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DOENÇA MIELOPROLIFERATIVA

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Apresentação em tema: "DOENÇA MIELOPROLIFERATIVA"— Transcrição da apresentação:

1 DOENÇA MIELOPROLIFERATIVA
PROF. DIMAS J. CAMPIOLO

2 DESORDENS DA PROLIFERAÇÃO DOS GRANULÓCITOS
BENIGNO MALIGNO DESVIO A ESQUERDA REAÇÃO LEUCEMODE DESORDENS MIELOPROLIFERATIVAS SINDROMES MIELODISPLÁSICAS LEUCEMIAS AGUDAS

3 DOENÇA MIELOPROLIFERATIVA
DEFINIÇÃO: PROLIFERAÇÃO CLONAL DE UMA OU DE PROGENITORES HEMATOPOIÉTICO NA MEDULA ÓSSEA E NO MEIO EXTRACELULAR. Pode originar da:  CELULA TRONCO  CELLULA TRONCO TOTIPOTENTE, NÃO ORIENTATA MULTIPOTENTE, ORIENTATA NO SETOR MIELOIDE

4 PRINCIPAIS CARATERÍSTICAS BIOLÓGICAS E
PATOGENICAS DAS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS PROLIFERAÇÃO: PARCIALMENTE CONTROLADA COM DIFERENCIAÇÃO MATURAÇÃO: NORMAL ACUMULO DE BLASTOS: IRRELEVANTE PRODUÇÃO DE ERITRÓCITOS GRANULÓCITOS E PLAQUETAS: AUMENTADA CLINICA: SECUNDÁRIA A EXPANSÃO DO TECIDO MIELÓIDE (ESPLENOMEGALIA E HEPATOMEGALIA), E DE CÉLULA MADURA (ERITROCITOSE, TROMBOCITOSE E LEUCOCITOSE

5 DOENÇA MIELOPROLIFERATIVA
CLASSIFICAÇÃO DAS DESORDENS MIELOPROLIFERATIVAS POR PREDOMINÂNCIA DO TIPO CELULAR CELULA ENVOLVIDA DESORDE MIELOPROLIFERATIVO ERITRÓIDE   POLICITEMIA VERA MIELÓIDE   LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA MEGACARIÓCITO   TROMBOCITEMIA ESSENCIAL FIBROBLASTO   MIELOFIBROSE

6 Policemia Vera POLICITEMIAS: É o aumento na concentração de hemácias no sangue (hematócrito pode chegar acima de 60%). Ocorre por aumento da massa eritrocitária (absoluta ou verdadeira) ou redução do volume plasmático (relativa).

7 Eritrocitoses Relativas
Desidratação Vômitos Terapêutica diurética Privação de água Queimaduras Diarréia Monóxido de carbono ligado ao heme Intoxicação Fumantes Stress, obesidade e hipertensão

8 Eritrocitoses Primárias
POLICITEMIA VERA Definição: Doença mieloproliferativa, caracterizada pela proliferação clonal de um ou mais componentes hematopoiéticos na medula óssea. Se caracteriza pela proliferação exagerada de precursores eritróides na M.O. Ocorre elevação dos componentes da série vermelha, série branca e plaquetas. Incidência: Ocorre igualmente entre homens e mulheres e em pessoas acima de 50 anos .

9 Policitemia Vera Quadro Clínico:
A hiperviscosidade, hipervolemia e hipermetabolismo, causam os sintomas típicos da doença: Dores de cabeça. Pruridos. Dispnéia. Aparência pletórica ou rubra. Esplenomegalia em 2/3 dos doentes. Hemorragias (gastrointestinal, uterina, cerebral). Tromboses arteriais ou venosas. Hipertensão. Gota.

10 Policitemia Vera Aparência pletórica ou rubra.

11 Policitemia Vera Diagnóstico Laboratorial
Elevação de eritrócitos, hemoglobina e hematócrito com hiperviscosidade do sangue. Leucocitose com neutrofilia absoluta em 50% dos casos. Basofilia em dois terços dos casos. Trombocitemia ou elevação de plaquetas em 50% dos casos. Fosfatase alcalina dos neutrófilos acima do normal. Elevação da Vit. B12 sérica e da sua capacidade de ligação. Medula óssea hipercelular com megacariócitos proeminentes.

12 Policitemia Vera Elevação de eritrócitos

13 Policitemia Vera Medula óssea hipercelular

14 Policitemia Vera HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
O curso e prognóstico dos doentes com policitemia vera inclui com certa freqüência a trombose, hemorragia e acidentes vasculares como causas constantes de morte. O aumento da viscosidade, estase vascular e níveis elevados de plaquetas podem contribuir para a trombose. A destruição vascular, infarto de pequenos vasos e defeitos funcionais de plaquetas causam as hemorragias. A sobrevida média de anos após o início da doença pode sofrer interferências na sua evolução, uma vez que 10% dos casos de policitemia vera se transformam em leucemia mielóide aguda e 30% em mielofibrose.

15 Eritrocitoses Secundárias

16 Eritrocitoses Secundárias
Aumento Compensatório da Eritropoietina Altitudes elevadas (> metros). Doenças cardiovasculares, especialmente com cianose Doenças pulmonares e hipoventilação alveolar. Hemoglobinas anormais com afinidade elevada ao O2 . Fumantes crônicos. Elevação Anormal da Eritropoietina Doenças renais (hidronefrose, desequilíbrio vascular, cistos e câncer). Fibromioma maciço no útero. Carcinoma hepatocelular. Hemangioblastoma cerebelar.

17 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
DEFINIÇÃO Doença clonal, caracterizada por uma hiperplasia megacariocítica e de trombocitose periférico.

18 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
ETIOPATOGENIA Proliferação incontrolada, clonal da célula tronco totipotente com prevalencia diferenciação megacariocitaria Hipersensibilidade da CFU-Meg a fatores de crescimento (citocinas), dando vantagem de proliferação sobre outras células normais.

19 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
EPIDEMIOLOGIA IDADE: Entre 40 e 60 anos e entre 20 e 30 anos SEXO: Predominantemente em mulheres  INCIDENCIA: Rara

20 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL (TE)
SANGUE PERIFERICO PLAQUETAS : > 600 x 109/L podendo atingir cifras de 1000 a 5000 x 109/L. ESFREGAÇO PERIFERICO: Agregação plaquetária, plaquetas gigante e bizarras. Fragmentos de megacariócitos e megacariócitos granulados. LEUCOGRAMA: Aproximadamene 50% dos casos com discreta leucocitose com pequeno percentual de nielócitos e metamielócitos; modesta basofilia. ERITROGRAMA: Anemia (se presente) microcitica e hipocromica hipossideremica (por perdas sanguíneas, sobretudo gastrointestinal)

21 MEDULA ÓSSEA Marcada hiperplasia megacariocitárias.
Megacariócitos de grande dimensão, atipicos e organizados em clusters . Serie mielóide e eritróide hiperplásica (pode ser confundido com PV).

22 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
CITOQUÍMICA FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA: Score normal ou aumentado BIOQUÍMICA LDH: Normal ou elevado Ácido Úrico: Normal o elevado Fosfatase ácida: Normal ou elevado

23 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
TESTES DA HEMOSTASIA Sao realizados em casos de hemorragias ou coagulopatias. CITOGENÉTICA Cariotipo generalmente normal

24 TROMBOCITOSE SECUNDÁRIA (TS)
Condições de trombocitose transitória (reativa) Esplenectomia ou agenesia esplênica Neoplasias (sobretudo pulmonar) Intervenção cirúrgica Doença renal crônica Fase pós-hemorrágica Deficiência de ferro Infecções Anemia hemolítica LMC e PV Doenças inflamatórias crônicas.

25 CRITERIO PARA O DIAGNÓSTICO DA TE
Plaquetose : > 600 X 109/l Hb normal e massa esritrocitaria normal Ausencia do Cromossoma Philadelphia Hiperplasia megacariocitária Ausencia de fibrose medular Reação leucoeritroblástica Esplenomegalia Ausencia de outras causas de trombocitose

26 PRINCIPALI CARATTERISTICHE DI LABORATORIO DI TE E TS
TE TS Progressivo de plaquetas Trombose/Hemorragia Esplenomegalia Fibrose medular Cluster megacariocítico (medula óssea) + - Anomalidade citogenética +/- - Aumento da PCR e IL

27 ASPÉCTOS CLÍNICOS Pode ser assintomático em 20% dos pacientes, com diagnóstico casual. Manifestação trombótica: pode ser venosa e arterial em 1/3 dos pacientes e pode levar a complicações como choque, priapismo, gangrena nas pernas e infarto esplênico Manifestação Hemorrágica: Sangramento do trato gastrointestinal, renal e membranas mucoides . Manifestações neurológicas: : cefaléia, parestesia, vertigens entre outras. Esplenomegalia : ocorre em 60% dos pacientes Hepatomegalia: ocorre em 40% dos pacientes

28 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS OUTRAS SMP
PV : Massa eritrocitaria aumentada, plaquetas de grau menor que a TE. MIELOFIBROSE IDIOPATICA: Quadro medular com fibrose difusa e clusters de megacariocitos. LMC :Hiperplasia granulocitaria com hiperplasia trilinear. positividade para o cromossoma Philadelphia.

29 TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
EVOLUÇÃO TROMBOCITEMIA ESSENCIAL   METAPLASIA LEUCEMIA MIELÓIDE  AGUDA (Morte) Trombose, Hemorragia

30 PROGNÓSTICO DA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
50% sobrevivem por 5 anos O prognóstico é melhor em paciente jovens

31 TERAPIA DA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
hidroxiuréia -interferon Radioterapia ou quimioterapia Eferese plaquetária Aspirina Anticoagulantes

32 MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA COM METAPLASIA MIELÓIDE (MMM)
DEFINIÇÃO: Síndrome mieloproliferativa crônica considerada uma desordem clonal hematopoética da stem cell. SINÓNIMOS: Metaplasia mielóide agnogênica Mielose aleucemica Mielofibrose primária Mieloesclerose Anemia leucoeritroblástica Esplenomegalia mielotísica

33 MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
CARACTERÍSTICAS: Fibrose medular Hematopoies extramedular Presença de elementos imaturos no sangue periférico da linha granulocítica e eritrocítica (reação leucoeritrobástica) Esplenomegalia Metaplasia mieloide (prevalentemente esplenohepática).

34 MIELOFIBROSE  PATOGENESE
HIPERSENSIBILIDADE DOS PRECURSORES GRANULOCÍTICOS E MAGACARIOCÍTICOS A FATORES DE CRESCIMENTO.

35 FISIOPATOLOGIA DA MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA COM METAPLASIA MIELÓIDE (MMM)
A stem cell CFU-GEMM, parece ser afetada com maior freqüência, envolvendo uma , duas ou as tres linhagens (granulocítica, eritrocítica e megacariocítica) Os PDGF são os grandes responsáveis pela estimulação do crescimento e proliferação de fibroblastos O PDGF não estimulam a síntese de colágeno, laminina e fibronectina que são estimulados por outros fatores de crescimento como -TGF

36 DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
ANEMIAS: Normocitica e normocromica: ocorre por: - Insuficientica medular ou eritropoiese ineficaz Expansão do volume plasmático Sequestro esplênico Macrocitica e normocromica occore por: Consumo de folatos por aumento da utilização Anemia hemolítica ocorre por: - Hiperesplenismo

37 ESFREGAÇO DO SANGUE PERIFÉRICO
Anisocitose e poiquilocitose Numerosos dacriócitos Presença de reação leucoeritroblastica ( 1 a 5% de blastos e presença de eritroblastos orto e policomáticos) Presença de pontilhado basófilo Leucocitose ou leucopenia Desvio a esquerda em células granulocíticas Trombocitose ou trombocitopenia (plaquetas bizarras e gigantes e presença de micromegacariócitos)

38 MEDULA ÓSSEA ASPIRADO : punção seca de difícil penetração devido a fibrose medular. BOM : fase inicial  Hiperplasia mieloide e megacariocitária  Aumento de fibras reticulinas dilatando os sinusóides na fase inicial Presença de colágeno do tipo III em fase mais tardia Morfologia dos megacariócitos: macro- micromegacariocitos, nucleo exposto, anomala lobularização nuclear

39 CITOQUÍMICA FOSFATASE ALCALINA LEUCOCITARIA  SCORE  
  NORMAL OU AUMENTADO

40 EXAMES BIOQUÍMICOS LDH: Pode estar elevado
ACIDO URICO: Pode estar elevado COBALAMINA: Pode estar ligeiramente elevado mas usualmente é normal. BILIRRUBINAS: Aumenta na eritropoiese ineficaz

41 CITOGENETICA Ausencia do cromossoma Philadelphia FASE CRONICA: anomalia citogenética 30-75% dos casos significato prognostico: não bem definido sobrevida menor (?) ANOMALIA CITOGENÉTICA MAIS FREQUENTE: (75% dessas anomalia s estão presentes na fase crônica da MF). Deleção do braço longo do cromossoma 13 Deleção (20q) Parcial trissomia do braço longo do cromossoma 1 Perda completa ou parcial do cromossoma 5 e 7

42 MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
CITOGENÉTICA FASE DE EVOLUÇÃO LEUCEMICA ANOMALIA CITOGENÉTICA  90% TRISSOMIA 8

43 MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
PROGNÓSTICO Sobrevida de 4 a 5 anos após diagnóstico LEUCEMIA AGUDA MORTE (10-15%) (Trombose, Hemorragia)

44 MIELOFIBROSE IDIOPÁTICA
Tratamento: corticosteróide e andrógenos transfusões sanguíneas acido fólico espenomegalia quando a anemia esta descontrolada agentes citotóxicos (hidroxiuréia) irradiação esplenica alopurinol

45 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA

46 Leucemia Milóide Crônica
CONCEITO: Doença clonal com proliferação de células mielóides granulocíticas cujo mantém sua capacidade de diferenciação. INCIDÊNCIA IDADE: Entre 30 e 50 anos SEXO: Masculino RAÇA: Branca

47 Leucemia Milóide Crônica
ETIOPATOGENIA ANORMALIDADE CROMOSSÔMICA Cromossomo Ph1 - translocação entre o cromossomo 22 e o cromossomo 09 das células mielóides, em 95 % dos casos de LMC.

48 Leucemia Milóide Crônica

49 Leucemia Milóide Crônica
VARIANTES CLÍNICAS LMC típica: Ph1 positivo. LMC atípica: Ph1 negativo. LMC na infância. LMC associada a mielofibrose.

50 Leucemia Milóide Crônica
VARIANTES MORFOLÓGICAS LMC eosinofílica. LMC basofílica. Leucemia Monocítica crônica ou Mielomonocítica Crônica (mielodisplasia pré-leucêmica). LMC neutrofílica crônica.

51 Leucemia Milóide Crônica
QUADRO CLÍNICO Na maioria das LMC o diagnóstico é sempre feito quando a doença já se encontra definida do ponto de vista patogênico e hematológico. Tem evolução clínica e patogênica lenta, mas progressiva. O sinal clínico comum a quase todas as variantes é a hepatoesplenomegalia.

52 QUADRO CLÍNICO Somente com a evolução da doença é que se agrava o quadro, com presença de fraqueza, emagrecimento, hemorragias, febre e outras complicações fisiopatológicas das leucemias agudas.

53 QUADRO CLÍNICO Infiltrados nodulares na pele
Corte histológico da lesão.

54 QUADRO CLÍNICO Entre os quadros clínicos das variantes a maior influência é exercida pela falta de aberração cromossômica (cromossomo Ph1) Negativo e LMC da infância são a de pior prognóstico e pouca resposta terapêutica. O quadro clínico evolui para uma fase aguda semelhante às leucemias agudas. São descritas 3 fases da LMC (fase crônica, fase de aceleração e fase de agudização).

55 Leucemia Milóide Crônica
FASE CRÔNICA Assintomática, diagnosticada muitas vezes por ocasião de exames de rotina ou de “check - up” quando o hemograma exibe leucocitose, desvio à esquerda acentuados sem sinais de infecção ou outras patologias que justifiquem essas alterações da série branca.

56 Leucemia Milóide Crônica
FASE DE ACELERAÇÃO Antecede a fase final ou aguda (fase blástica). A resposta a terapêutica é menor, refratária, coincidindo com o aumento de células mais jovens sem maturação, tanto na medula óssea quanto no sangue periférico.

57 Leucemia Milóide Crônica
FASE AGUDA OU CRISE BLÁSTICA Hematologicamente há aumento e até predominância de blastos sobre as células maduras devido ao bloqueio na maturação. Conseqüentemente, acentua-se a anemia. Há manifestações hemorrágicas (plaquetopenia) e febre principalmente em decorrência de infecções (neutropenia).

58 Leucemia Milóide Crônica
FASE AGUDA OU CRISE BLÁSTICA

59 Leucemia Milóide Crônica
QUADRO LABORATORIAL HEMOGRAMA SÉRIE VERMELHA É variável a queda de Hb que se acentua com a evolução das fases clínica.

60 QUADRO LABORATORIAL SÉRIE BRANCA
Leucocitose - Varia de a leucócitos por microlitro na fase inicial, aumentando com a evolução clínica e atingindo cifras de até a de leucócitos circulantes. Há predominância de células maduras, bastonetes e segmentados com DE (não escalonado) até a fase de mieloblastos. O quadro leucocitário deve ser diferenciado das reações leucemóides.

61 QUADRO LABORATORIAL Além da neutrofilia e DE há eosinofilia e basofilia constantes. Quando predominam eosinófilos e basófilos com precursores desses elementos no sangue periférico temos as variantes morfológicas como a LMC eosinofílica e basofílica, respectivamente. Essas variantes são indicações de pior prognóstico clínico.

62 QUADRO LABORATORIAL Variante LMC Monocítica Crônica:
Também classificada no grupo das mielodisplasias ou pré-leucemias, caracteriza-se pela presença marcante de monócitos com polimorfismo nuclear (leucemia mielomonocítica crônica).

63 QUADRO LABORATORIAL A fase clínica da agudização
Corresponde a predominância de blastos tanto no sangue periférico como na medula, com características mielóides (mieloblastos ou pró-mielócitos). No decorrer dessa fase, surgem clones diferenciados, tanto para linhagem mielóide como para linfóide. Os blastos linfóides podem predominar sobre os mielóides em decorrência de novas aberrações cromossômicas (leucemia bifenotípica mista).

64 Transformação linfoblástica na LMC
QUADRO LABORATORIAL Transformação linfoblástica na LMC

65 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Sangue periférico de LMC

66 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Sangue periférico de LMC

67 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Sangue periférico de LMC

68 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Crise Blástica

69 LEUCEMIA MIELÓIDE CRÔNICA
Crise Blástica

70 QUADRO LABORATORIAL PLAQUETAS
Geralmente há aumento do número de plaquetas, de a , podendo atingir uma plaquetose de até por microlitro. A diminuição do número de plaquetas pode coincidir com o agravamento do quadro clínico embora possa ocorrer o contrário quando após uma fase de remissão vem aumentar as plaquetas, acompanhando o aumento de blastos no sangue periférico (crise blástica), um sinal de mau prognóstico.

71 QUADRO LABORATORIAL MIELOGRAMA
Sempre indispensável, seja para confirmar o diagnóstico já firmado pelo leucograma, seja para avaliar o grau de celularidade e maturação mielóide, ou ainda, para acompanhar as fases evolutivas clínicas.

72 QUADRO LABORATORIAL CITOQUÍMICA
A reação da fosfatase alcalina é muito útil quando há dúvida do caráter maligno em caso de DE com neutrofilia sem definição, pois pode confundir-se com reação leucemóide. Na LMC essa enzima é muito baixa ou ausente no citoplasma dos granulócitos e elevada na reação leucemóide.

73 QUADRO LABORATORIAL DOSAGENS BIOQUÍMICAS Tofos gotosos
Há aumento de ácido úrico, LDH, transcobalamina e vitamina B12. Tofos gotosos

74 QUADRO LABORATORIAL CITOGENÉTICA
O estudo do cariótipo é indispensável para avaliar o prognóstico da doença. A presença ou ausência do cromossoma Ph1 e outras anormalidades como trissomias influenciam na evolução da doença.

75 QUADRO LABORATORIAL BIÓPSIA DA MEDULA ÓSSEA
Embora o mielograma seja suficiente para o diagnóstico e avaliação, o estudo da estrutura geral panorâmica do tecido mielóide possibilita detectar a fibrose ou mielofibrose que pode estar associada ao processo granulocitopoiético. Com o estudo histológico também e possível separar duas formas de LMC: A granulocítica, com tendência maior de agudização e a uma forma mista granulocítica + megacariocítica, na qual há hiperplasia mais intensa de megacariócitos, evoluindo para mielofibrose.

76 Leucemia Milóide Crônica
PROGNÓSTICO - SINAIS OU FATORES DE RISCO PARA UM MAU PROGNÓSTICO SINAIS CLÍNICOS - Idade abaixo de 20 anos e acima de 60 anos. - Hepatoesplenomegalia volumosa após período de remissão. - Queda do estado geral (fraqueza, emagrecimento). - Manifestações hemorrágicas. - Febre. - Dor óssea.

77 Leucemia Milóide Crônica
SINAIS CITO-HEMATOLÓGICOS - Ausência do cromossomo Ph1. - Cromossomo Ph1 associado a outras complicações hematológicas. - Aumento relativo e/ou absoluto de células mais jovens precursoras (mielócitos, pró- mielócitos, mieloblastos). - Trombocitopenia. - Queda da Hb. - Número elevado, acima de leucócitos, principalmente com aumento de elementos blásticos. - Aumento (acima de 15%) de basófilos ou de eosinófilos no sangue periférico. - Aumento da displasia celular.

78 FATORES DIFERENCIAIS DAS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS
PARAMETROS LMC MMM PV TE HEMATOCRITO N OU    N OU  LEUCÓCITOS     OU   N OU  N OU  PLAQUETAS  OU  N,  ,      GRANULÓCITOS IMATUROS      ( - ) OU  RARO FOSF. ALCALINA LEUCOCITÁRIA  N,  ,  N OU  N OU  CROMOSSOMA PILADÉLPHIA ( + ) ( - ) ( - ) ( - ) TAMANHO DO BAÇO N OU      N OU  FIBROSE NA M.O ( - ) OU     ( - ) OU  ( - ) OU  Abreviações: N= normal; (-)= ausente; (+)= presente;  = diminuído; = aumentado

79 CÉLULA TRONCO TOTIPOTENTE
CELULA TRONCO MULTIPOTENTE CÉLULA PROGENITORA COMISSIONADA LMC PV TE MF LEUCEMIAS AGUDAS INTERAÇÃO E EVOLUÇÃO DAS DOENÇAS MIELOPROLIFERATIVAS

80 ANORMALIDADES ADQUIIDAS
STEM CELL (MO) ANORMALIDADES ADQUIIDAS PRINCIPAL PROLIFERAÇÃO CELULAR MEGACARIOCITOS FIBROSE REATIVA PRECURSORES GRANULOCITICOS PRECURSORE ERITRÓIDES LMC PV TE MF ENTIDADE CLÍNICA 10% 70% LMA 30% 10%


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