultas consecutivas. Para a análise primária, uma mulher se enquadraria na definição de infecção persistente pelo HPV-16 se ela fosse negativa para HPV-16 no dia 0 e no mês 7 e subseqüentemente apresentasse o DNA do HPV-16 detectado em 2 ou mais consultas ≥4 meses de diferença, uma biópsia cervical mostrando NIC ou câncer do colo do útero e DNA do HPV no tecido da biópsia e em um esfregaço ou amostra de lavagem coletado na consulta antecedente ou subseqüente ou DNA do HPV detectado na última consulta em registro. A análise primária foi limitada a mulheres que eram negativas para o DNA do HPV-16 e anticorpos para o HPV-16 no momento da inscrição e DNA do HPV-16 no mês 7.1 Referência bibliográfica: 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med. 2002;347:1645–1651. 1. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM et al. N Engl J Med 2002;347:1645–1651.

103 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-16:a Resultados Finais
Coorte de Eficácia por Protocolob Mediana de 40 Meses após a Conclusão do Esquema de Vacinação Desfechoc Número de casos com a vacina HPV-16 (n= 755) Número de casos com o placebo (n= 750) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecção persistente pelo HPV-16 + NIC 7 111 94 88–98 <0,0001 HPV-16+ em 2 consultas com 4 meses de intervalo 92 100 95–100 HPV-16+ na última consulta registrada 19 67 17–88 NICc 1 relacionada ao HPV-16 14 71–100 NICc 2/3 relacionada ao HPV-16 NICc 2 relacionada ao HPV-16 NICc 3 relacionada ao HPV-16 12 6 65–100 33–100 18–100 Ponto Principal Neste estudo prova-de-princípio, a vacina VLP (partícula semelhante ao vírus) L1 contra o HPV preveniu o desenvolvimento de NIC 2/3 relacionada ao HPV-16. A vacina também forneceu pelo menos 3,5 anos de proteção contra a infecção persistente pelo HPV-16. Fundamentos Neste estudo prova-de-princípio, duplo-cego e controlado por placebo de Fase II, (n= 2.392), a eficácia da vacina contra o HPV-16 em prevenir a infecção persistente pelo HPV-16 e NIC na população de eficácia por protocolo foi de 94% (P< 0,0001).1 Cento e onze indivíduos que receberam placebo tiveram infecção persistente pelo HPV definida como a presença de DNA do HPV-16 em duas ou mais consultas com 4 meses de intervalo, HPV-16 na última consulta registrada ou NIC 1/2/3 relacionadas ao HPV-16; 7 indivíduos que receberam a vacina exibiram HPV-16 na última consulta registrada.1,2 É importante ressaltar que os 7 indivíduos nas quais o HPV-16 foi observado podem não representar necessariamente uma infecção verdadeira – uma única detecção do HPV-16 no trato cervicovaginal pode representar uma infecção transiente, contaminação e infecções precoces persistentes. Entretanto, como as mulheres com detecção do HPV-16 na última consulta do estudo não foram acompanhadas em outra consulta, não pôde ser determinado se elas tinham ou não infecção persistente. Como nenhum dos 7 casos de vacina mostrou evidência de NIC ou anormalidade no Papanicolaou, é possível que o resultado positivo se deva a contaminação.1 A eficácia da vacina na prevenção de NIC 2/3 relacionadas com o HPV-16, os precursores do câncer do colo do útero, foi de 100%. Dentre os indivíduos que receberam placebo, ocorreram 12 casos de NIC 2/3 relacionados com o HPV-16; nenhum caso de NIC 2/3 relacionado com o HPV-16 foi observado entre indivíduos que receberam a vacina.1 Esses resultados também demonstram a durabilidade da eficácia da vacina na prevenção de infecções persistentes pelo HPV-16.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. a Estudo duplo-cego e controlado com placebo. b Vacina VLP-L1 contra HPV 40 mcg (N= 1.193); placebo (N= 1.198). c Os pacientes são contados apenas uma vez em cada categoria; podem aparecer em mais de uma categoria.

104 Estudo de Eficácia Prova-de-princípio da Vacina Contra o HPV-16:a Resumo dos Eventos Adversos Clínicos Um a 15 dias após qualquer vacinação; todos os pacientes distribuídos de modo randômico Desfecho Vacina HPV-16 (N= 1.191) Placebo (N= 1.196) Pacientes com acompanhamento 1.126 1.149 Pacientes (%) ≥1 EAb 93,1 91,6 ≥1 EA no local da injeção 86,5 82,2 ≥1 EA sistêmico 71,3 71,8 EAs graves 0,4 0,3 Mortes 0,0 Descontinuado por um EA Descontinuado por um EARVc Ponto Principal Neste estudo de Fase II, a vacina contra o HPV-16 foi geralmente bem tolerada. A incidência de eventos adversos relatados foi similar entre os indivíduos que receberam a vacina e aqueles que receberam placebo. Fundamentos Os dados deste estudo prova-de-princípio indicam que a vacina PSV L1 contra o HPV-16 foi geralmente bem tolerada.1,2 As proporções de indivíduos que relataram qualquer tipo de eventos adversos, eventos adversos sistêmicos e eventos adversos graves foram similares entre os grupos. A incidência de eventos adversos graves, interrupção em razão de evento adverso e interrupção em razão de evento adverso relacionado à vacina foram <1% em ambos os grupos. Referências bibliográficas: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 2. Ault K, Wheeler C, Brown D, et al. Long-term immunogenicity of a human papillomavirus (HPV) 16 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Poster presented at: American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). San Francisco, CA; May 7–11, Poster 2759. a Estudo duplo-cego e controlado com placebo. b EA= evento adverso c EARV= evento adverso relacionado à vacina.

105 Análise provisória de escolha da dose Escolha da dose para a fase III
Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra HPV1 Análise provisória de escolha da dose GMTsa anti-HPV-6, 11, 16 e 18 Escolha da dose para a fase III Análise de eficácia Placebo Vacina quadrivalente contra o HPV 1.106 mulheres (Brasil, Europa, Estados Unidos) Vacina quadrivalente: 2ª dose Vacina quadrivalente: 3ª dose Ponto Principal O estudo de imunogenicidade do escalonamento de dose de Fase II foi planejado para orientar a seleção de doses para os estudos de Fase III e para determinar a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) na prevenção da infecção persistente pelo HPV, doença relacionada com os HPVs 6, 11, 16 e 18 e detecção simples de HPV-6, 11, 16 e 18 na última consulta em comparação com o placebo. Fundamentos Este estudo de Fase II foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo e de escalonamento de dose da vacina quadrivalente PSV L1 contra o HPV (tipos 6, 11, 16 e 18) adjuvada em alumínio e que envolveu mulheres de anos de idade. As mulheres foram distribuídas de modo randômico para receber 1 de 3 preparações da vacina quadrivalente contra o HPV (doses) ou (alumínio) placebo, administrados por injeção intramuscular no dia 1, mês 2 e mês 6. As seguintes doses da vacina foram usadas: Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): 20 µg Tipo 6, 40 µg Tipo 11, 40 µg Tipo 16 e 20 µg Tipo 18; Dose 2: 40 µg Tipo 6, 40 µg Tipo 11, 40 µg Tipo 16 e 40 µg Tipo 18; Dose 3: 80 µg Tipo 6, 80 µg Tipo 11, 40 µg Tipo 16 e 80 µg Tipo 18. O estudo teve dois grupos de placebo com doses de alumínio adjuvante de 225 µg ou 450 µg para as apropriadas comparações de segurança. As respostas referentes aos tipos anti-HPV-6, 11, 16 e 18 foram avaliadas por um ensaio competitivo para medir os anticorpos sorológicos neutralizadores de tipo específico. Foram efetuados exames ginecológicos no dia 1 e nos meses 7, 12, 24 e 36. Um exame de Papanicolaou e coleta de material por esfregaço nas regiões genital externa, vaginal lateral e cervical para análise com reação em cadeia pela polimerase (PRC) foram obtidos de todas as participantes nos dia 1 e nos meses 7, 12, 18, 24, 30 e 36.1 Uma análise provisória de protocolo específico para segurança e imunogenicidade foi realizada para selecionar a dose para avaliação nos estudos de Fase III. O desfecho primário para esta análise foi a imunogenicidade dos tipos de HPV-6, 11, 16 e 18 no mês 7 (ponto de referência no tempo que aproxima picos de resposta anti-HPV) em indivíduos que não tinham os tipos de HPV relevantes no período basal. Os resultados das análises provisórias mostraram que a dose menor da vacina induziu respostas de anticorpos sorológicos para os HPVs 6, 11, 16 e 18 bastante semelhantes àquelas obtidas com preparações de dose intermediária e alta dose. Após a análise provisória para a seleção da dose, o foco do estudo mudou para uma pesquisa da eficácia da formulação escolhida para o estudo de Fase III. Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. Meses Dia 1 e meses 7, 12, 18, 24, 30 e 36: exame de Papanicolaou amostra cervicovaginal para o HPV por PCR Dia 1 e meses 2, 3, 6, 7, 12, 18, 24, 30 e 36: detecção de anticorpos sorológicos neutralizadores específicos para os HPVs-6, 11, 16 e 18 Dia 1 e meses 7, 12, 24 e 36: exame ginecológico a GMT= títulos médios geométricos de anticorpos sorológicos. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

106 Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18)1,a A seleção da dose para a fase III foi feita com base nos níveis anti-HPV 4 semanas após a 3ª dose (mês 7) Avaliação da eficácia da formulação escolhida para a fase II versus placebo Infecção persistente pelo HPV: detecção de tipo relevante de HPV em amostra cervical em ≥2 consultas consecutivas com ≥4 meses de intervalo Detecção única de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta Doença relacionada ao HPV-6, 11, 16 e 18: NIC/verrugas genitais + detecção de HPV relevante na mesma lesão e na consulta de rotina anterior à colposcopia Avaliação da eficácia em mulheres sem HPV relevante no período basal Ponto Principal O estudo de eficácia e imunogenicidade do escalonamento de dose quadrivalente foi planejado para orientar a seleção da dose para os estudos de Fase III e para determinar a eficácia da formulação selecionada (Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano [tipos 6, 11, 16 e 18]) na prevenção de infecção persistente pelo HPV, enfermidade relacionada aos HPVs 6, 11, 16 e 18 e detecção simples de HPVs 6, 11, 16 ou 18 na última consulta em comparação com o placebo. Fundamentos O objetivo central deste estudo foi selecionar a formulação da dose da vacina quadrivalente contra o HPV para os estudos de Fase III. A seleção da dose para esses estudos foi baseada na tolerabilidade e imunogenicidade nas 4 semanas após a dose 3.1 Depois que a formulação foi selecionada, o foco do estudo mudou para a avaliação da eficácia daquela formulação. O desfecho primário deste estudo foi a incidência combinada de infecção com o HPV-6, 11, 16 ou 18, ou doença cervical ou genital externa (p.ex., infecção persistente pelo HPV, detecção de HPV na última consulta registrada, NIC, câncer do colo do útero ou lesão genital externa causada pelos tipos de HPV da vacina). As mulheres com infecção persistente foram definidas como indivíduos nas quais os mesmos tipos de DNA dos HPVs da vacina foram detectados em amostras cervicovaginais obtidas em 2 ou mais consultas consecutivas ou que tiveram o DNA dos tipos da vacina detectado em uma amostra registrada na última consulta antes de abandonarem o acompanhamento.1 Análises de eficácia primárias incluíram mulheres que eram isentas para os tipos relevantes de HPV na inscrição, permaneceram livres da infecção do mesmo tipo de HPV da vacina até o encerramento do plano, receberam todas as 3 doses da vacina ou placebo e não violaram o protocolo. Os casos de eficácia foram contados começando com 4 semanas após o encerramento do plano de vacinação (mês 7).1 Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. a Estudo randômico, duplo-cego e controlado com placebo (n= 1.106). 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

107 Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18):1 Fase de Eficácia nos 30 Meses de Acompanhamento após a Vacinação1 Coorte de eficácia por protocolo: desfechos compostos por tipo de HPV Desfecho Número de casos com a vacina (n= 276) Número de casos com placebo (n= 275) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecçãoa HPV-6/11/16/18, NIC ou verruga genital 4a 36 90 71–97 <0,0001 Relacionada ao HPV-6 13 100 68–100 Relacionada ao HPV-11 3 NE Relacionada ao HPV-16 3a 21 86 54–97 Relacionada ao HPV-18 1a 9 89 21–100 0,0103 Casos da vacina: HPV-16: 3 casos positivos isolados na última consulta registrada HPV-18: 1 caso de infecção persistente pelo HPV-18 detectado nos meses 12 e 18 apenas Ponto Principal Neste estudo de imunogenicidade e eficácia de Fase II, a incidência combinada de infecção persistente ou doença associada com os HPV-6, 11, 16 ou 18 caiu em 90% (IC 95% , 71%–97%; P< 0,0001), comparada com o grupo do placebo, em indivíduos que não tinham o tipo correspondente no período basal. Fundamentos No período de acompanhamento de 30 meses após a vacinação, a incidência combinada de infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18 (incluindo detecção do HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada), ou enfermidade genital e cervical relacionada com o HPV-6, 11, 16 ou 18 declinou em 90% (IC 95%, 71%–97%) em mulheres que receberam a vacinação em comparação com as mulheres que receberam placebo.1 A infecção persistente foi definida como detecção de um tipo de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em 2 ou mais consultas consecutivas ou a detecção do DNA do tipo do HPV da vacina em amostra registrada durante a última consulta antes da interrupção do acompanhamento.1 Dos 40 casos nos quais o desfecho primário do HPV foi relatado (36 no grupo do placebo; 4 no grupo da vacina), o DNA dos HPV-6, 11, 16 ou 18 foi detectado em amostras obtidas na última consulta registrada (3 no grupo da vacinação [todos no mês 36] e 10 no grupo do placebo [ 8 no mês 36]). O DNA do HPV-16 foi detectado em mulheres no grupo da vacina na ultima consulta registrada e uma mulher teve infecção persistente pelo HPV-18 confirmada, verificada nos meses 12 e 18. Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. a Infecção= infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18: detecção de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em >2 consultas consecutivas com ≥4 meses de intervalo ou detecção de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada sem persistência confirmada. NE= pequeno número de eventos para estimativa de eficácia significativa. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

108 Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18):1 Fase de Eficácia nos 30 Meses de Acompanhamento após a Vacinação1 Coorte de eficácia por protocolo: desfechos compostos por tipo de HPV Desfecho Número de casos com a vacina (n= 276) Número de casos com placebo (n= 275) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecçãoa HPV-6/11/16/18, NIC ou verruga genital 4a 36 90 71–97 <0,0001 Relacionada ao HPV-6 13 100 68–100 Relacionada ao HPV-11 3 NE Relacionada ao HPV-16 3a 21 86 54–97 Relacionada ao HPV-18 1a 9 89 21–100 0,0103 Casos da vacina: HPV-16: 3 casos positivos isolados na última consulta registrada HPV-18: 1 caso de infecção persistente pelo HPV-18 detectado nos meses 12 e 18 apenas Ponto Principal Neste estudo de imunogenicidade e eficácia de Fase II, a incidência combinada de infecção persistente ou doença associada com os HPV-6, 11, 16 ou 18 caiu em 90% (IC 95% , 71%–97%; P< 0,0001), comparada com o grupo do placebo, em indivíduos que não tinham o tipo correspondente no período basal. Fundamentos No período de acompanhamento de 30 meses após a vacinação, a incidência combinada de infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18 (incluindo detecção do HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada) ou enfermidade genital e cervical relacionada com o HPV-6, 11, 16 ou 18 declinou em 90% (IC 95%, 71%–97%) em mulheres que receberam a vacinação em comparação com as mulheres que receberam placebo.1 A infecção persistente foi definida como detecção de um tipo de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em 2 ou mais consultas consecutivas ou a detecção do DNA do tipo do HPV da vacina em amostra registrada durante a última consulta antes da interrupção do acompanhamento.1 Dos 40 casos nos quais o desfecho primário do HPV foi relatado (36 no grupo do placebo; 4 no grupo da vacina), o DNA dos HPV-6, 11, 16 ou 18 foi detectado em amostras obtidas na última consulta registrada (3 no grupo da vacinação [todos no mês 36] e 10 no grupo do placebo [ 8 no mês 36]). O DNA do HPV-16 foi detectado em 3 mulheres no grupo da vacina na ultima consulta registrada, e uma mulher teve infecção persistente pelo HPV-18 confirmada, verificada nos meses 12 e 18. Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. a Infecção= infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18: detecção de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em >2 consultas consecutivas com ≥4 meses de intervalo ou detecção de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada sem persistência confirmada. NE= pequeno número de eventos para estimativa de eficácia significativa. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

109 Estudo Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento de Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Fase de Eficácia1 Coorte de eficácia por protocolo: resultados clínicos Desfecho Número de casos com a vacina (n= 276) Número de casos com placebo (n= 275) Eficácia da vacina (%) Intervalo de confiança de 95% Valor de P Infecçãoa HPV-6/11/16/18, NIC ou verruga genital 4 36 90 71–97 <10–3 Infecção 35 89 Doença 6 100 0,0151 Verrugas genitais 3 NE NIC Casos da vacina: HPV-16: 3 casos positivos isolados na última consulta registrada HPV-18: 1 caso de infecção persistente pelo HPV-18 detectado nos meses 12 e 18 apenas Ponto Principal Nenhum dos indivíduos que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e 6 indivíduos que receberam placebo na população por protocolo de eficácia contraiu NIC ou verrugas genitais relacionadas com os tipos de HPV-6, 11, 16 ou 18 durante o período de acompanhamento de 30 meses após a vacinação ser completada. Fundamentos Neste estudo duplo-cego, controlado por placebo de Fase II (n= 1.106), a incidência de infecção persistente, NIC ou verrugas genitais relacionadas com o HPV dos tipos 6, 11, 16 e 18 decresceu em 90% (IC 95%, 71%–97%; P< 0,0001) no grupo da vacina se comparada com a do grupo do placebo.1 Entretanto, nenhum dos 4 casos em que a infecção persistente pelo HPV foi relatada apresentou verrugas genitais ou NIC. Em compensação, 3 pacientes apresentaram verrugas genitais no grupo do placebo (P=0,0151 de diferença entre os grupos no total de casos de enfermidade).1 Os autores concluíram que a vacina voltada para o HPV dos tipos 6, 11, 16 e 18 foi capaz de reduzir substancialmente a aquisição de infecção e doença clínica causadas por estes tipos comuns de HPV.1 A eficácia relatada com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) neste estudo Fase II foi similar à eficácia encontrada em outros tipos de vacinas atualmente disponíveis, tais como a vacina polivalente pneumocócica e as vacinas contra a pólio.3 Referências bibliográficas: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. 2. Circular aos Médicos de PNEUMOVAX. São Paulo, laboratórios Merck Sharp & Dohme Ltda. 3. Organização Mundial de Saúde. The immunological basis for immunization series. Module 6: Poliomyelitis. Genebra, Suíça: Organização Mundial de Saúde; 1993. a Infecção= infecção persistente pelo HPV-6, 11, 16 ou 18: detecção de HPV relevante em amostras cervicais obtidas em >2 consultas consecutivas com ≥4 meses de intervalo ou detecção de HPV-6, 11, 16 ou 18 na última consulta registrada sem persistência confirmada. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

110 Resumo dos eventos adversos clínicos Vacina quadrivalente contra o HPV
Estudo de Fase II de Eficácia e Imunogenicidade do Escalonamento da Dose da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18)1 Fase de Eficácia1 Resumo dos eventos adversos clínicos Desfecho Vacina quadrivalente contra o HPV Placebo Indivíduos com acompanhamento 272 274 indivíduos (%) ≥1 EA+ relatados 250 (92%) 242 (88%) ≥1 EA no local da injeção + 234 (86%) 212 (77%) ≥1 EA sistêmicos + 187 (69%) 190 (69%) ≥1 EA* associados à vacina 243 (89%) 225 (82%) ≥1 AE local da injeção + 104 (38%) 90 (33%) EAs graves + 2 (1%) Ponto Principal A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi geralmente bem tolerada neste estudo: a incidência de eventos adversos graves com a vacina foi similar à observada com o placebo. Fundamentos Neste estudo duplo-cego controlado por placebo de imunogenicidade do escalonamento da dose e eficácia, a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi geralmente bem tolerada A incidência de eventos adversos no local da injeção foi maior em mulheres que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) do que nas que receberam placebo (86% versus 77%). Dor foi o evento adverso mais comum relacionado com o local da injeção e dor de cabeça foi o evento adverso sistêmico mais comum. Não houve ocorrência de nenhum evento adverso grave relacionado com a vacina.1 A maioria (94%) dos eventos adversos foram de intensidade leve ou moderada. Nenhuma das doses, intermediária ou alta da vacina quadrivalente, foi excluída da avaliação nos estudos de Fase III em função de um perfil de segurança inaceitável. Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. + EA= evento adverso, Dia 1–15 após qualquer vacinação; todos os indivíduos distribuídos de maneira randômica em estudo duplo-cego controlado por placebo. 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

111 População dos Estudos II/III
Parâmetro Dia 1 Total (N= 20,887) Ásia Pacífico (N= 748) Europa (N= 9,181) América Latina (N = 5,666) América do Norte (N=5,292) Porcentagem do total 100% 4% 44% 27% 25% Média de idade (anos) 20 21 Não virgens 94% 96% 92% 99% 93% Não nuligestas 22% 7% 51% 16% Contracepção hormonal 58% 50% 68% 46% 55% Clamídia (+) 3% ASCUS ou pior 12% 11% 14% HPV-6, 11, 16, ou 18 (+) 32% Naïve para os 4 tipos 73% 84% 75%

112 Desfechos de Definição da Doença
Fixação, Processamento & Colocação em parafina 1 2 5 4 3 6 7 12 9 8 13 11 10 Preparação de Secções Consecutivas Biópsia Extração do DNA para HPV Multiplex PCR 3 5 4 1 2 12 13 Para ser considerada um desfecho para a análise de eficácia primária, era necessário que cada biópsia demonstrasse evidência de NIC E infecção por um tipo de HPV incluído na vacina. Este esquema descreve como as biópsias foram avaliadas para os desfechos. Foram coletadas biópsias individuais com utilização de pinças e armazenadas em recipientes individuais. Cada biópsia foi enviada para o laboratório central de patologia do programa, que seccionava as biópsias. Um total de 13 secções consecutivas ocorreram. As duas primeiras e as duas últimas foram colocadas em lâminas e tingidas para histopatologia de rotina. As 9 intermediárias foram enviadas ao laboratório central de HPV para identificação do tipo. As lâminas foram avaliadas por um painel cego de especialistas em patologia ginecológica. As avaliações feitas foram utilizadas apenas para a finalidade de designar o desfecho. Para ser considerado como desfecho para as análises de eficácia profilática, era necessário que a biópsia atendesse ambas das seguintes condições: (a) HPV-6, , 16, ou 18 detectado, E (b) o diagnóstico consensual da patologia era indicativo de doença relacionada ao HPV. Histologia PCR Positivo para HPV presente na vacina PCR Negativo Para HPV presente na vacina Diagnóstico (verruga/NIC) Não contado Como Caso Caso

113 Populações da Análise de Eficácia Profilática
Análise de eficácia por protocolo (PPE) Análise primária de eficácia Esquema completo de vacinação antes da exposição aos tipos de vírus contidos na vacina (semelhante a uma abordagem profilática ideal) Análise de intenção de tratamento – Indivíduos sem HPV (HN-MITT - HPV-Naïve Modified Intention-to-Treat) Análise adicional Esquema de vacinação parcial, ou proteção a um dos sorotipos contidos na vacina (profilaxia parcial – sem a necessidade de exames adicionais) Foram definidas duas populações para análise de eficácia profilática. A análise primária de eficácia foi conduzida em uma população de análise de eficácia por protocolo. Essa população incluiu adolescentes e adultos que haviam recebido todas as doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da exposição aos tipos de HPV contidos na vacina. Foram conduzidas análises adicionais em uma população de análise de eficácia profilática mais ampla. Essa análise de intenção de tratamento com pacientes que não tinham HPV foi desenhada para comparar adolescentes e adultos que haviam recebido todas as doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) antes da exposição aos tipos de HPV contidos na vacina.

114 Populações da Análise de Eficácia Profilática
+ = Sem HPV no Dia 1 Permaneceram livres de HPV durante todo o período de vacinação Não violaram o protocolo Três doses completas Início do registro dos desfechos após o mês 7 Análise de eficácia por protocolo (PPE) (~73% da População total) Infectados durante o período de vacinação Violação de Protocolo Recebeu <3 doses Desfechos entre o mês 1e o mês 7 Outros indivíduos (~10% da População total) Este slide descreve as duas populações de análise de eficácia profilática. A análise primária de eficácia foi realizada na população PPE, que incluiu ~73% dos indivíduos elegíveis. Essa população incluiu indivíduos que não tinham o tipo de HPV relevante tanto na sorologia quanto no dia 1 e continuaram não apresentando infecção por HPV durante a vacinação. Também não violaram o protocolo e receberam as 3 doses da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo. O cálculo do desfecho começou 1 mês após a administração da 3a dose. Foram realizadas análises adicionais na população de intenção de tratamento modificada, que incluiu ~83% da população total. O único requisito para inclusão nessa população era não ser infectado pelo tipo de HPV relevante da vacina no dia 1. O cálculo do desfecho teve início 30 dias após a administração da 1a dose. A diferença entre essas 2 populações era que a população de intenção de tratamento modificada, de indíviduos sem o HPV, incluiu indivíduos que foram infectados com tipos de HPV da vacina durante o período da vacinação, indivíduos que receberam menos de 3 doses, indivíduos que violaram o protocolo e indivíduos que desenvolveram algo que era um desfecho entre o mês 1 e o mês 7, antes de completarem o esquema da vacina. Sem tipos de HPV relevantes no Dia 1 Contagem dos casos iniciando no mês 1 Análise de intenção de tratamento modificada, sem HPV (HN-MITT)† (~83% da População total) † In CSRs, termed MITT-2.

115 Lesões Relacionadas ao Câncer do Colo do Útero e HPV-16/18 - FUTURE II
Acompanhamento de 17 meses da população PPE Desfecho Casos† - Vacina (N= 5,301) Casos† - Placebo (N= 5,258) Eficácia IC Valor de p NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV-16/18 21 100% 76%,100% p< 0,001 NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV-16 16 75%,100% NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV-18 8 42%,100% † Casos contados apenas uma vez conforme o critério, mas podem atender a mais de um critério IC= Intervalo de confiança (para desfecho composto, 97,96% CI)

116 Acompanhamento médio de 26 meses HN-MITT
Lesões Relacionadas ao Câncer do Colo do Útero e HPV-16/18- Dados Combinados de Eficácia Fase II/III Acompanhamento médio de 26 meses HN-MITT NIC 3= Displasia de alto grau ou carcinoma in situ AIS= Adenocarcinoma cervical in situ Desfecho Casos –Vacina (N= 9,342) Casos - Placebo (N= 9,400) Eficácia 95% CI NIC 2/3 ou AIS relacionadas a HPV-16/18 52 100% 93%,100%

117 Acompanhamento médio de 24 meses HN-MITT
Lesões Vulvares ou Vaginais Pré-cancerosas Relacionadas HPV-16/18 População Integrada para Análise de Eficácia Acompanhamento médio de 24 meses HN-MITT Desfecho Casos –Vacina (N= 8,641) Casos - Placebo (N= 8,667) Eficácia IC de 95% NIV 2/3 ou NIVa 2/3 relacionadas ao HPV-16/18 24 100% 83%, 100%

118 Eficácia Contra NIC - HPV-6/11/16/18 FUTURE I
Acompanhamento médio de 20 meses HN-MITT População de Análise por Protocolo Desfecho Casos –Vacina (N= 2240) Casos - Placebo (N= 2258) Eficácia IC de 95% p NIC relacionada a HPV-16/18 37 100% 87%,100% p< 0,001 NIC relacionada a HPV-6 7 30%,100% NIC relacionada a HPV-11 3 <0%,100% NIC relacionada a HPV-16 22 82%,100% NIC relacionada a HPV-18 8 41%,100% † Indivíduos contados uma única vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha. IC= intervalo de confiança (para desfecho composto, 97,5%; 95% para os demais)

119 Eficácia Contra Lesões nos Genitais Externos (EGL) Relacionados aos Tipos de HPV-6/11/16/18 - FUTURE I Acompanhamento médio de 20 meses HN-MITT População de Análise de Eficácia por Protocolo Desfecho Casos –Vacina (N= 2,261) Casos - Placebo (N= 2,279) Eficácia IC de 95% p EGL-HPV-6/11/16/18 40 100% 88%,100% p< 0,001 EGL - HPV-6 23 83%,100% EGL - HPV-11 10 55%,100% EGL - HPV-16 56%,100% EGL - HPV-18 3 <0%,100% † Indivíduos contados uma única vez em cada linha, mas podem aparecer em mais de uma linha. IC= Intervalo de confiança (para desfecho composto, 97,5%; 95% para os demais)

120 Acompanhamento médio de 24 meses HN-MITT
Eficácia Contra NIC e EGL Relacionados aos HPV-6/11/16/18 – População Integrada para Análise de Eficácia Acompanhamento médio de 24 meses HN-MITT Desfecho Casos –Vacina n/N Casos - Placebo n/N Eficácia 95% CI HPV-6/11/16/18 - NIC 9/8,625 143/8,673 94% 88%, 97% HPV-6/11/16/18 - EGL 9/8,760 174/8,786 95% 90%,98% n= Número de indivíduos com “caso” N= Número de indivíduos avaliáveis na população MITT2

121 Outros Achados Relevantes sobre Eficácia
A administração da vacina a indivíduos que já estavam infectados por um dos tipos de HPV relevantes foi eficaz para a prevenção de NIC ou EGL causados pelos outros 3 tipos de HPV presentes na vacina Eficácia uniformemente alta independente de grupo étnico idade (entre 16 e 26 anos de idade) padrões de comportamento sexual co-infecção com outros patógenos comuns Variações no esquema de administração não impactaram na eficácia Para a análise PPE só foi requerida a administração das doses no período de 1 ano

122 Análise da Eficácia Profilática Contra Condiloma Relacionado aos Tipos de HPV-6, 11, 16, ou 18
Por Protocolo Vacina n = 8,392) Placebo (n = 7,914) Casos Taxa* Taxa+ Eficácia IC de 95% Condiloma 1 <0,1 90 0,8 99 (94, 100) Condiloma Vaginal 8 0,1 100 (47, 100) Vulvar 87 0,7 (94, 100) Indivíduos aparecem contados uma única vez em cada desfecho. Um indivíduo pode aparecer em mais de uma categoria de desfecho. +Casos por 100 indivíduos sob risco/ano. n= receberam 3 doses da vacina e um ano, sem maiores violações de protocolo; HPV-6, 11, 16 ou 18 soro(-) no Dia 1 e HPV-6, 11, 16 ou 18 DNA(-) Dia 1 até I mês contado depois da terceira dose; a contagem de casos inicia um mês após a terceira dose.

123 Análise da Eficácia Profilática contra Neoplasia Intra-epitelial Vulvar (NIV 1-3) Relacionada aos Tipos de HPV-6, 11, 16, ou 18 Vacina (n= 8,392) Placebo (n= 7,914) Casos Taxa+ Eficácia IC 95% NIV 1-3 1 0.0 100 0,8 99 (95, 100) HPV-6 <0.1 78 0,7 (93, 100) HPV-11 18 0,2 (80, 100) HPV-16 HPV-18 7 0.1 (37, 100) Por Protocolo Indivíduos aparecem contados uma única vez em cada desfecho. Um indivíduo pode aparecer em mais de uma categoria de desfecho. +Casos por 100 indivíduos sob risco/ano. n= receberam 3 doses da vacina e um ano, sem maiores violações de protocolo; HPV-6, 11, 16 ou 18 soro(-) no Dia 1 e HPV-6, 11, 16 ou 18 DNA(-) Dia 1 até I mês contado depois da terceira dose; a contagem de casos inicia um mês após a terceira dose

124 Análise da Eficácia Profilática Contra Neoplasia Intra-epitelial Vaginal (NIVa 1-3) relacionada aos HPV-6, 11, 16, ou 18 vacina (n= 8,392) Placebo (n= 7,914) Casos Taxa+ Eficácia IC 95% NIVa 1-3 0,0 19 0.2 100 (80, 100) HPV-6 9 0.1 (54, 100) HPV-11 2 0.0 (<0, 100) HPV-16 8 (48, 100) HPV-18 3 Por Protocolo Indivíduos aparecem contados uma única vez em cada desfecho. Um indivíduo pode aparecer em mais de uma categoria de desfecho. +Casos por 100 indivíduos sob risco/ano. n= receberam 3 doses da vacina e um ano, sem maiores violações de protocolo; HPV-6, 11, 16 ou 18 soro(-) no dia 1 e HPV-6, 11, 16 ou 18 DNA(-) dia 1 até I mês contado depois da terceira dose; a contagem de casos inicia um mês após a terceira dose

125 Subestudo da Imunogenicidade de Adolescentes com a Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Fase III: Desenho do Estudo Faixa Etária N Inscritos Mulheres Homens 10–15 anos de idade 506 510 16–23 anos de idade (transição) 513 — A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) administrada por via intramuscular no dia 1, mês 2 e mês 6 Desfechos primários: Imunogenicidade Níveis de anticorpos séricos para HPV-6, 11, 16 e 18/Proteínas L1 medidas no dia 1, mês 3 e mês 7. Segurança Acompanhamento após cada injeção: exame clínico no dia 2 e dia 14 (segurança); temperatura do corpo e reatogenicidade no local da injeção no dia 5 Efeitos adversos graves relacionados à vacina observados durante todo o estudo Ponto Principal Este estudo da imunogenicidade em adolescentes com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) - fase III contou com 506 adolescentes do sexo feminino e 510 adolescentes do sexo masculino de 10 a 15 anos de idade, além de 513 adolescentes mais velhos e mulheres adultas jovens (16 a 23 anos de idade) e incluiu avaliações dos anticorpos séricos e segurança. Fundamentos Um total de pacientes foi inscrito neste estudo clínico de fase III. A população do estudo incluiu adolescentes de 10 a 15 anos de idade (meninas, n= 506; meninos, n= 510) e 513 adolescentes mais velhos, além de mulheres jovens de a 23 anos de idade. Para serem incluídos no estudo, os adolescentes de 10 a 15 anos de idade não poderiam ter tido iniciação sexual, ao passo que o grupo de mulheres mais velhas deveria ter útero intacto, fazer uso de contraceptivo eficaz, não estarem grávidas e não ter histórico de verrugas genitais ou resultados anormais no exame de Papanicolaou.1 Neste estudo clínico, a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), quadrivalente L1 VLP (partícula semelhante a vírus) contra HPV (tipos 6, 11, 16 e 18), foi administrada no dia 1, mês 2 e mês O desfecho primário era uma avaliação dos anticorpos séricos com atividade neutralizante das proteínas L1 do HPV-6, 11, 16 e 18 no dia 1, mês 3 e mês 7, utilizando imunoensaios competitivos baseados em Luminex xMAP® (cLIA) do tipo específico de HPV. Os limiares pré-especificados de soroconversão foram ≥20 mMU/ml para HPV-6 e 16, ≥16 mMU/ml para HPV-11 e ≥24 mMU/ml para HPV-18.1 Os pacientes foram acompanhados por 14 dias após cada injeção, sendo a temperatura do corpo e a reatogenicidade no local da injeção avaliadas no período de 5 dias após cada injeção. Efeitos adversos graves relacionados com a vacina foram coletados durante todo o estudo.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

126 Subestudo de Fase III da Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Resumo dos Eventos Adversos Clínicos Meninas 10–15 anos n= 506 Meninos 10–15 anos n= 508 Mulheres 16–23 anos n= 509 Indivíduos do estudo com acompanhamento, n (%) 501 (99) 500 (98) 497 (98) Indivíduos, % ≥1 EA+ ≥1 EA local da injeção + ≥1EA sistêmicos + EARV† EARV local da injeção++ EARV sistêmicos ++ 79 74 27 Interrupção devido a um EA + <1 EAs graves + EARVs graves + Ponto Principal A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi geralmente bem tolerada e foi similarmente bem tolerada entre os grupos deste estudo. Os perfis de eventos adversos foram igualmente comparáveis entre os 3 grupos deste estudo. Fundamentos Como é mostrado neste slide, a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi geralmente bem tolerada por jovens adolescentes, tanto meninos como meninas e por adolescentes mais velhos e mulheres adultas jovens. A tolerabilidade da vacina quadrivalente PSV L1 contra o HPV foi similar nos 3 grupos.1,2 Os grupos mais jovens apresentaram número levemente menor de eventos adversos no local da injeção quando comparados com mulheres adultas. A incidência de todos os eventos adversos sistêmicos e eventos adversos relacionados com a vacina foi similar entre todos os grupos. Nenhum evento adverso grave relacionado com a vacina foi observado.1,2 Os eventos adversos sistêmicos incluíram febre (temperatura 37.8° C), levemente mais freqüente nos grupos de indivíduos mais jovens do que no de indivíduos mais velho (12,8%–13,8% x 7,3%).1,2 Referências bibliográficas: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 2. Nolan T, Block SL, Reisinger KS, et al. Comparison of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in male and female adolescents and young adult women. Presented at: European Society for Paediatric Infectious Diseases (ESPID). Valencia, Spain; May 18–20, 2005. + EA= evendo adverso ocorrido até 15 dias da vacinação + + EARV= evento adverso relacionado com a vacina

127 Extensão dos Registros Nórdicos Sobre o Câncer: Eficácia a Longo Prazo da Vacinação
Os países nórdicos organizaram programas de rastreamento em massa. Relato compulsório do Papanicolaou, biópsias, NIC/câncer Vinculação com o número do seguro social faz dos registros uma fonte importante para estudos prospectivos. Ao efetuar os estudos de Fase II na região, nós podemos avaliar: duração da efetividade dados para serem usados na avaliação da interação da vacinação com programas de rastreamento. segurança de longo prazo. Ponto Principal Os países nórdicos europeus organizaram programas de rastreamento em massa do câncer do colo do útero. Como os dados coletados do rastreamento estão disponíveis para pesquisa, inscrever pacientes destes países nos estudos de Fase III permite uma oportunidade para avaliar a duração da segurança e eficácia da vacina quadrivalente PSV L1 contra o HPV. Fundamentos A Merck Sharp & Dohme também está efetuando uma avaliação de acompanhamento a longo prazo da segurança e eficácia da vacina como uma extensão a longo prazo do estudo de Fase III. Para formar este registro, a Merck Sharp & Dohme está colaborando com as autoridades de saúde de 4 países nórdicos da Europa (Dinamarca, Noruega, Islândia e Suécia). Estes países tem algumas das melhor organizadas infra-estruturas para o rastreamento do câncer. O rastreamento em cada um destes paises é organizado em torno de um banco de registros centralizado do rastreamento e do câncer. Todos os exames de Papanicolaou e avaliações de acompanhamento são registrados em um banco de dados central pelo número do seguro social.1 Como parte desta colaboração, a Merck Sharp & Dohme concordou em incluir no estudo de eficácia principal de Fase III a maioria das participantes da região. Em troca, os registros vão fornecer dados de acompanhamento a longo prazo que acreditamos que irão definir a duração da eficácia, ajudar na avaliação dos índices de enfermidades na população e monitorar a segurança da vacina a longo prazo. Esses dados podem fornecer dados valiosos sobre a tolerabilidade da vacina a longo prazo.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

128 HPV (Papilomavírus Humano): Vacinação Profilática
Vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18): fundamentos da vacina quadrivalente L1 VLP contra HPV (Tipos 6, 11, 16 e 18) Programa clínico da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Métodos Fase II Fase III Programa contínuo Informações Adicionais

129 Métodos: Detecção do DNA do HPV em Esfregaços e Tecidos
Amostragem Esfregaços endo-ecto cervicais, esfregaços lábio/vulvo/períneo/perianais para coleta de material em cada consulta Teste do DNA do HPV também executado em amostras para biópsia das lesões detectadas: em secções de tecido fino em cortes adjacentes a secções usadas para análise histopatológica1 Detecção do HPV A Merck Sharp & Dohme desenvolveu ensaios multiplex de reação em cadeia pela polimerase (PCR+) altamente sensíveis e específicos. Detecção simultânea de genes de L1, E6 e E7 de um tipo especifico de HPV. Para uma amostra ser considerada positiva para PCR do HPV, um mínimo de 2 genes devem ser detectados, confirmando desta forma a positividade de um tipo especifico de PCR. Ponto Principal O programa de vacinas da Merck Sharp & Dohme inclui a identificação e desenvolvimento de técnicas de amostragem cervicovaginal e ensaios de PCR por tipo específico que podem ser usados para rastrear com segurança um grande número de amostras com alta especificidade e sensibilidade O objetivo é otimizar a precisão dos estudos clínicos da eficácia da vacina. Fundamentos Os estudos de eficácia de vacinas contra o HPV requerem uma abordagem consistente e precisa da coleta de amostras do trato genital e detecção do DNA nestas amostras. Em uma recente pesquisa de amostragem cervical e detecção do DNA, Roberts e colaboradores coletaram 3 amostras do trato genital de mulheres norueguesas em cada consulta, usando esfregaços endo-ectocervicais (EEC), esfregaços lábio/vulvo /períneo/perianais (LVPP) e lavagem cervicovaginal. Os pesquisadores descobriram que os tipos de HPV-6, 11, 16 e 18 foram detectáveis em cada uma das 3 amostras usando ensaios de reação em cadeia pela polimerase (PCR) e que mais de 90% do DNA do HPV pôde ser detectado combinando esfregaços de EEC e LVPP.1 Nos estudos de Fase II da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), a detecção do HPV usada para avaliação do desfecho após biópsia foi executada em seções finas de tecido em cortes adjacentes a seções usadas para análise histopatológica de anormalidades discretas.2 Para a detecção do DNA, a Merck Sharp & Dohme desenvolveu ensaios multiplex de reação em cadeia da polimerase (PCR+) altamente sensíveis e específicos que podem ser usados com segurança para rastrear grandes números de amostras.1 Por intermédio desta técnica, os primers de tipo especifico de HPV amplificam os quadros abertos de leitura das partículas L1, E6 e E7 dos HPV-16 e 18. Sondas oligonucleotídicas de duplo rótulo para tipo específico foram criadas para detectar os 3 amplicons específicos simultaneamente em uma reação multiplex.1 Para uma amostra ser considerada positiva para a PCR - HPV, um mínimo de 2 genes deve ser detectado, confirmando assim a positividade por tipo especifico. Referências bibliográficas: 2. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. PCR= Polymerase chain reaction, reação em cadeia pela polimerase 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

130 Métodos: Detecção de Anticorpos dos HPVs Tipos 6, 11, 16 e 18.
Imunoensaio baseado em Luminex xMAP® (multianalyte profiling) competitivo para tipo especifico (cLIA)1 Títulos de anticorpos são comparados com um soro de referência padrão, corrigido por diluição e relatados em unidades milli MSD/ml (mMU/ml).1 Pelo fato de que os títulos dos soros de referência não são idênticos, não é possível tirar conclusões dos números absolutos com relação à imunogenicidade relativa dos componentes PSV da vacina.2 Ponto Principal O imunoensaio baseado em Luminex xMAP® competitivo para tipo específico de HPV usado para monitorar a imunogenicidade da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) mede especificamente 4 anticorpos, cada um identificado como o neutralizador de dos 4 tipos de HPV da vacina. Os GMTs medidos para cada tipo não são comparáveis com os GMTs medidos para outro, nem são comparáveis com outros métodos de detecção de anticorpos. Fundamentos Os ensaios de sorologia usados no programa da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) medem os títulos de anticorpos policlonais de tipo específico no soro ligador para epitopes estruturalmente sensíveis nas respectivas PSVs. Esses epítopes foram identificados com neutralizadores do tipo de HPV correspondente. Os títulos de anticorpos são comparados com um soro de referencia padrão e relatados em mMU/ml.1 Pelo fato de os títulos dos soros de referencia não serem idênticos, não é possível tirar conclusões com relação à imunogenicidade relativa dos 4 componentes PSV da vacina. Outros estudos sobre vacinas efetuados em macacos rhesus sugerem que os 4 componentes PSV da vacina são similarmente imunogênicos e as diferenças em títulos se devem às diferenças das potencias aplicadas dos soros de referencia.1, A vantagem de se usar este tipo de ensaio é que ele permite monitorar a resposta dos anticorpos para epitopes neutralizadores conhecidos.1,2 Referências bibliográficas: 1. Opalka D, Lachman CE, MacMullen SA, et al. Simultaneous quantitation of antibodies to neutralizing epitopes on virus-like particles for human papillomavirus types 6, 11, 16, and 18 by a multiplexed Luminex assay. Clin Diag Lab Immunol. 2003;10:108–115. 2. Ruiz W, McClements WL, Jansen KU, Esser MT. Kinetics and isotype profile of antibody responses in rhesus macaques induced following vaccination with HPV-6, 11, 16, and 18 L1-virus-like particles formulated with or without Merck aluminum adjuvant. J Immune Based Ther Vaccine. 2005;3:2. 1. Opalka D, Lachman CE, MacMullen SA, et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2003;10:108– Ruiz W, McClements WL, Jansen KU, Esser MT. J Immune Based Ther Vaccines. 2005;3:2.

131 vacinação com protótipo da vacina
Estudos de Escalonamento da Dose com os Protótipos das Vacinas Monovalentes Contra o HPV da Merck Sharp & Dohme Anti-HPV-16 GMTs p/ RIA+ após vacinação com o protótipo da vacina PSV L1 do HPV-16 1 Anti-HPV-11 GMTs++ após vacinação com protótipo da vacina PSV L1 do HPV-111 Vacina Tipo 11 10 µg (n= 28) 20 µg (n= 28) 50 µg (n= 28) 100 µg (n= 28) Vacina Tipo 16 10 µg (n= 13) 40 µg (n= 45) 80 µg (n= 24) 1000 1000 100 GMT++ mMU/ml Ponto Principal Acima de 10 µg, todas as potências da vacina PSV L1 contra o HPV-11 e PSV L1 contra o HPV-16 testadas resultaram em respostas de anticorpos comparáveis. Fundamentos Os estudos de determinação da dose foram executados usando vacinas monovalentes PSV L1 contra o HPV-11 e PSV L1 contra o HPV-16. Todas as potências testadas acima de 10 µg resultaram em respostas de anticorpos comparáveis no mês 7.1 Essas análises de imunogenicidade foram executadas em indivíduos que, no período basal, não apresentavam anticorpos para o tipo de HPV da vacina em estudo (tipo 11 ou 16). O plano de vacina usado para cada vacina e em todos os 3 estudos foi administrado como uma injeção intramuscular no dia 0, mês 2 e mês 6. A média geométrica dos títulos de anticorpos sorológicos (GMTs) foram apresentados em mMU/ml (unidades miliMSD por mililitro).1 Em todos os estudos, 100% dos participantes para cada dose desenvolveram anticorpos no mês 7. Em todos os 3 estudos, o padrão de declínio e o platô resultante foram semelhantes em todas as potências das vacinas acima de 10 µg.1 Referência bibliográfica: Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, et al. Dose-ranging studies of the safety and immunogenicity of human papillomavirus type 11 and type 16 virus-like particle candidate vaccines in young healthy women. Vaccine. 2004;22:2943–2952. GMT++ mMU/ml 100 10 6 10 1 1 2 3 6 7 12 18 24 30 36 1 2 3 6 7 12 18 24 36 Tempo (Meses) Tempo (Meses) †RIA= radioimunoensaio/radioimmunoassay ‡GMT= média geomátrica dos títulos/geometric mean titers of serum antibodies 1. Fife KH, Wheeler CM, Koutsky LA, et al. Vaccine 2004;22:2943–2952.

132 Estudo de Fase II de Imunogenicidade do Escalonamento da Dose e Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Estudo duplo-cego, controlado por placebo 1.106 mulheres de 16–23 anos de idade (Brasil, Europa, Estados Unidos) Acompanhadas por 3 anos Três formulações da vacina contra o HPV ou placebo foram aplicadas no momento da inscrição, mês 2 e mês 6 Grupo PSV HPV-6 (µg) HPV-11 (µg) HPV-16 (µg) HPV-18 (µg) Total (µg) Placebo Dose 1+ 20 40 120 Dose 2 160 Dose 3 80 280 Ponto Principal O estudo de imunogenicidade do escalonamento da dose e eficácia de Fase II foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 36 meses, com 3 doses diferentes da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Fundamentos Para selecionar as doses das PSVs do HPV dos tipos 6, 11, 16 e 18 para a inclusão com vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), a Merck Sharp & Dohme realizou um estudo randômico, duplo-cego e controlado por placebo com várias formulações das vacinas quadrivalentes PSV L1 contra o HPV dos tipos 6, 11, 16 e 18, com o objetivo de para avaliar a eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) Na subdivisão de escalonamento da dose do estudo, mulheres com anos de idade nos Estados Unidos, Brasil e Europa receberam 1 de 3 formulações diferentes da vacina e foram acompanhadas por 3 anos. As 3 doses administradas incluíram uma dose baixa (PSVs totalizando 120 µg), uma dose média (PSVs totalizando 160 µg) e uma dose alta (PSVs totalizando 280 µg) A dose baixa consistiu de 20 µg da PSV HPV-6 , 40 µg da PSV HPV-11, 40 µg da PSV HPV-16 E 20 µg da PSV HPV-18. A dose média incluiu 40-µg de cada componente, totalizando 160 µg de PSV e a dose alta incluiu 80 µg de PSVs do HPV-6, HPV-11 e HPV-18 e 40 µg de PSVs do HPV-16 VLP, totalizando 280 µg.1 O estudo teve dois grupos placebo que receberam doses adjuvantes de 225 µg ou µg para as comparações de segurança apropriadas.1 Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. +Formulação da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

133 Estudo de Eficácia Prova-de-Princípio da Vacina Contra o HPV-16
Caraterísticas no período basal Vacina PSV L1 contra o HPV-16 (n= 1204) Placebo (n= 1205) Média de idade antes da primeira vacinação, anos. 20,0 20,1 Características étnicas, % Brancas Negras Hispano-americanas Asiáticas Outras 76,2 7,8 7,4 5,7 2,8 73,8 9,5 7,7 6,1 3,0 Número de parceiros sexuais durante a vida, % 1 2–3 4–5 4,8 22,8 39,4 32,5 4,5 23,2 37,6 34,5 Diagnóstico de Papanicolaou no dia 1, % Negativo ASCUS+ SIL++ 83,4 8,1 8,3 83,2 9,1 7,6 Total da população, positiva para HPV-6, 11, 16 ou 18 no dia 1, % Por sorologia Por PCR+++ Por sorologia ou PCR +++ 13,2 8,7 17,9 14,9 8,4 19,4 Ponto Principal No estudo Prova-de-Princípio da vacina monovalente contra o HPV, os indivíduos, na maioria, eram brancos, 18 anos de idade, não-fumantes, tiveram ≤3 parceiros sexuais e eram negativos para HPV-6, 11, 16 e 18 no dia 1. Mais de um quarto apresentaram sinais de infecção passada ou presente com qualquer um dos tipos de HPV componentes da vacina. Fundamentos Este slide mostra as características basais da coorte geral do estudo.1 Os indíviduos, em sua maioria, eram brancos, 18 anos de idade ou mais, sem histórico de vício de tabaco e negativos para HPV-6, 11, 16 e 18 no dia 1. Mais indivíduos tiveram ≤3 parceiros sexuais quando comparados com aqueles que tiveram 4-5 parceiros sexuais durante suas vidas. Aproximadamente metade da população estava usando contraceptivos hormonais no dia 1.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. +ASCUS= células escamosas atípicas de significância indeterminada; ++ SIL= neoplasia intraepitelial escamosa de baixo/alto grau; +++PCR = reação em cadeia pela polimerase

134 Status sorológico anti-HPV e status da PCR+ do HPV no dia 1
Estudo de Fase II de Imunogenicidade do Escalonamento da Dose e Eficácia da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Dados Demográficos Basais1 Média de idade à inclusão= 20,0±1,7 anos Média de idade durante a iniciação sexual= 16,7±1,8 anos Número médio de parceiros sexuais= 2 Resultados de Papanicolaou Negativo para lesões escamosas intraepiteliais (SILs)= 88,4% SILs= 11,6% Status sorológico anti-HPV e status da PCR+ do HPV no dia 1 Soropositivo (%) PCR* positivo (%) HPV-6, 11, 16, ou 18 HPV-6 HPV-11 HPV-16 HPV-18 18,2 6,6 2,3 10,5 4,2 12,1 2,7 1,1 8,2 1,8 Ponto Principal Em média, as participantes do estudo de Fase II de escalonamento da dose e eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) tinham 20 anos de idade, tinham 17 anos de idade à época da iniciação sexual e tiveram dois parceiros sexuais. Aproximadamente 88% tiveram exames de Papanicolaou normais no período basal; ~12% tinham SILs. Fundamentos Neste estudo de Fase II, as características basais e demográficas das pacientes dos grupos da vacina e do placebo foram similares.1 A média de idade dos indivíduos à inclusão foi de 20,0±1,7 anos; a média de idade no momento da iniciação sexual era de 16,7±1,8 anos. O número médio de parceiros sexuais das participantes foi 2.1 Lesões intraepiteliais escamosas (SILs) foram detectadas em cerca de 12% das participantes. O estudo não excluiu mulheres com infecções prévias pelo HPV.1 Referência bibliográfica: 1. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6:271–278. +PCR = reação em cadeia pela polimerase 1. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol. 2005;6:271–278.

135 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Dados demográficos 10–15 anos Mulheres n= 506 10–15 anos Homens n= 510 16–23 anos Mulheres n= 513 Idade, média/ano (desvio-padrão [DP]) 12,6 (1,6) 20,0 (2,1) Peso, média/kg (DP) 50,8 (15) 53,1 (17) 60,6 (13) Índice de massa corporal , média/kg/m2 (DP) 20,8 (4,8) 20,8 (4,5) 23,0 (4,6) Região Demográfica, % Estados Unidos e Canadá América Latina Ásia - Pacífico Europa 33 30 19 18 44 16 29 12 32 17 22 Ponto Principal Neste estudo foram inscritos indivíduos dos Estados Unidos e Canadá, América Latina, Europa e da região da Ásia e Pacifico. A média de idade da coorte de anos (ambos os sexos) foi de 12,6 anos. Fundamentos Este slide mostra os dados demográficos da população de estudo (todos os indivíduos incluídos). Neste estudo foram incluídos participantes dos Estados Unidos e Canadá, América Latina, Europa e da região da Ásia e Pacífico. A porcentagem maior de indivíduos em cada grupo etário foi dos Estados Unidos e Canadá (32% - 44%) A média de idade das 506 meninas e 510 meninos incluídos no estudo foi de 12,6±1,6 anos. A média de idade das 513 adolescentes mais velhas e mulheres participantes do estudo foi de 20,0±2,1 anos. A massa corporal média foi de aproximadamente 21 kg/m2 para os meninos e meninas e 23 kg/m2 para as mulheres.1 Os dados étnicos da população em estudo foram os seguintes:1: Origem étnica Sexo Feminino Sexo Masculino Sexo Feminino (10–15 anos) (10–15 anos) (16–23 anos) Asiáticas % % % Negras % % % Hispano-americanas % % % Brancas % % % Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

136 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Status do HPV no Dia 1 por Sorologia e PCR+ 10–15 anos Mulheres n= 506 10–15 anos Homens n= 510 16–23 anos Mulheres n= 513 Status do Composto HPV-6/11/16/18 n/N++ % n/N ++ Positivo para HPV-6, 11, 16 ou 18 Por sorologia 19/506 3,8 7/508 1,4 70/511 13,7 Por PCR+ N/A + + + 48/499 9,6 Por sorologia ou PCR+ 97/501 19,4 Ponto Principal No dia 1, 3,8% das meninas e 1,4 % dos meninos eram soropositivos para HPV-6, 11, 16 ou 18 neste estudo de Fase III. Aproximadamente 19% das adolescentes mais velhas e mulheres tiveram teste positivo para pelo menos 1 destes 4 tipos de HPV por sorologia ou PCR. Fundamentos Este slide mostra as características gerais da população em estudo (todos os indivíduos inscritos). Alguns indivíduos em cada grupo eram positivos para os tipos de HPV-6, 11, 16 ou 18 no dia 1 ou não tiveram dados perdidos (sorologia, PCR ou ambos) no dia 1 para HPV-6, 11, 16 ou Por volta de 3,8% das mulheres (10-15 anos), 1,4% dos homens (10-15 anos) e 13,7% das mulheres (16-23 anos) testaram positivo para pelo menos 1 dos 4 tipos de HPV por sorologia As amostras de meninos e meninas não foram avaliadas por PCR.1,2 Um número relativamente alto de adolescentes mais velhas e mulheres tiveram teste positivo para os tipos de HPV-6, 11, 16 ou 18 no dia 1. Aproximadamente 14% delas tiveram teste positivo por sorologia e e cerca de 10% delas testaram positivo por PCR. Aproximadamente 1 em cada mulheres testaram positivo para pelo menos 1 dos 4 tipos de HPV por sorologia ou PCR.1,2 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 2. Nolan T, Block SL, Reisinger KS, et al. Comparison of the immunogenicity and tolerability of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) L1 virus-like particle (VLP) vaccine in male and female adolescents and young adult women. Apresentado no ESPID - European Society for Paediatric Infectious Diseases, realizado na Espanha, Valência, entre e 20 de maio de 2005. +PCR= reação em cadeia pela polimerase + + n/N= número de indivíduos que eram positivos (por sorologia, PCR, ou ambos) no dia 1 p/ pelo menos 1 dos tipos de HPV-6, 11, 16, 18, ou de outra forma não tiveram dados perdidos (sorologia, PCR, ou ambos) no dia 1 para HPV-6, 11, 16 e 18/número de indivíduos na categoria respectiva ***N/A= Não aplicável

137 Estudo de Prova-de-Princípio da Vacina Contra o HPV-16 Análise da Neoplasia Intra-epitelial Cervical (NIC)+ em Decorrência de Qualquer Tipo de HPV: Análise de Todos os indivíduos Todos os indivíduos receberam ≥1 vacina independente do status do HPV; Inclui indivíduos+ com infecção anterior Desfecho Casos de Vacina HPV-16 (N=1193)++ Casos de Placebo (N= 1198) ++ Eficácia da Vacina (%) Intervalo de Confiança 95% NIC 1 95 129 26 2–44 NIC 2 ou + grave NIC 2 NIC 3 27 22 6 50 33 21 45 32 71 11–67 <0–63 26–90 Fundamentos Ainda que a eficácia das vacinas profiláticas seja medida em termos da prevenção da doença cervical causada pelos tipos incorporados na vacina, os benefícios causados à população serão medidos em termos do impacto da vacina na doença em geral, independente dos tipos de HPV.1 O estudo prova-de-princípio da vacina monovalente PSV L1 do HPV-16 forneceu uma oportunidade para examinar o impacto da vacina profilática para um tipo único de HPV oncogênico no impacto geral da doença. Mesmo na população geral de todos os indivíduos que receberam pelo menos uma vacina, a eficácia em casos gerais da doença independente do tipo de HPV foi substancial. Referências bibliográficas: 1. Goldie SJ, Grima D, Kohli M, Wright TC, Weinstein M, Franco E. A comprehensive natural history model of HPV infection and cervical cancer to estimate the clinical impact of a prophylactic HPV-16/18 vaccine. Int J Cancer. 2003;106:896–904. 2. Dados de arquivo, MSD-Brasil. +Mulheres 16–23 anos de idade. Desfecho definido como indivíduos que desenvolveram NIC 30 dias após dia independente do tipo de infecção pelo HPV. ++N = números de indivíduos distribuídos de maneira randômica para o respectivo grupo de vacinação que receberam pelo menos 1 injeção.

138 Dados da População Incluída Resultados de Segurança Detalhados
Slides de Apoio Amostragens e Ensaios Escalonamento da Dose Dados da População Incluída Eficácia Geral Duração da Proteção Resultados de Segurança Detalhados

139 Soro cRIA++ GMT ++ +, mMU/ml (Escala Log10)
Estudo Preliminar com o Protótipo da Vacina Contra o HPV-16: Os Níveis de Anticorpos Sorológicos em Mulheres Anteriormente Infectadas é Reforçado pela Vacina+,1 1000 100 Soro cRIA++ GMT ++ +, mMU/ml (Escala Log10) 10 Ponto Principal GMTs anti-HPV pós-vacinação foram mais altos em mulheres que, no período basal, eram soropositivas para anticorpos anti-HPV quando comparados com mulheres soronegativas neste estudo de FASE I. Fundamentos Neste estudo multicêntrico, de escalonamento da dose e duplo-cego com duração de 2 anos com mulheres de anos de idade, 480 indivíduos foram distribuídos de maneira randômica para receber placebo ou 10 µg, 20 µg, 40 µg ou 80 µg da vacina PSV L1 contra o HPV-16.1 Para avaliar se a presença de respostas de anticorpos sorológicos anti-HPV induzidos por infecção prévia pelo HPV-16 afetou a magnitude das respostas de anticorpos induzidas pela vacina, GMTs anti-HPV-16 em indivíduos que receberam a dose de 40-µg e que eram isentos de HPV-16 no período basal foram comparados com aqueles que tinham HPV-16 no período basal.1 No mês 7, os GMTs anti-HPV eram 1,1 a 2,4 vezes mais altos em indivíduos isentos de HPV. Os GMTs anti-HPV-16 permaneceram altos no 1,5 ano da fase de persistência pós-imunização. No mês 24, os GMTs anti-HPV-16 foram 2,4 a 3,5 vezes mais altos em indivíduos com anti-HPV-16 em comparação com indivíduos isentos de HPV-16 no período basal. Suspeita-se que a memória imunológica desempenhe um papel na imunidade natural para o HPV-16.2 De forma similar, os resultados acima são altamente sugestivos de resposta anamnéstica para o antígeno PSV L1 do HPV-16. Referências bibliográficas: Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, et al. Immunogenicity and reactogenicity of a novel vaccine for human papillomavirus 16: A 2-year randomized controlled clinical trial. Mayo Clin Proc. 2005;80:601–610. 2. Nakagawa M, Viscidi R, Deshmukh I, Costa MD, Palefsky JM, Farhat S, Moscicki AB. Time course of humoral and cell-mediated immune responses to human papillomavirus type 16 in infected women. Clin Diagn Lab Immunol. 2002;9:877–882. Mulheres vacinadas sem anticorpos sorológicos no período basal Mulheres vacinadas com anticorpos sorológicos no período basal 1 3 7 12 18 24 Tempo (meses) + GMTs de soro L1Ab (mMU/ml) em indivíduos que receberam dose de 40 µg do protótipo da vacina PSV L1 HPV-16 e completaram a consulta de 24 meses; as barras de erro representam IC de 95%. 104 indivíduos foram distribuídos de maneira randômica para receber dose de 40 µg da vacina PSV L1 HPV-16 , dos quais 23 eram soropositivos para HPV-16 por sorologia RIA no período basal. + + cRIA= radioimunoensaio competitivo (competitive radioimmunoassay) + + + GMT= média geomátrica dos títulos (geometric mean titer) 1. Adaptado de Poland GA, Jacobson RM, Koutsky LA, et al. Mayo Clin Proc. 2005;80:601–610.

140 Vacina quadrivalente contra HPV (n= 275)
Fase de Eficácia dos Estudos de Fase II da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Alteração de Temperatura (Dia 1 a 5 após Qualquer Vacina) Todos os indivíduos distribuídos de maneira randômica para vacina quadrivalente contra o HPV ou placebo correspondente Desfecho Vacina quadrivalente contra HPV (n= 275) Placebo - L (n= 135) indivíduos com acompanhamento,n 271 134 Temperatura máxima (Oral), % <37,8C ou normal 37,8 C e <38,9 C ou anormal 38,9 C e <39,9 C 39,9 C 90,4 9,2 0,4 0,0 94,0 6,0 Ponto Principal No estudo de Fase II, a incidência de temperaturas 37,8° C do dia 1 ao dia 5 após cada vacinação com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo foi de 9,6% e 6,0% respectivamente. Poucos indivíduos tiveram temperatura 38,9°. Fundamentos As temperaturas máximas dos indivíduos nos dias 1-5 após qualquer consulta de vacinação na fase de eficácia deste estudo de Fase II são mostradas neste slide. Ocorrências múltiplas de temperatura máxima foram contadas apenas 1 vez por vacinação ou por qualquer vacinação.1 A temperatura máxima corporal para a maioria (90%) dos participantes foi de <37,8° C. Aproximadamente 9% dos pacientes que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) e 6% dos pacientes que receberam placebo tiveram temperaturas 37,8° C e <38,9° C. Apenas 0,4% dos indivíduos que receberam vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) tiveram temperaturas 38.9%.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

141 Indivíduos que receberam pelo menos 1 dose da vacina
Resultados da Gravidez para Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18) Indivíduos que receberam pelo menos 1 dose da vacina Protocolo 005 Protocolo 007 Protocolo 016 Vacina HPV (n= 1191) Placebo (n= 1196) HPV (n= 863) Placebo (n= 292) HPV (n= 509) Casos de gravidez, n Resultados conhecidos Resultados desconhecidos 34 4 30 14 3 11 8 Em mulheres grávidas com resultados conhecidos, n Gravidez completa: sem complicações para a mulher e a criança Gravidez completa: complicação para a mãe Prematuridade Aborto espontâneo ou induzido Interrupção facultativa 15 2 6 7 1 5 18 1* Ponto Principal Evidências atuais de 3 estudos de Fase II indicam que é improvável que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) provoque reações adversas na gravidez. Fundamentos Noventa e sete casos de gravidez ocorreram entre os ~400 indivíduos inscritos em 3 estudos de Fase II. Ocorrências resultantes da gravidez foram registradas nos 49 dos 59 casos de gravidez no grupo da vacina e em 34 dos 38 casos no grupo do placebo. Mais indivíduos no grupo do placebo escolheram interromper a gravidez em comparação com os indivíduos do grupo da vacina.1 Os casos de gravidez levados a termo foram similares entre os grupos.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. +Gêmeos nascidos prematuramente com sindrome do desconforto respiratorio

142 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Indivíduos com Relato de Evento Adverso Sistêmico por Índice Máximo de Intensidade Meninas 10–15 anos n= 506 Meninos n= 508 Mulheres 16–23 anos n= 509 indivíduos do estudo com acompanhamento, n(%) 501(99) 500(98) 497(98) indivíduos com EAs+, n(%) 290 (58) 256(51) 301 (61) indivíduos por índice máximo de intensidade de EAs+, n(%) Leve Moderado Grave Desconhecido 124(25) 126(25) 36(7) 4(1) 99(20) 107(21) 46(9) 94(19) 157(32) 47(10) 3(1) Ponto Principal Neste estudo de imunogenicidade em adolescentes, a maioria dos eventos adversos relatados foram de intensidade leve ou moderada. Fundamentos A segurança foi avaliada para a população intenção-para-tratar (isto é, todos os indivíduos que receberam pelo menos 1 dose). A intensidade máxima da maioria dos eventos adversos sistêmicos relatados foram de intensidade leve ou moderada.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. +EA = evento adverso ocorridos em 15 dias da vacinação

143 Subestudo de Fase III de Imunogenicidade em Adolescentes da Vacina Quadrivalente Recombinante Contra Papilomavírus Humano (Tipos 6, 11, 16 e 18): Indivíduos com Temperaturas Elevadas por Consulta de Vacinação Meninas 10–15 anos n= 506 Meninos n= 508 Mulheres 16–23 anos n= 509 Indivíduos do estudo com acompanhamento, n(%) 499 (99) 500 (98) 493 (97) Máxima Temperatura Oral, n(%) <37,8° C (100º F) ou normal ≥37,8º C (100º F) e <38,9º C (102º F) ≥38,9º C (102º F) e <39,9º C (103,8º F) ≥39,9º C (103,8º F) 435 (87) (11) 9 (2) 2 (<1) 431 (86) 52 (10) 14 (3) 3 (1) 457 (93) 32 (7) 1 (<1) Ponto Principal Embora a maioria dos indivíduos tenham tido temperaturas <37,8° C (<100° F) no acompanhamento deste estudo, um número mais significante de meninos (P< 0,001) e meninas (P= 0,004) apresentaram temperaturas 37,8° C quando comparados com adolescentes mais velhos e mulheres adultas. Fundamentos A segurança foi avaliada na população intenção-para-tratar (isto é, todos os indivíduos que receberam pelo menos 1 dose). As temperaturas máximas corporais dos indivíduos 1 a 5 dias de qualquer vacinação são mostradas neste slide.1 Ocorrências múltiplas de temperatura máxima foram contadas apenas uma vez por vacinação ou por qualquer vacinação. A temperatura corporal máxima para a maioria dos participantes foi de <37,8° C (<100° F). Aproximadamente 13% das meninas, 14% dos meninos e 8% das mulheres adultas apresentaram temperaturas ≥37,8°, a maioria deles apresentou temperaturas entre 37,8° (100° F) e <38,9° (102° F). Entretanto, um número mais significativo de meninos (P < 0,001) e meninas (P= 0,004) apresentaram temperaturas 37,8° C quando comparados com adultos. Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

144 Implementação de Programas de Vacinação: Fatores Importantes para o Sucesso
Definição da população a ser incluída na vacinação de rotina Complemento à triagem Lições aprendidas com modelos de trabalho em progresso Aceitação dos pacientes e cobertura esperada

145 Redução (%) de casos de hep B
Por que Vacinar Toda a População e Não Somente os Grupos de “Alto-Risco”? A vacinação de rotina visa a alcançar os transmissores mais potenciais de um vírus No exemplo da hepatite (hep) B, a vacinação universal teve resultados excelentes1 Modelo reduzido em casos de hepatite B com base em várias estratégias de imunização -100% -90% -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% 1990 2000 2015 Redução (%) de casos de hep B Em Grupos de Risco Crianças Ponto Principal O estudo de caso da hepatite B fornece um interessante exemplo dos benefícios da imunização universal versus a vacinação seletiva. Fundamentos Uma vez que a hepatite B é transmitida essencialmente por meio de contato sexual ou sangüíneo, o primeiro uso da vacina se deu historicamente em grupos de alto risco: trabalhadores da área de saúde, pacientes e funcionários de instituições de saúde mental, pacientes em hemodiálise, homens homossexuais e homens e mulheres heterossexuais sexualmente ativos, usuários de drogas ilícitas injetáveis e indivíduos em contato direto com portadores, inclusive recém-nascidos com mães portadores de hepatite B (imunização pós-exposição).1 No início de 1990, ficou claro que a estratégia de vacinar somente indivíduos dos grupos de alto risco não havia mudado a incidência global de hepatite B desde a introdução da vacina no início de O modelo usado pelos Centros de Controle de Doenças (Centers for Disease Control, CDC), dos Estados Unidos, para avaliar estratégias alternativas concluiu que a imunização universal de crianças associada com a vacinação de recuperação (catch-up) de adolescentes por um número limitado de anos ajudaria a reduzir mais rapidamente a incidência de hepatite B.1 Referências bibliográficas: 1. Margolis H, Alter M, Krugman S. Strategies for controlling hepatitis B in the United States. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Viral Hepatitis and Liver Disease. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722. Adolescentes Crianças e Adolescentes Crianças, Adolescentes, e Grupos de Risco Adaptado de Margolis et al. 1. Margolis H, Alter M, Krugman S. In: Hollinger BF, Lemon SM, Margolis H, eds. Baltimore, Md: Williams & Wilkins; 1991:720–722.

146 Risco de Aquisição do HPV Após a Primeira Relação Sexual
Risco cumulativo de infecção pelo HPV no colo do útero em adolescentes do sexo feminino com apenas um parceiro sexual1 Estudo em estudantes universitárias2 10 40 50 70 60 30 20 70 N= 242 60 N= 603 40 Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) Risco cumulativo de infecção pelo HPV (%) 20 Ponto Principal A infecção pelo HPV pode ser facilmente adquirida após a iniciação sexual. Fundamentos Este slide ilustra o risco cumulativo de infecção pelo HPV em um estudo realizado no Reino Unido com 242 adolescentes com anos de idade (média de idade, 17 anos) em função do tempo desde a primeira experiência sexual.¹ Adolescentes do sexo feminino foram recrutadas nos primeiros seis meses de sua primeira experiência sexual e tiveram apenas um parceiro sexual. Neste estudo, o risco de adquirir HPV cervical foi de 46% nos 3 primeiros anos após a primeira experiência sexual e a mediana de tempo da primeira relação até a detecção do HPV foi de apenas 3 meses.¹ Winer et al avaliaram estudantes universitárias americanas (N= 603; anos de idade) com intervalos de 4 meses entre e ¹ Em cada consulta, informações sobre o histórico medico e sexual foram coletadas e atualizadas (incluindo o número de novos parceiros sexuais). Alem disso, amostras cervicais e vulvovaginais foram coletadas para análise de DNA do HPV. Das 553 jovens participantes, cujas amostras foram obtidas na admissão e no acompanhamento, 444 mulheres foram DNA negativas na admissão e 148 eram virgens. Noventa e quatro das virgens inscritas se tornaram sexualmente ativas durante o estudo. Aos 24 meses, a incidência cumulativa de HPV em mulheres sexualmente ativas na admissão foi de 38,8% (IC 95%, 33,3% - 45,0%). Preditores de um risco aumentado de infecção incluíram relação sexual com um novo parceiro 5-8 meses antes da consulta, ter conhecido um parceiro por <8 meses antes de ter ocorrido sexo (principalmente alguém que tenha tido múltiplas parceiras sexuais) tabagismo e uso de contraceptivos orais.² Muito embora a maioria dos episódios de infecção com tipos específicos possa desaparecer em 2 anos, muitas jovens podem se reinfectar com um novo tipo de HPV, ou possivelmente experimentar a reativação de sua infecção inicial.³ Referências bibliográficas: 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. High incidence of HPV infection in. women during their first sexual relationship. BJOG. 2002;109:96–98. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female universtity students . Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 3. Richardson H, Kelsall G, Tellier P, et al. The natural history of type-specific. human papillomavirus infections in female university students . Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12:485–490. 36 45 60 24 12 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Meses desde a primeira relação sexual Meses desde a primeira relação sexual Adaptado de Collins e cols.1 Adaptado de Winer e cols.2 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H et al. BJOG 2002;109:96– Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students. Am J Epidemiol 2003;157:218–226, com permissão da Oxford University Press.

147 Qual Outro Grupo Etário Poderia Beneficiar-se da Vacinação?
Novos casos de verrugas genitais em mulheres, por idade1 – um marcador da infecção pelo HPV nos Estados Unidos+ Novo Casos por 1.000 1 2 3 4 5 6 7 <10 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 +50 Ponto Principal Populações selecionadas para os estudos fase III da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) incluem: mulheres com 16 a 23 anos de idade, porque a incidência de infecção pelo HPV é maior neste grupo etário; adolescentes com 9 a 15 anos de idade, porque este grupo etário é o ideal para a vacinação contra o HPV; e mulheres com 24 a 45 anos de idade, porque elas estão sob risco de infecção ao longo da vida. Fundamentos Este slide mostra os resultados de um estudo sobre a prevalência de verrugas genitais entre mulheres com seguro de saúde privado nos Estados Unidos.1 As populações escolhidas para os estudos de eficácia fase III da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) são típicas da distribuição etária da infecção pelo HPV.1,2 O estudo de Insinga e colaboradores, que analisou dados de saúde de indivíduos, revelou que as verrugas genitais ocorrem em indivíduos de todas as idades;1 foram identificados mais de casos de verrugas genitais (1,7 caso por pessoas/ano). A prevalência de verrugas genitais foi maior em mulheres com 20 a 24 anos de idade (6,2 casos por pessoas/ano) e declinou com a idade.1 Por causa da freqüência de infecção pelo HPV nessa população, esse grupo etário foi escolhido para os principais estudos de eficácia da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18).2 Como as mulheres permanecem sob risco para o HPV durante toda sua vida, um terço das adultas (mulheres com 24 a 45 anos de idade) foi selecionado para inclusão no programa de estudos clínicos fase III. Referências bibliográficas: 1. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. The health and economic burden of genital warts in a set of private health plans in the United States. Clin Infect Dis 2003;36:1397–1403. 2. Dados de arquivo, MSD-Brasil. Idade +n= 5.095/ casos em coletados por meio de plano de saúde. 1. Insinga RP, Dasbach EJ, Myers ER. Clin Infect Dis 2003;36:1397–1403.

148 Qual Outro Grupo Etário Poderia Beneficiar-se da Vacinação?
Pesquisas de prevalência do HPV nos Estados Unidos e na Costa Rica, 20031 Ponto Principal A prevalência de infecção pelo HPV é maior em grupos etários mais jovens. Entretanto, em algumas populações, a prevalência do HPV, em vez de declinar uniformemente com a idade, pode ter um rebote em mulheres de meia-idade Esses achados sugerem que qualquer grupo etário pode beneficiar-se da vacinação. Fundamentos A curva de prevalência da infecção específica por idade por tipos oncogênicos do HPV cervical (e vaginal) medidos pelo DNA do HPV mostra um grande pico de acordo com os padrões de iniciação sexual da população, mas a taxa de infecção por idade varia por região. Em algumas populações, a prevalência específica por idade declina consideravelmente e alcança níveis mais baixos em grupos etários mais velhos, o que é consistente com a transitoriedade viral, tanto quanto com a baixa incidência nas idades mais avançadas. Por exemplo, entre mulheres em uma coorte da Portland Kaiser nos Estados Unidos, a prevalência do HPV decresceu uniformemente com a idade até os grupos com idade mais avançada. Em compensação, em outras populações não ocorre um declínio contínuo da prevalência do HPV com o avançar da idade; ao contrário, a curva aumenta de novo na meia-idade ou nunca chega a cair substancialmente. Por exemplo, entre mulheres do projeto Guanacaste na Costa Rica, a prevalência dos mesmos 13 tipos de HPV declinou em um primeiro momento, mas começou a aumentar quando as mulheres atingiram a meia-idade.1 Referência bibliográfica: 1. Schiffman M, Kjaer SK. Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:14–19. Adaptado de Schiffman et al. 1. Schiffman M, Kjaer SK. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:14–19.

149 Mulheres ou Homens + Mulheres Vacinação da rubéola: estudo de caso da Suécia1
Política 1973–1982: vacinar estudantes do sexo feminino do 1º grau e no pós-parto 1982: vacinação contra caxumba/sarampo/varicela (CSV) de crianças de ambos os sexos aos 18 meses e aos 12 anos de idade Cobertura >90% da população com ambas as políticas Resultados 1973–1982: circulação da rubéola não alterada substancialmente Década de 1970–início da década de 1980: mudança da epidemia em direção a indivíduos do sexo masculino não imunizados Período de quatro anos de vacinação universal contra CSV: redução acentuada do número total de casos de rubéola Ponto Principal Um programa de vacinação que incluiu ambos os sexos teve impacto mais significativo do que o que incluiu só mulheres. Fundamentos O primeiro programa de vacinação contra a rubéola na Suécia ( ) incluiu estudantes do primeiro grau, mulheres suscetíveis após a gravidez e mulheres com risco especial.1 Em 1982, um segundo programa foi introduzido com a inclusão de crianças de ambos os sexos e uma série de duas doses: a primeira aos 18 meses e a segunda aos anos de idade. Os dois programas alcançaram 90% ou mais da população-alvo.1 A comparação dos dados desses dois programas demonstra o impacto de uma estratégia que inclua o sexo masculino. Durante o período de 1973 a 1982 (vacinação apenas em mulheres), a circulação geral do vírus da rubéola não foi substancialmente alterada e ainda ocorreu uma mudança significativa na distribuição sexual da epidemia, a partir da qual a doença passou a ser observada mais comumente em indivíduos não vacinados do sexo masculino. Após a introdução do programa de duas doses para pessoas dos dois sexos, foi observada redução significativa no número total de casos de rubéola em um período de quatro anos.1 Referência bibliográfica: 1. Böttiger M, Forsgren M. Twenty years’ experience of rubella vaccination in Sweden: 10 years of selective vaccination (of 12-year-old girls and of women postpartum) and 13 years of a general two-dose vaccination. Vaccine 1997;15:1538–1544. 1. Böttiger M, Forsgren M. Vaccine 1997;15:1538–1544.

150 Implementação dos Programas de Vacinação: Principais Fatores de Sucesso
Definição da população para inclusão na vacinação de rotina Sinergias com triagem Lições aprendidas com o trabalho de modelagem contínua Aceitabilidade de pacientes e cobertura esperada

151 O Teste para o HPV: Inadequado para Identificar a População Elegível para a Vacinação Preventiva contra o HPV O teste para o HPV detecta infecções correntes e não as que já desapareceram1,2 Uma mulher livre de infecções com todos os tipos de vírus existentes na vacina e que pode estar naturalmente imune a esses tipos, ainda assim, deveria ser considerada elegível para a vacinação O teste de rotina para o HPV não é específico para os diferentes tipos do vírus1 Uma mulher infectada com um tipo pode beneficiar-se da proteção da vacina contra outros tipos3 Ponto Principal O teste para o HPV não deve ser usado para identificar candidatas à vacinação preventiva. Fundamentos Testar meninas e mulheres sexualmente ativas para o HPV pode não ser a forma mais apropriada para selecionar candidatas à vacinação. Os testes para o HPV atualmente disponíveis só detectam infecções correntes (DNA do HPV em amostras do colo do útero) e não infecções anteriores, contra as quais a mulher pode ter desenvolvido imunidade.1,2 Como os testes para o DNA do HPV no colo do útero comercialmente disponíveis não distinguem os tipos diferentes de HPV, seria difícil saber se uma mulher com teste positivo já foi infectada pelos tipos incluídos na vacina e se poderia beneficiar da vacinação.1 Atualmente, os resultados clínicos disponíveis para a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) indicam que um indivíduo infectado por um dos quatro tipos incluídos na vacina ainda pode beneficiar-se da proteção contra os outros.3 Referências bibliográficas: 1. Food and Drug Administration. Decisões finais da PMA de março de Disponível em: pmamar99.html. Acessado em 14 de julho de 2005. 2. Franco EL, Harper DM. Vaccination against human papillomavirus infection: A new paradigm in cervical cancer control. Vaccine 2005;23:2388–2394. 3. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: A randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271–278. 1. Food and Drug Administration. Decisões finais da PMA de março de Disponível em: pmamar99.html. Acessado em 14 de julho de Franco EL, Harper DM. Vaccine 2005;23:2388– Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Lancet Oncol 2005;6:271–278.

152 Modelos Necessários para Ajudar na Decisão
Efeito da vacina Nos resultados clínicos e econômicos a longo prazo, que não podem ser avaliados apenas por estudos clínicos1,2 No impacto global na incidência de câncer do colo do útero por tipos de HPV de alto risco3 Efeito da vacinação Em coortes de mulheres vacinadas1,2,4 Na dinâmica de transmissão e no benefício à população, inclusive em mulheres não vacinadas3,5 Pesquisa de estratégias alternativas Incorporação a programas de triagem1,2 População De alto risco ou mais ampla3,4 Mulheres ou ambos os sexos?3 Cobertura necessária para controlar a disseminação da infecção5 Ponto Principal São necessários modelos para ajudar na avaliação do possível efeito de uma vacina contra o HPV e das várias estratégias de vacinação na incidência de doenças relacionadas ao HPV. Fundamentos Realizar somente estudos clínicos pode ser limitante à capacidade de explorar o impacto da vacinação contra o HPV nos resultados a longo prazo (notadamente na incidência do câncer) ou de determinar o impacto relativo de uma série de importantes variáveis.1–3 Modelos matemáticos, associados a estudos de eficácia da vacina, podem ser úteis para determinar o possível impacto de uma vacina no desenvolvimento de uma política racional de vacinas.2,3 Alguns modelos foram desenvolvidos para estimar o efeito da vacinação tanto em coortes de pessoas vacinadas como em coortes de não vacinadas.1,2,4 Esses modelos também avaliaram as conseqüências clínicas e econômicas além do período de tempo estipulado pelos estudos clínicos e avaliaram um número maior de estratégias de vacinação do que seria possível em um único estudo clínico.3-5 Os modelos também demonstraram os custos e benefícios associados de políticas alternativas que consideram vacinação combinada com triagem do colo do útero.1,2 Os modelos devem ser usados apenas para dar suporte a estudos clínicos e nunca para substituir os dados a longo prazo obtidos a partir desses estudos. Referências bibliográficas: 1. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290:781–789. 2. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604–615. 3. Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. The theoretical population-level impact of a prophylactic human papilloma virus vaccine. Epidemiology 2002;13:631–639. 4. Sanders GD, Taira AV. Cost effectiveness of a potential vaccine for human papillomavirus. Emerging Infect Dis 2003;9:37–48. 5. Garnett GP. Role of herd immunity in determining the effect of vaccines against sexually transmitted disease. J Infect Dis 2005;191(suppl 1):S97–S106. 1. Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Sanders GD, Taira AV. Emerging Infect Dis 2003;9:37– Garnett GP. J Infect Dis 2005;191(suppl 1):S97–S106.

153 Os Mais Importantes Achados de Pesquisa Obtidos a partir de Modelos até o Momento
Benefícios da Vacinação Reduziu a incidência do câncer, mesmo em um cenário de manutenção da triagem1 Evitou novas triagens e tratamentos de lesões desnecessários1 É preciso pesquisar o impacto da doença causada pelos vírus HPV-6 e 112 O impacto da vacina depende de: Eficácia3 Sinergia entre os tipos de HPV4 Cobertura da população: vacinação seletiva improvável de funcionar2 Duração da proteção versus duração do risco1,3 Taxas de transmissão2,4 Ponto Principal A pesquisa a partir de modelos sugere que uma vacina contra o HPV irá reduzir a incidência de câncer do colo do útero, mesmo que seja feita a triagem de rotina. Fundamentos Todos os modelos já publicados demostraram os benefícios da vacinação de coortes de mulheres na incidência de câncer do colo do útero,1–3 mesmo com a manutenção da triagem.1,2 Os resultados desses modelos também sugerem que a vacinação pode reduzir a necessidade de colposcopia, biópsia e tratamento de lesões.2,3 O impacto da vacina irá depender de sua eficácia,1–3 da sinergia entre os tipos de HPV,4 da população coberta (vacinação seletiva improvável de ser útil),3 da duração da proteção versus a duração do risco1,2 e das taxas de transmissão da infecção.3 Referências bibliográficas: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604–615. 2. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290:781–789. 3. Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. The theoretical population-level impact of a prophylactic human papillomavirus vaccine. Epidemiology 2002;13:631–639. 4. Elbasha EH, Galvani AP. Vaccination against multiple HPV types. Methematical Biosci 2005;197: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Elbasha EH, Galvani AP. Mathamatical Biosci 2005;197:

154 Impacto da Vacinação e da Triagem no Câncer do Colo de Útero: Modelos da História Natural
Modelos de Markov de câncer do colo do útero1,2 Descreve a história natural da doença, fixando probabilidades para ir de um estágio da doença para outro Incorpora recorrência e algoritmos de tratamento em intervalos repetidos Avaliação do impacto da vacina + triagem nos indivíduos vacinados1,2 Normal HPV NIC 1 NIC 2,3 Câncer invasivo Ponto Principal Foram desenvolvidos modelos matemáticos da história natural do HPV e das doenças resultantes para avaliar o custo-eficácia das várias estratégias de triagem e de vacinação na coorte de mulheres vacinadas. Fundamentos Usando um modelo de Markov gerado em computador (modelo da história natural da doença), dois estudos estimaram a estratégia de melhor custo-eficácia para a introdução de vacinações contra o HPV em programas de triagem do câncer do colo do útero.1, Os modelos fixam probabilidades de risco da progressão ou regressão da doença e incorporam potenciais algoritmos de recorrências e tratamento. Esses tipos de modelos são ideais para estimar o impacto das intervenções nos indivíduos vacinados. Embora esses modelos avaliem o impacto da vacinação no indivíduo, eles não consideram seu impacto na transmissão do vírus.1,2 Considerando uma transição de seis meses entre estados de saúde mutuamente exclusivos, o esquema do modelo aqui apresentado simula a história natural da infecção pelo HPV e da carcinogênese do colo do útero, enquanto incorpora a distribuição de tipo específico do HPV adjacente em cada estágio da doença.1 As probabilidades para cada uma dessas transições dependem do tipo de infecção pelo HPV, que pode ser persistente ou transiente.1 Referências bibliográficas: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604–615. 2. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290:781–789. Adaptado de Goldie et al. NIC= neoplasia intra-epitelial cervical. 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781–789.

155 O Efeito da Mudança na Incidência do HPV na Incidência do Câncer: o Modelo de Duke1+
0,0000 0,0002 0,0004 0,0006 0,0008 0,0010 0,0012 0,0014 0,0016 0,0018 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 Idade Incidência do Câncer Caso de base Aumento de 2x de HPV Diminuição de 50% de HPV Ponto Principal O modelo matemático de Duke mostrou que a incidência de câncer em mulheres mais jovens aumentou com a incidência do HPV, embora a idade de pico da incidência não tenha sido alterada. Fundamentos Este slide mostra o efeito preditivo de uma redução de 50% (curva verde) e um aumento de duas vezes (curva laranja) na incidência do HPV em uma subseqüente incidência do câncer do colo do útero de acordo com a idade. A incidência do câncer em mulheres mais jovens aumentou da mesma forma que a incidência do HPV, embora o pico da incidência não tenha sido alterado.1 Referência bibliográfica: 1. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Mathematical model for the natural history of human papillomavirus infection and cervical carcinogenesis. Am J Epidemiol 2000;151:1158–1171. + Modelo matemático para a simulação da história natural da infecção pelo HPV em uma coorte de mulheres com 15 a 85 anos de idade. 1. Myers ER, McCrory DC, Nanda K, Bastian L, Matchar DB. Am J Epidemiol 2000;151:1158–1171.

156 Impacto da Vacinação e da Triagem no Câncer do Colo do Útero: Transmissão
Modelos de transmissão dinâmicos1,2 Descrevem a transmissão do vírus em uma população Podem ser estendidos para incorporar os efeitos da infecção e da história natural da doença Avaliação do impacto da vacina + triagem na população como um todo1,2 Indivíduos vacinados e seus contatos Prevalência global a longo prazo Cobertura da vacina variável entre os diferentes grupos etários e entre sexo Ponto Principal Modelos de transmissão dinâmica avaliam o impacto de estratégias de vacinação e triagem na transmissão da doença e podem ser estendidos para incorporar os efeitos da infecção e a história natural da doença. Fundamentos Modelos matemáticos da dinâmica da transmissão de doenças infecciosas fornecem uma estrutura por meio da qual pode-se compreender os padrões da infecção e da doença e explorar o impacto potencial da vacinação e da triagem.1 Usando esses modelos, pesquisadores podem avaliar o efeito das mudanças na transmissão do HPV na incidência da infecção e, se unidos a modelos de história natural da doença, na prevalência do câncer do colo do útero e de outras doenças relacionadas ao HPV. Hughes e colaboradores, assim como outros pesquisadores, usaram esse modelo para avaliar o efeito das combinações de estratégias de vacinação e triagem no impacto do câncer do colo do útero a longo prazo na população.1 Esses modelos consideram o impacto dessas estratégias, variações na cobertura da vacina e transmissibilidade da doença em geral e entre os sexos.1,2 Referência bibliográfica: 1. Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. The theoretical population-level impact of a prophylactic human papilloma virus vaccine. Epidemiology 2002;13:631–639. 2. Prendiville W, Dvies P, eds. The Health Professional’s HPV Handbook. 3: HPV and Cervical Cancer: Public Health Perspectives. London, UK: Taylor & Francis; 2004. 1. Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Prendiville W, Davies P, eds. London, UK. Taylor & Francis; 2004.

157 Os Mais Importantes Achados de Pesquisa Obtidos a partir de Modelos até o Momento
Benefícios da Vacinação Reduziu a incidência do câncer, mesmo em um cenário de manutenção da triagem1 Evitou novas triagens e tratamentos de lesões desnecessários1 É preciso investigar o impacto da doença causada pelos vírus HPV-6 e 112 O impacto da vacina depende de: eficácia3 sinergia entre os tipos de HPV4 cobertura da população: vacinação seletiva improvável de funcionar2 duração da proteção versus duração do risco1,3 taxas de transmissão2,4 Ponto Principal A pesquisa a partir de modelos sugere que uma vacina contra o HPV irá reduzir a incidência de câncer do colo do útero, mesmo que seja feita a triagem de rotina. Fundamentos Todos os modelos já publicados demostraram os benefícios da vacinação de coortes de mulheres na incidência de câncer do colo do útero,1–3 mesmo com a manutenção da triagem.1,2 Os resultados desses modelos também sugerem que a vacinação pode reduzir a necessidade de colposcopia, biópsia e tratamento de lesões.2,3 O impacto da vacina irá depender de sua eficácia,1–3 da sinergia entre os tipos de HPV,4 da população coberta (vacinação seletiva improvável de ser útil)3 da duração da proteção versus a duração do risco1,2 e das taxas de transmissão da infecção.3 Referências bibliográficas: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. Projected clinical benefits and cost-effectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine. J Natl Cancer Inst 2004;96:604–615. 2. Kulasingam SL, Myers ER. Potential health and economic impact of adding a human papillomavirus vaccine to screening programs. JAMA 2003;290:781–789. 3. Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. The theoretical population-level impact of a prophylactic human papillomavirus vaccine. Epidemiology 2002;13:631–639. 4. Elbasha EH, Galvani AP. Vaccination against multiple HPV types. Methematical Biosci 2005;197: 1. Goldie SJ, Kohli M, Grima D, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:604– Hughes JP, Garnett GP, Koutsky L. Epidemiology 2002;13:631– Kulasingam SL, Myers ER. JAMA 2003;290:781– Elbasha EH, Galvani AP. Mathamatical Biosci 2005;197:

158 Implementação de Programas de Vacinação: Fatores Importantes para o Sucesso
Definição da população a ser incluída na vacinação de rotina Complemento à triagem Lições aprendidas com modelos de trabalho em progresso Aceitação dos pacientes e cobertura esperada

159 O Ponto de Vista da Paciente: A Aceitação da Vacina Contra o HPV
Em uma pesquisa com mulheres islandesas com 18 a 23 anos de idade, 60% demonstraram interesse em participar de um teste de vacinação contra o HPV1+ Em uma pesquisa com estudantes universitárias americanas, 74% afirmaram ser a favor da vacinação contra o HPV 2++ Em outra pesquisa americana com mulheres de 14 a 18 anos de idade e de 20 a 50 anos de idade, os critérios mais importantes para a aceitação da vacina foram eficácia, recomendação médica e custo3+++ + Pesquisa com 300 mulheres. ++Pesquisa com 256 universitárias. +++Pesquisa com 40 mulheres americanas (n= 20, idade: 14-18; n= 20, idade: 20-50). Ponto Principal Diversos estudos demonstram a alta aceitação de uma vacina preventiva contra o HPV entre as possíveis candidatas à vacinação. Fundamentos Um estudo pesquisou 300 mulheres com 18 a 23 anos de idade (escolhidas randomicamente), em Reikjavik, na Islândia, para avaliar seus conhecimentos a respeito do HPV, comportamento sexual, atitudes com relação à vacinação contra o HPV e outros assuntos relacionados à saúde.1 Sessenta por cento das respondentes demonstraram desejo de participar de um estudo de vacinação contra o HPV.1 Em um segundo estudo, 256 estudantes universitárias americanas completaram um questionário que incluiu afirmações sobre doenças sexualmente transmissíveis (DSTs), reprodução ou afirmação combinada como racional para receber a vacina.2 Setenta e quatro por cento das estudantes endossaram o uso de uma vacina anti-HPV.2 As razões citadas para o endosso incluíram preocupações dos pais, recomendação universal, parceiros múltiplos, segurança e baixo custo.2 Em um terceiro estudo, foram entrevistadas vinte adolescentes do sexo feminino com 14 a 18 anos de idade e 20 mulheres com 20 a 50 anos de idade.3 Como parte da entrevista, as participantes foram convidadas a classificar nove vacinas hipotéticas contra o HPV em ordem de aceitação.3 Eficácia da vacina, recomendação médica e custo foram considerados os critérios mais importantes.3 Referências bibliográficas: 1. Gudmundsdóttir T, Tryggvadóttir L, Allende M, Mast TC, Briem H, Sigurdsson K. Eligibility and willingness of young Icelandic women to participate in a HPV vaccination trial. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:345–350. 2. Boehner CW, Howe SR, Bernstein DI, Rosenthal SL. Viral sexually transmitted disease vaccine acceptability among college students. Sex Transm Dis 2003;30:774–778. 3. Zimet GD, Mays RM, Winston Y, Kee R, Dickes J, Su L. Acceptability of human papillomavirus immunization. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:47–50. 1. Gudmundsdóttir T, Tryggvadóttir L, Allende M, Mast TC, Briem H, Sigurdsson K. Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:345– Boehner CW, Howe SR, Bernstein DI, Rosenthal SL. Sex Transm Dis 2003;30:774– Zimet GD, Mays RM, Winston Y, Kee R, Dickes J, Su L. J Womens Health Gend Based Med 2000;9:47–50.

160 O Ponto de Vista da Paciente: A Aceitação da Vacina Contra o HPV
Em uma pesquisa com 278 participantes, o desejo dos pais de vacinar seus filhos adolescentes contra doenças sexualmente transmissíveis depende mais da gravidade da doença e da eficácia da vacina do que da transmissibilidade da doença1 Ponto Principal Muitos estudos demonstraram a grande aceitação de uma vacina preventiva contra o HPV entre as possíveis candidatas à vacinação. Fundamentos Uma pesquisa recente com 278 pais que acompanharam seus filhos (12 a 17 anos de idade) a consultas médicas descobriu que os pais aceitaram a idéia de terem seus filhos adolescentes vacinados contra DSTs.1 As barreiras mais comuns foram a gravidade da infecção e a eficácia da vacina e não a transmissibilidade sexual.1 Referência bibliográfica: 1. Zimet GD, Mays RM, Sturm LA, Ravert AA, Perkins SM, Juliar BE. Parental attitudes about sexually transmitted infection vaccination for their adolescent children. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:132–137. 1. Zimet GD, Mays RM, Sturm LA, Ravert AA, Perkins SM, Juliar BE. Arch Pediatr Adolesc Med 2005;159:132–137.

161 Conclusão Se o objetivo da vacina contra o HPV é alcançar a cobertura necessária para reduzir substancialmente a incidência de câncer do colo do útero, lesões do colo do útero relacionadas ao HPV e verrugas genitais, há ainda diversas questões relacionadas à implementação que precisam ser respondidas Acesso à população adolescente Avaliação dos benefícios da vacinação de mulheres adultas Avaliação da estratégia de vacinação de ambos os sexos Identificação da melhor estratégia para alcançar obter sinergia com a triagem Impacto global da vacina no custo da doença Comunicação pública para otimização da aceitação da vacina Direitos autorais © 2005 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

162 Impacto da Vacina Quadrivalente na Redução da incidência de NIC1 Baseado no Status do HPV no Dia 1; Análise combinada Soronegativo/PCR-negativo Soronegativo/PCR-positivo Desfecho Casos no grupo vacina (N=8,625) Casos no Grupo Placebo (N=8,673) HPV-6/11/16/18-CIN ou AIS 9 143 Desfecho Casos no grupo vacina (N=797) Casos no Grupo Placebo (N=768) HPV-6/11/16/18-CIN ou AIS 70 91 Soropositivo/PCR-negativo Soropositivo/PCR-positivo Ponto Principal A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é uma vacina para uso profilático. Em indivíduos com infecção pelos tipos de HPV 6, 11, 16 e/ou 18 no período basal que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), não houve aumento na incidência de NIC ou AIS resultante da infecção, em comparação ao placebo. Fundamentos Foi conduzida uma análise para determinar se, entre os indivíduos que demonstraram evidência de infecção em andamento com um tipo de HPV da vacina no dia 1, a administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) reduziu a proporção de indivíduos que se descobriu terem doença clínica em razão do tipo de HPV, em comparação com o placebo.1 Esses resultados são demonstrados na parte superior direita deste slide. Indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), mas tinham infecção pelo HPV em andamento à época da vacinação não demonstraram aumento na incidência de NIC (todos os graus) ou AIS resultante da infecção, em comparação com o placebo. Infecção em andamento foi definida como infecção com algum tipo de HPV contido na vacina, à época da inclusão, mas nenhuma evidência de resposta imune.1 Os indivíduos que tinham infecção crônica (estabelecida) pelo HPV no início da vacinação (definida como infecção contínua apesar da evidência de resposta imune à infecção), a incidência de NIC (todos os graus) causada pelo tipo relevante de HPV foi semelhante tanto no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) quando no grupo que recebeu placebo.1 No canto esquerdo superior do slide, notamos novamente a eficácia profilática da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) entre os indivíduos que não tinham HPV na análise por protocolo combinanda.2 Os resultados de eficácia também estão demonstrados em participantes sem evidência de não terem mais a infecção por 1 dos 4 tipos de HPV da vacina. Neste subconjunto, a administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi 100% eficaz para prevenir NIC causada por infecção recorrente.1 Esses resultados estão alinhados à expectativa de uma vacina profilática. Os casos de doença causada por tipos de HPV que não constavam da vacina foram observados entre indivíduos que receberam vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou placebo nestes estudos.2 Não houve evidência clara de proteção contra a doença causada por tipos de HPV para os quais os indivíduos tinha teste de PCR positivo e/ou sorologia no período basal.2 Referências bibliográficas: Dados de arquivo, MSD-Brasil. 2. Circular aos Médicos da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). São Paulo, laboratórios Merck Sharp & Dohme. Desfecho Casos no grupo vacina (N=1242) Casos no Grupo Placebo (N=1283) HPV-6/11/16/18-CIN ou AIS 5 Desfecho Casos no grupo vacina (N=568) Casos no Grupo Placebo (N=580) HPV-6/11/16/18-CIN ou AIS 94 As Tabelas refletem os casos de CIN causados pelos tipos de HPV para os quais os indivíduos eram positivos no dia 1 1. Dados de arquivo, MSD.

163 Altas taxas de prevalência no início
Impacto na População Geral: Redução de NIC 2/3 ou AIS relacionados ao HPV-16 ou 18 avaliados entre 2 a 4 anos1 População MITT-3 6 Placebo e 95% IC Vacina quadrivalente e 95% IC 5 4 Incidência Cumulativa (%) de NIC 2/3 ou AIS relacionadas aos HPV-6, 11, 16 ou 18 39%  3 Altas taxas de prevalência no início 2 1 Ponto Principal Na população em geral de jovens mulheres adultas, foi observada baixa probabilidade de desenvolvimento de HPV-16-, ou NIC 2/3 relacionada a HPV-18 ou AIS durante os 2 a 4 anos nos quais os indivíduos receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) versus aqueles que receberam placebo. Fundamentos Este gráfico demonstra os resultados da análise de tempo para HPV-16, ou NIC 2/3 relacionada a HPV-18 ou AIS na população em geral. A probabilidade de se tornar um caso de HPV-16 ou NIC 2/3 ou AIS relacionada a HPV-18, e o benefício da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), aumentou durante um período de 2 a 4 anos. Casos de NIC prevalente entre mulheres infectadas pelos tipos de HPV da vacina no dia 1 e NIC que alguns indivíduos desenvolveram no dia 1 e NIC que alguns indivíduos desenvolveram após o dia 1 representaram a maioria dos eventos observados precocemente no estudo. A vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16, 18) limitou o impacto contra essas lesões, assim o benefício precoce da vacina foi pequeno. A cada triagem, o impacto da vacina se tornou mais aparente, quando indivíduos que receberam placebo contraíram HPV-16 ou NIC 2/3 relacionada a HPV-18 em uma taxa mais alta do que indivíduos no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16, 18) .1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 6 12 18 24 30 36 42 48 Tempo desde o mês 1(meses) Em cada triagem, o impacto da vacina se torna mais nítido 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil.

164 Doença prevalente no início
Impacto na População Geral: Redução de NIV, NIVa, ou Verrugas Genitais Relacionados ao HPV-6/11/16/18 Avaliados entre 2 a 4 anos1 População MITT-3 7 Placebo e 95% IC Vacina quadrivalente e 95% IC 6 5 Incidência Cumulativa (%) de NIV, NIVa, ou verrugas genitais 2/3 ou AIS relacionadas aos HPV-6, 11, 16 ou 18 4 69%  3 Doença prevalente no início 2 1 Ponto Principal Na população geral de jovens mulheres adultas, foi observada baixa probabilidade de desenvolvimento de NIV, NIVa ou verrugas genitais relacionadas a HPV-6, 11, 16 ou 18 no período de 2 a 4 anos no qual os indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) versus aqueles que receberam placebo. Fundamentos Este slides demonstra os resultados da análise de tempo para desenvolvimento de NIV, NIVa, ou verrugas genitais relacionadas aos tipos de HPV-6, 11, 16, ou 18 na população em geral. A probabilidade de desenvolver doença no grupo que recebeu placebo aumentou ao longo de 4 anos (valor de < 0,001). O interação de risco relativo por tempo significativa (valor de p< 0,001) indica que a redução percentual na incidência da doença no grupo que recebeu a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18), em comparação ao grupo que recebeu placebo, aumentou ao longo de 2 a 4 anos.1 Sendo que a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) não oferece eficácia terapêutica para NIV, NIVa ou verrugas genitais relacionadas ao HPV, o benefício à população estimado é altamente dependente da contribuição relativa da incidência e prevalência de doença ao número geral de desfechos relacionados ao HPV.1 Referência bibliográfica: 1. Dados de arquivo, MSD-Brasil. 6 12 18 24 30 Tempo desde o mês 1(meses) Em cada triagem, o impacto da vacina se torna mais nítido 1. Dados de arquivo, MSD.

165 Eficácia da Vacina - Por-Protocolo
Desfecho Primário N Eficácia (IC) Casos Doença ou infecção relacionada aos tipos de HPV-6/11/16/18 5511 90% (71-97) 4 vacina/36 placebo NIC 1-3 ou AIS relacionados aos HPV-6/11/16/18 5,4222 100% (87-100) 37 (placebo) NIV 1-3, NIVa 1-3 e verrugas genitais por HPV-6/11/16/18 5,4422 100% (88-100) 40 (placebo) NIC 2/3 ou AIS relacionados aos HPV-16/18 12,1573 100% (76-100) 21 (placebo) 1. Villa LL et al. Lancet Oncology. 2005;6: 2. Harper DM for the FUTURE I Study Group. Oral presentation: Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; San Francisco, CA. December 16-19, 2005. 3. Koutsky L for the FUTURE II Study Group. Oral presentation at: Infectious Disease Society of America Annual Meeting; San Francisco, CA. October 6-9, 2005.

166 Status Composto de HPV por PCR e Sorologia na inclusão
Positivo para HPV-6, 11, 16 ou 18 Vacina Placebo (N= 9,087) (%) Sorologia 19.8 19.7 PCR 14.9 14.8 Sorologia ou PCR 27.2 26.9 N= Número de indivíduos distribuídos de maneira randômica

167 Populações da Análise de Segurança
Todos os indivíduos em todos os estudos (N= ) Vacina Monovalente HPV ou Placebo (N = 3.464) População de Segurança Vacina ou Placebo (N= ) Eventos Adversos Graves Gravidezes Intercorrências Médicas Vacina Quadrivalente com doses mais elevadas de VLP ou Alumínio (N= 552) População de Segurança detalhada (N = 10,224) Um total de indivíduos foram incluídos nos estudos clínicos com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) ou protótipos da vacina. Dentre esses indivíduos, foram incluídos nos estudos que avaliaram vacinas monovalentes contra o HPV ou outras formulações tetravalentes, que não a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Os dados de segurança relativos a essas vacinas foram incluídos no pedido de registro mas foram resumidos separadamente. A população à esquerda incluiu todos os estudos clínicos com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18). Tais estudos incluíram mais de participantes. Todos esses receberam acompanhamento no que diz respeito à eventos adversos graves, resultados abrangentes sobre gravidez e histórico clínico. Um subgrupo, que consistiu de todos os indivíduos exceto aqueles ex-US no estudo de eficácia sobre NIC 2/3 também receberam acompanhamento quanto a eventos adversos não graves, com a utilização de cartões para relatos sobre as vacinas. Os indivíduos incluídos no protocolo 015 também receberam acompanhamnto para eventos adversos não graves, mas apenas por meio de relatos espontâneos. Vaccination Report Card (VRC) (EAs não graves) Vacina Quadrivalente com doses mais baixas de VLP ou Alumínio (N= 1.524) Protocolo 015 Sites selecionados (N= ) Reporte espontâneo (EAs não graves)

168 Sumário dos EAs Graves, Óbitos e Descontinuações de Tratamento População da Análise de Segurança Intervalo de1 a 15 dias de Qualquer Dose Indivíduos em follow-up Número de indivíduos com EAs graves com EAs graves VR1 que foram a óbito2 Descontinuações p/ EA Descontinuações p/ EAS Descontinuações por EA VR+ Resultados 11.641 59 5 3 15 4 n (0,5) (0,0) (0,1) (%) 9.578 43 2 1 10 (0,4) Vacina (N= ) Placebo (N=9.686) Um resumo dos eventos adversos graves, mortes e descontinuações na população de segurança em geral está apresentado neste slide. Como a população era saudável, foi muito raro ocorrer morte. A causa mais comum de morte nos estudos clínicos com a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi acidente automobilístico. A incidência de eventos adversos graves e eventos adversos graves relacionados à vacina foram comparáveis entre os grupos. As descontinuações em razão de eventos adversos foram raras e comparáveis entre os grupos. + relacionado a vacina 1 Um indivíduo que recebeu a vacina relatou um EA grave relacionado à vacina após o dia 15 de uma dose. 2Sete indivíduos que receberam a vacina e 6 que receberam placebo morreram em prazo superior a 15 dias após qualquer dose.

169 Sumário Geral dos EAs População da Análise de Segurança Intervalo de 1 a 15 dias de Qualquer Dose
Vacina (N= 6.160) Placebo (N= 4.064) Resultado n (%) n (%) Indivíduos em acompanhamento Número de indivíduos c/ 1 ou + EAs EAs no local da injeção EAs sistêmicos c/ EAs graves c/ EAs graves VR que foram a óbito Descontinuação p/ EA Descontinuação p/ EAS Descontinuação p/ EAS VR 6.069 5.455 5.035 3.591 37 1 11 2 (89,9) (83,0) (59,2) (0,6) (0,0) (0,2) 3.994 3,416 2.932 2.413 26 1 6 2 (85,5) (73,4) (60,4) (0,7) (0,0) (0,2) (0,1) Um resumo dos eventos adversos na população de análise de segurança que agrupa tanto eventos graves quanto aqueles que não eram graves. A incidência geral de eventos adversos foi ligeiramente mais alta nos indivíduos que receberam a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em comparação àqueles que receberam placebo. Além disso, houve incidência mais alta de eventos adversos no local da injeção em indivíduos que receberam vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) em comparação ao grupo que recebeu placebo. A incidência de eventos adversos sistêmicos foi comparável entre os grupos. Em ambos os grupos, eventos adversos graves e descontinuações em razão de eventos adversos graves foram raros.

170 Temperaturas Máximas População Detalhada de Segurança Intervalo de 1 a 15 dias de Qualquer Dose
Indivíduos c/ follow up Indivíduos c/ Febre (≥37,8C) ≥37,8C e <38,9C ≥38,9C e <39,9 C ≥39,9C Resultado 6.040 11,4% 9,9% 1,3% 0,2% 3.981 9,6% 8,6% 0,9% Vacina (N= 6.160) Placebo (N= 4.064) Os indivíduos na população detalhada sobre segurança mensurou sua tempetura 4 horas depois da administração da vacina e 4 dias depois. Um resumo das elevações de temperatura é apresentado aqui. A administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) foi associada a pequenas taxas de aumento de temperatura. A maioria dos relatos de elevação referiam-se a febre baixa. Todas as temperaturas foram orais ou equivalentes

171 Conclusões de Segurança
A vacina foi geralmente bem tolerada em indivíduos de 9 a 26 anos de idade A vacina foi associada a: aumento dos EAs no local da injeção em comparação ao placebo maior incidência de febre baixa em comparação ao placebo Indivíduos entre 9 e 26 anos de idade, raramente descontinuaram a vacinação em razão de EAs A vacina foi geralmente bem tolerada em indivíduos de 9 a 26 anos de idade, em indivíduos que eram positivos para 1 tipos de HPV presentes na vacina As gravidezes que ocorreram inadvertidamente durante a vacinação tiveram evolução semelhante no grupo vacina e placebo O monitoramento de farmacovigilância continuará após o lançamento comercial De um modo geral, os estudos clínicos com vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) demonstraram que a vacina tem excelente perfil de segurança. Em comparação com o placebo, a administração da vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) é associada a modestos aumentos da incidência de eventos adversos associados ao local da injeção, de leve a moderada intensidade, assim como a febre baixa. Indivíduos que recebem a vacina quadrivalente recombinante contra papilomavírus humano (tipos 6, 11, 16 e 18) raramente descontinuam a vacinação por causa de eventos adversos. A tolerabilidade da vacina foi demonstrada em todos os grupos etários e em subgrupos, de acordo com o status de HPV no período basal. A evolução de gravidez foi similar entre os grupos de vacinação. Farmacovigilância ampla está planejada.