Desenho de Fármacos baseado em estrutura de proteínas

Desenho de Fármacos baseado em estrutura de proteínas
M. Cristina Nonato Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica
+ Química - Estérica + - + - Estrutura Função Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Estrutura de Proteínas: Primária
C sequência de aminoácidos Ligação peptídica Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Os 20 L-aminoácidos G A V R I M R H L C K F Y E N W P D Q S Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

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Geometria de uma cadeia polipeptítica   Rígida e planar - ângulo torsional entre os planos definidos pelos átomos C-C- N e C- N-C Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Estrutura de Proteínas: Secundária Hélices Mão direita Repetição dos ângulos  e  Ala, Leu, Glu Hélice -  ( ABUNDANTE)  = - 57o e =- 47o número de resíduos/volta = 3.6 Estabilizada por pontes de hidrogênio entre os grupos NH e CO da cadeia principal. O grupo CO interage com o NH 4 resíduos a frente ( sequencialmente) Hélice – 310 ( PEQUENAS QUANTIDADES)  = - 49o e =- 26o número de resíduos/volta = 3.0 Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Estrutura de Proteínas: Secundária Folhas  Val, Ile, Cys, Phe Até seis fitas Estabilizada por pontes de hidrogênio entre os grupos NH e CO de diferentes fitas Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Estrutura de Proteínas : Turns e loops Gly (flexibilidade estérica), Asp, Pro Responsáveis pela reversão da direção da cadeia polipeptídica Superfície da proteína Resíduos com carga Sítios de reconhecimento dos anticorpos, da fosforilação, glicosilação e da hidroxilação Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Estrutura de Proteínas: Terciária
Interações entre cadeia principal e cadeia lateral Ligações covalentes – pontes dissulfeto Ligãções de Hidrogênio entre: NH´s e C=O´s grupos amida e cadeias laterais doador grupos OH, NH and SH e receptor C=0, O-, N, S and O groups Interações de Van der Waals, não polares e entre anéis aromáticos Ligação Iônica : Lys, Arg e His (+) e Asp, Glu(-) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Estrutura de Proteínas: Quaternária
Oligomerização- subunidades Interações Hidrofóbicas , polares, covalentes,... HIV-Protease Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Genoma Estrutural Cristalografia de raios-X NMR – alinhamento do spin nuclear SAXS ( baixo ângulo ) – máscara Dicroísmo circular – absorção de luz - elementos de estrutura secundária Fluorescência – absorção Triptofanos , Tirosinas EPR – alinhamento dos spins eletrônicos Modelagem Molecular Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

RELAÇÃO Fármaco X receptor RECEPTOR - + + + + Fármaco - - - + + “BONS INIBIDORES DEVEM APRESENTAR COMPLEMENTARIDADE QUÍMICA E ESTRUTURAL” Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Desenho de fármacos baseado em estrutura de proteínas
Abordagem racional Doenças estão associadas a eventos moleculares Validação Estrutura tridimensional Seletividade ALVO (S) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Sítio ativo Sítio de ligação do cofator Superfície da proteína (loop) ... SÍTIO(S) PARA INIBIÇÃO Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Métodos experimentais Produtos naturais Química Combinatorial Banco de compostos (Indústria) Ensaios biológicos “High-Throughput screening” Composto (S) de partida ( inibidor ) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Métodos Computacionais “Docking” ( banco de estruturas ) QSAR ... selecionar e predizer conformação dos ligantes Composto (S) de partida ( inibidor ) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

DOCKING Reconhecimento molecular ( químico e estérico) Campo de Força (Ex: Amber) Função de pontuação (energia) GRID Flexibilidade Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

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Química sintética Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

XK-263 inhibitor binding to HIV-1 Protease (1hvr) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Sialic acid binding to Hemagglutinin (4hmg) Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Alvo Estrutura 3D do alvo Produtos naturais Screening de compostos de partida Docking Ab initio Química combinatorial Estrutura alvo + inibidor Banco de dados de compostos Sítios e modo de ligação Química sintética Alterações no inibidor Modelagem teórica Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Fármaco Testes clínicos Testes pré-clínicos Veiculação Propriedades Farmacocinéticas Toxicidade Inibidor Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

Agradecimentos Laboratório de Cristalografia de Proteínas Grupo de Física Biológica FCFRP-USP

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