Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek-BH

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1 Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek-BH
Asma e RGE Asma e RGE Luiz Eduardo Mendes Campos Ambulatório de Pneumologia Hospital Júlia Kubitschek-BH

2 Asma e RGE Caso “interessante” Caso “interessante” Medicação em uso
Asma- Jovem SD=2-3/7d; SN=0-1/7d Nenhuma ida a PS e/ou internação Nenhuma co-morbidade PFE= L/min Salbutamol Caso “interessante” AMSA-42 anos-Fem. Asma desde criança Várias idas a PS e internações IMC 44 H. Hiatal e esofagite Depressão H. arterial Uma internação em CTI SD=7/7d; SN=7/7d; PFE=200L/min Omeprazol Fluoxetina Captopril-HCT-AAS Prednisona 20-40mg/d Medicação em uso FORM-BUD 12/400 Caso interessante A visão do residente- Paciente com asma grave- alto risco futuro- asma não controlada e várias co-morbidades. Usando vários medicamentos A questão é: qual a importância do refluxo gastro-esofágico nesse contexto? Caso interessante na minha visão: jovem- baixo risco futuro- nenhuma co-morbidade e sem tratamento correto.

3 Asma e RGE RGE- Epidemiologia Epidemiologia
DRGE- exposição da mucosa esofageana a conteúdo gástrico: ●ácido; ●pepsina; ●sais biliares; ●enzimas pancreáticas Epidemiologia do RGE- Na epidemiologia do refluxo, temos: 50% da população geral têm pirose 1 vez a cada 30 dias 10-20% a cada 7 dias 5-10% têm doença do refluxo gastroesofágico RGE- conceito É a exposição da mucosa esofageana a conteúdo gástrico que pode ser: ácido; pepsina; sais biliares; enzimas pancreaáticas 50%: pirose 1x/30d 10-20%: pirose 1x/7d 5-10%: DRGE

4 Asma e RGE A Junção esofagogástrica Barreira funcional do EEI
Pressão elevada do EEI > intragástrica mmHg Esfíncter esofageano inferior (EEI) Tônus do EEI Compressão extrínseca da crura diafragmática sobre o EEI A junção esofagogástrica O esfíncter esofageano inferior é um segmento de músculo liso medindo cerca de 3-4cm que se mantem tonicamente contraído. O Esfincter esofageano inferior constitui em uma barreira mais funcional do que mecânica. A pressão ao nível do esfíncter inferior é cerca de 10-30mmHg acima da pressão intragástrica. Tal gradiente de pressão é decorrente: 1- do tônus do esfincter 2- Da compressão extrínseca exercida pela crura diafragmática que funciona como esfíncter externo toda vez que o diafragma contrai. 3- A situação intraabdominal do esfíncter 4- Função de válvula pelo ângulo agudo de His. Segmento de músculo liso 3-4cm tonicamente contraído EEI intrabdominal Função de válvula pelo ângulo agudo de His

5 Asma e RGE RGE- principais mecanísmos RTEEI
Inibição da crura diafragmática >10s Pós-prandial, sono, peptídeos, hormônios e medicamentos RGE- principais mecanísmos Principais mecanísmos de RGE Relaxamento transitório do EEI: principal mecanismo Principais mecanismos de RGE 1- O principal mecanismo é o relaxamento transitório do esfíncter esofageano inferior. Tal relaxamento decorre de uma inibição da crura diafragmática, ou seja, do esfíncter externo, com duração maior que 10 segundos e fora dos períodos de deglutição. Ele ocorre especialmente no período pós-prandial, durante o sono e após exposição a peptídeos, hormônios e certos medicamentos. 2- Hipotensão do esfíncter, ou seja, quando o gradiente é de 4mmHg ou menos, pode levar a quadros de refluxo livre que acompanha doença de refluxo mais grave. 3- Refluxo de stress é denominado quando ocorre após aumento abrupto da pressão intrabdominal. Hipotensão do EEI (∆4mmHg): Refluxo livre. DRGE grave. Aumento abrupto da pressão intrabdominal: refluxo de stress

6 Asma e RGE RGE ASMA? Relação causal ou casual? RGE→ asma? 3 critérios
1- Maior prevalência de RGE entre asmáticos RGE→ asma? 3 critérios Qual a relação entre RGE e asma? Seria uma relação causal ou simplesmente casual entre duas patologias prevalentes? Para se estabelecer uma relação causal entre refluxo levando ou agravando a asma é preciso preencher 3 critérios: 1- maior prevalência de RGE entre asmáticos 2- A presença de RGE deve alterar provas de função pulmonar- hiperreatividade brônquica e paâmteros inflamatórios. 3- O tratamento antirefluxo deve melhorar o controle da asma. 2- RGE deve alterar: PFP- HRB- parâmetros inflamatórios 3- O tratamento anti-RGE deve melhorar o controle da asma

7 N= 90 concordaram em participar do estudo
Asma e RGE Prevalência- metodologia SintomasRGE + azia e/ou regurgitação ≥ 1 x/7d 158/2.225 pac. asmáticos selecionados ao acaso N= 90 concordaram em participar do estudo Gravidade da asma variável: VEF1= 66±22% prev. Maior prevalência de RGE entre asmáticos. Metodologia Nesse estudo, foram selecionados ao acaso, 158 pacientes de uma população de mais de 2000 pacientes com asma. Desses, 90 concordaram em participar do estudo. pHmetria foi realizada em todos. Os pacientes eram considerados como portadores de sintomas de refluxo se tinham azia e/ou regurgitação pelo menos 1 vez por semana. A confirmação do refluxo era feita pela pHmetria. DiagnósticoRGE + pH<4 >5,4% do tempo total pHmetria 24h em todos Kiljander-Laitinen. Chest 2004;126:

8 Asma e RGE Prevalência- Asma-RGE + Total N= 90 Diagnóstico de RGE
SintomasRGE + N= 47 (52%) N= 24 (51%) N= 43 Sintomas RGE - N= 8 (18%) Maior prevalência de RGE entre asmáticos. Resultados Sintomas de Refluxo estiveram presentes em 50% e o diagnóstico de RGE em 50% desses pacientes. Nos casos em que não haviam sintomas de refluxo, o refluxo foi confirmado em quase 20%. No total, entre os 90 pacientes, a incidência de refluxo gastroesofágico foi de 36%, portanto, bem maior que na população geral. Total N= 90 Asma- RGE+ N= 32 (36%) Kiljander-Laitinen. Chest 2004;126:

9 Nenhum Fator preditor (características demográficas)
Asma e RGE Prevalência em pacientes sem sintomas de RGE DiagnósticoRGE + 26 pac. asmáticos sem sintomas de RGE 16/26=62% Gravidade da asma variável: leve (n=9); moderada (n=16); grave (n=1) Prevalência de RGE em pacientes asmáticos sem sintomas de refluxo. Vinte e seis pacientes asmáticos sem sintomas de refluxo foram submetidos a pHmetria. O diagnóstico de refluxo aconteceu em 62%. Nenhum fator preditor, entre as características demográficas, pode ser demonstrado. Nenhum Fator preditor (características demográficas) pHmetria 24h em todos Harding et al. AJRCCM 2000;162:34-9.

10 52 pacientes realizaram pHmetria 24h
Asma e RGE Prevalência- RGE na asma de difícil controle O diagnóstico e tratamento do RGE não influenciaram no controle da asma ASMA-RGE + (≥1critério) 75% DiagnósticoRGE + 55% ASMA-RGE + (≥1critério) 68 pacientes com asma de difícil controle 1- sintomas de RGE + 2- asma piora com a postura: deitado ou agachado 3- asma piora após refeição Critérios ADC: 1-asma não controlada em uso de CI-LABA (≥800g/d) e ≥1 exacerbação grave/12m Prevalência de RGE na asma de difícil controle. O grupo de asma de difícil controle é um grupo a parte, em que o refluxo gastroesofágico é um fator agravante importante. Nesse estudo, com 68 pacientes de asma de difícil controle, asma e refluxo eram considerados relacionados quando pelo menos um critério estava presente: sintomas de RGE presentes asma que piorava com a postura ou após refeição. Asma e refluxo estavam clinicamente relacionados em 75%, ou seja, uma prevalência maior de sintomas de refluxo na asma de difícil controle. O diagnóstico de refluxo confirmado pela pHmetria foi de 55%. No entanto, o diagnóstico e o tratamento não modificaram o controle da asma. 52 pacientes realizaram pHmetria 24h Leggett et al. Chest 2005;127:

11 Asma e RGE RGE deve alterar provas de função pulmonar e o controle da asma. RGE deve alterar provas de função pulmonar eo controle da asma.

12 Perfusão ácida do esôfago
Asma e RGE Perfusão ácida do esôfago Resultados VEF1 FEF25-75% V50 PFE 6 174 101 20 65 52 97 Sem alteração Com alteração N. Total de pacientes ↓PFP? Revisão sistemática N= 18 estudos Perfusão ácida e PFP Estudos com a Perfusão ácida no esôfago- revisão sistemática. Uma revisão sistemática de estudos com perfusão ácida e provas de função pulmonar, mostrou que praticamente quase todos não demonstraram nenhuma alteração no VEF1 e alguns pacientes com alteração no pico de fluxo. Field SK. Chest 1999;115:

13 Infecções recorrentes
Asma e RGE RGE como fator de risco para exacerbações na asma de difícil controle 100 75 50 25 * p<0,05 NS * * * * RGE + e ≥ 3 exac./12m OR=4,9 ≥ 3 exac./12m ≤ 1 exac./12m RGE como fator de risco para exacerbações na asma de difícil controle. RGE é um dos fatores, nesse estudo, implicados em um maior número de exacerbações em pacientes com asma de difícil controle, com um risco 5 vezes maior para a ocorrência de 3 ou mais exacerbações no último ano. AOS D. psiq. RNS RGE Infecções recorrentes Ten Brinke et al. ERJ 2005;26:812-8.

14 Asma e RGE Porquê existe uma maior prevalência de RGE entre asmáticos?

15 Maior proporção de RGE por episódios de relaxamento transitório
15 Asma e RGE asmáticos 25 20 15 10 5 PEEI (mmHg) controle Basal Metacol. Salb. NS RGE- Asma: fisiopatologia Metodologia 8 pacientes com asma intermitente em período estável e sem medicação indivíduos normais. 5 4 3 2 1 * RTEEI (n/30min) Basal Metacol. Salb. Sintomas de RGE ausentes RGE e asma: fisiopatologia. Oito pacientes com asma intermitente em período estável foram comparados a 8 indivíduos normais. Foram avaliados em 3 períodos, basal, pós-metacolina e pós-salbutamol. Em cada um dos períodos, os pacientes eram monitorados por 30 minutos com manometria e pHmetria. Resultados: Pressão do esfíncter esofageano inferior. Não houve diferenças entre os asmáticos e o grupo controle em nenhum dos períodos. Portanto, não há hipotensão do esfíncter esofageano inferior. Relaxamento transitório do esfíncter esofageano inferior. O número de relaxamentos transitórios foi maior entre os asmáticos após metacolina e que foi revertido após salbutamol. Esse dado mostra que o broncoespasmo induzido pela metacolina deve ter agido sobre a crura diafragmática ocasionando os relaxamentos do esfincter. Quando avaliado o número de refluxos ácidos, verificou-se que após metacolina houve um aumento significativo de episódios de refluxo e que não cessaram após o salbutamol. Esse dado está de acordo com alguns estudos que mostram que o número de relaxamentos pode não estar aumentado mas a proporção de refluxo para relaxamento está aumentada, indicando uma maior proporção de refluxo para cada relaxamento. 3 períodos: basal e após metacolina e salbutamol Basal Metacol. Salb. 2,0 1,5 1,0 0,5 * N. de refluxo (n/30min) Maior proporção de RGE por episódios de relaxamento transitório Monitorização por 30min. manometria e pH do esôfago Zerbib et al. AJRCCM 2002;166:

16 Asma e RGE O tratamento anti-RGE melhora o controle da asma?
16 Asma e RGE O tratamento anti-RGE melhora o controle da asma? O tratamento anti-RGE melhora o controle da asma? É preciso considerar dois grupos de pacientes que foram estudados: 1- asmáticos com sintomas de refluxo ou RGE diagnosticada 2- asma sem sintomas de RGE Vamos ver primeiro os estudos com o primeiro grupo em que se espera um maior impacto do tratamento anti-RGE. Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) Asma e sintomas de RGE (-)

17 Anti-H2 vs cirurg. (1 estudo)
17 Asma e RGE Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) Tratamentos Metanálise anti H (5 estudos) N= 12 estudos Duração: 1-26 semanas Omeprazol (6 estudos) Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- O que diz a metanálise? Uma metanálise de 12 estudos pequenos com anti-H2, omeprazol e 1 estudo de cirurgia. N total= 432 (11-90) Anti-H2 vs cirurg (1 estudo) Principais Desfechos ∆ PFE; VEF1; sintomas Coughlan-Gibson-Henry. Thorax 2001;56:

18 ∆ Escore de sintomas noturnos
18 Asma e RGE Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) ∆ Escore de sintomas noturnos ∆ PFE AM Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Metanálise- resultados Sem efeito sobre sintomas noturnos, pico de fluxo da manhã e VEF1. Tratamento anti-RGE na asma sem efeito significativo: sintomas e função pulmonar Coughlan-Gibson-Henry. Thorax 2001;56:

19 ∆ PFE; VEF1; sintomas; necessidade de medicação
19 Asma e RGE Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) Tratamentos anti H (6 estudos) Revisão Medline Omeprazol (4 estudos) N= 12 estudos N total= 326 (11-62) Conservador (1 estudo) 8 estudos controlados Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Uma revisão do Medline entre encontrou 12 estudos, sendo 8 deles controlados. Procinetico (1 estudo) Principais Desfechos ∆ PFE; VEF1; sintomas; necessidade de medicação Field- Sutherland. Chest 1998;114:

20 Necessidade de medicação
20 Asma e RGE Field- Sutherland. Chest 1998;114: 180 150 120 90 60 30 N. pacientes melhorado inalterado Sintomas de asma Necessidade de medicação PFE Espirometria Efeito do tratamento anti-RGE no controle da asma nos 8 estudos controlados Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Revisão do Medline- resultados. Nessa revisão, foi demonstrado um maior impacto do tratamento anti-RGE sobre os sintomas e a necessidade de medicação antiasmática, algum benefício no pico de fluxo e praticamente sem benefícios demonstrados à espirometria.

21 Asma e RGE N= 770 Sub-grupos Tratamento RGE +/ S. NOT -
21 Asma e RGE N= 770 Sub-grupos 16 semanas Tratamento ESO mg bid Placebo RGE +/ S. NOT - Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Estudo com esomeprazol na dose de 40mg bid comparado a placebo com duração de 16 semanas. Os pacientes foram subdivididos em 3 grupos de acordo com os sintomas de refluxo e a presença de sintomas noturnos de asma. RGE - / S. NOT + RGE +/ S. NOT + Kiljander et al. AJRCCM 2006;173:

22 Benefício de Trato anti-RGE:
22 Asma e RGE RGE +/ S. NOT - RGE - / S. NOT + NS NS RGE +/ S. NOT + Benefício de Trato anti-RGE: Sint. RGE (+) e Sint. not (+) Estudo com esomeprazol- resultados Uma melhora significativa no Pico de fluxo da manhã ´foi demonstrada apenas no grupo que tinha sintomas de refluxo e sintomas noturnos. + 8,7 L/min P=0,03 Kiljander et al. AJRCCM 2006;173:

23 ∆ Sintomas; VEF1; AQLQ; exacerbações
23 Asma e RGE Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) Tratamento 24 semanas Critérios de Inclusão LANSO mg bid N= 207 Asma Moderada-grave Placebo RGE + Estudo com Lansoprazol em pacientes com asma e sintomas de refluxo, recebendo lansoprazol ou placebo durante 24 semanas. Principais Desfechos ∆ Sintomas; VEF1; AQLQ; exacerbações Littner et al. Chest 2005;128:

24 Tempo para 1ª exacerbação
24 Asma e RGE Exacerbações graves Placebo 13,9 4,0 0,016 LANSO 30 bid Tempo para 1ª exacerbação 100 90 80 70 60 Dias após randomização % sem exacerbação P=0,009 Total de exacerbações 0,017 20,4 15,7 8,1 Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Estudo com Lansoprazol- resultados. O tratamento com lansoprazol nesse grupo de doentes reduziu significativamente o número total de exacerbações, o número de exacerbações graves e aumentou o tempo para a primeira exacerbação. Houve também uma melhora na qualidade de vida mas o escore de sintomas foi não significativo. Placebo LANSO 30 bid Trato anti-RGE ↓ Exacerb.; ↑ QV NS: sintomas Littner et al. Chest 2005;128:

25 Asma e RGE Tratamento Critérios de Inclusão N= 961 Asma Moderada RGE +
25 Asma e RGE Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) Tratamento 26 semanas Critérios de Inclusão ESO mg mid N= 961 ESO mg bid Asma Moderada RGE + Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Estudo com esomeprazol apresentado no Congresso Europeu de Viena. Pacientes com asma moderada e sintomas de refluxo presentes receberam esomeprazol 40mg mid, bid ou placebo por 26 semanas. Placebo Principais Desfechos ∆ PFE; VEF1; AQLQ Kiljander et al. ERS - Viena 2009.

26 Variação média do VEF1 (L)
26 Asma e RGE ∆ VEF1 (L) Variação média do VEF1 (L) 0,30 0,20 0,10 -0,10 -0,20 -0,30 semanas ESO 40 bid ESO 40 mid placebo * ∆ PFE AM (L/min) Placebo ESO 40mid ESO 40bid 15,7 19,2 21,2 NS ∆ AQLQ (U) Placebo ESO 40mid ESO 40bid 0,6 0,8 1,0 P<0,0001 NS P<0,001 Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Estudo com esomeprazol apresentado no Congresso Europeu de Viena. Resultados: Uma melhora significativa no VEF1 e qualidade de vida sem impacto no escore de sintomas e pico de fluxo. Trato anti-RGE ↑ VEF1 e QV NS: sintomas Kiljander et al. ERS - Viena 2009.

27 PEEI pHmetria EDA biópsia Avaliação do tratamento anti-RGE
27 Asma e RGE Asma com sintomas e/ou diagnóstico de RGE (+) N= 62 2 anos Follow-up (m= 19 anos) PEEI pHmetria EDA biópsia Avaliação do tratamento anti-RGE ∆ sintomas ∆ Espiro Controle da asma Randomização Controle n=24 dieta + antiácido S/N Clínico n= 22 dieta + ranitidina Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Estudo que mostrou o benefício da cirurgia de fundoplicatura. A cirurgia poderia corrigir tanto o refluxo ácido quanto não ácido. Os pacientes foram acompanhados por 2 anos. Cirurgia n=16 fundoplicatura Nissen Sontag et al. Am J Gastroenterology 2003;98:987-99

28 Escore de sintomas de asma após 2 anos PFE- Uso B2- Cort. oral: NS
28 Asma e RGE % pacientes 80 70 60 50 40 30 20 10 Controle clínico cirurgia Escore de sintomas de asma após 2 anos melhora piora * P=0,008 * Basal 2 anos PEEI (mmHg) 20 16 12 8 4 Controle clínico cirurgia * % tempo pH<4 20 16 12 8 4 Controle clínico cirurgia * Asma com sintomas e /ou diagnóstico de RGE- Fundoplicatura- Resultados A pressão do esfíncter esofageano inferior aumentou após a cirurgia e permaneceu aumentada após 2 anos. A porcentagem de tempo com pH ácido reduziu de maneira significativa no grupo de tratamento clínico, sem no entanto, abolir o refluxo ácido. No grupo cirúrgico, o refluxo ácido foi praticamente abolido. O escore de sintomas melhorou em quase 80% dos pacientes operados e não houve piora. Outros desfechos PFE- Uso B2- Cort. oral: NS Sontag et al. Am J Gastroenterology 2003;98:987-99

29 Asma e RGE N= 412 Características Tratamento Resultados NS Resultados
Asma e sintomas de RGE (-) N= 412 Características Tratamento Asma não controlada com CI ≥ 400µg PF (75-79% em PF-SALM) sem sintomas de RGE. Desfecho primário: asma não controlada (-30%PFE; visita a PS; curso de corticóide oral) pHmetria 24h: RGE(+) em 40% 24 semanas ESO mg bid Placebo Resultados ●eventos/pac./ano placebo = 2,3 Eso = 2,5 (NS) Nenhum preditor ●n.eventos/pac./a ●Placebo =2, ●Esomep.=2,5 NS Resultados ●eventos/pac./ano placebo = 2,3 Eso = 2,5 (NS) Nenhum preditor ●S. noturnos ●PFP ●Q. Vida ●HRB NS Asma sem sintomas de RGE- O maior estudo realizado até hoje foi o do esomeprazol em pacientes com asma não controlada com doses moderadas de corticóide inalatório, a maioria em uso de terapia combinada de LABA-CI, e ausência de sintomas importantes de refluxo. Mesmo na ausência de sintomas, a pHmetria foi positiva em 40%. Após 24 semanas, o número de episódios de asma não controlada não foi diferente entre os grupos e também os outros desfechos secundários, como sintomas noturnos, função pulmonar, qualidade de vida e hiperreatividade brônquica. The American Lung Association Asthma Clinical Research Centers. NEJM 2009;360:

30 Asma e RGE Conclusões Tratamento anti- RGE e o impacto na asma.
Maior número de pacientes respondedores, sem uniformidade de desfechos positivos : sintomas; exacerbações; VEF1; Q. Vida Asma e sintomas RGE (+) Nenhum fator preditor de resposta Conclusões Maior prevalência de RGE entre asmáticos Relaxamento transitório do EIE: principal mecanísmo de RGE Asma e RGE- conclusões 1- Existe uma maior prevalência de RGE entre asmáticos. 2- Relaxamento transitório do esfíncter esofageano inferior é o principal mecanísmo de RGE. 3- A própria asma, ao levar a episódios de broncoespasmo pode aumentar o número de relaxamentos transitórios e a proporção de RGE durante esses episódios de relaxamento transitório. 4- O impacto do tratamento anti-RGE na asma. Dois grupos distintos: A- Asma com sintomas de RGE- embora nesse grupo, existam mais estudos, e os grandes estudos mais recentes demonstraram algum tipo de benefício, sem no entanto, haver uma uniformidade entre os desfechos. Também, ñão foi identificado nenhum fator preditor. B- Grupo com asma sem sintomas de RGE Um grande estudo negativo. Asma levando a OFA → episódios de RTEIE e a proporção de RGE nesses eventos. Um grande estudo negativo Asma e sintomas RGE (-) Nenhum fator preditor