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Resistência aos anti-retrovirais Ricardo Sobhie Diaz Professor Adjunto e Livre Docente Chefe do Laboratório de Retrovirologia Escola Paulista de Medicina.

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1 Resistência aos anti-retrovirais Ricardo Sobhie Diaz Professor Adjunto e Livre Docente Chefe do Laboratório de Retrovirologia Escola Paulista de Medicina Universidade Federal de São Paulo

2 A resistência aos anti-retrovirais deverá ser o grande limitador da sobrevida dos pacientes em médio e longo prazo.

3 Tempo para o desenvolvimento de uma infecção oportunista integrante da categoria clínica C Log Rank = 52,23 P<0,0001

4 Mutantes com resistência preexistem em indivíduos não tratados Genoma do HIV-1 tem pb Índices de mutação de 1 erro/ pb virions gerados diariamente Portanto, todas as mutações possíveis são geradas diariamente

5 Stopping drugs with different half-lives may lead to periods of monotherapy Time (hours) Drug concentration Last dose Day 1 Day 2 Zone of potential replication MONOTHERAPY Taylor S, et al., 11 th CROI, San Francisco, February 2004, #131

6 Clinical consequences of stopping ARVs with long half-lives Nevirapine (NVP) and efavirenz (EFV) have extended time in the zone of highest selective pressure –Steady-state half-life: NVP: 25–32 h EFV: 40–55 h Taylor S, et al. 11th CROI, San Francisco 2004, #131

7 Incidence and persistence of resistance after single-dose NVP HIV+ women (n=157) and infants (n=21) with NVP resistance (K103N, V106A/M, Y181C, or G190A) after single-dose NVP for prevention of MTCT 1 K103N persisted in mothers Y181C persisted in infants Mothers with persistent resistance had higher HIV RNA and lower CD4+ counts than those where resistance no longer detected at 6 months NVP drug levels after single dose persisted for up to 21 days 2 NVP resistance in mothers and infants 1. Morris L, et al. XV IAC, Bangkok 2004, #ThOrB1353; 2. Cressey TR, et al. ibid, #ThOrB1352 Resistance (%) Mothers Infants Baseline6 weeks6 months

8 Response to therapy in women receiving single-dose NVP for MTCT 269 women started d4T, 3TC, NVP postpartum 221 NVP-exposed, 48 not NVP-exposed intrapartum Genotype postpartum (median 12 days [range 1014]) –K103N (21%) –G190A (10%) –Y181C (4%) Jourdain G, et al. N Engl J Med 2004;351:229–40 Subsequent response to triple therapy (<50 c/mL) No NVP NVP no mut NVP + mut Baseline3 months6 months % with VL <50 copies/mL Nonexposed Exposed; no NNRTI mutations Exposed; NNRTI mutations

9 Testes de Resistência para o HIV-1 Genotipagem Detecta mutações no gene pol gene (RT/prot) Produz lista de mutações Interpretação (falta de conhecimento) Fenotipagem Cultiva o vírus na presença de cada ARV Quantifica perda de susceptibilidade comparados ao WT Interpretação (cut-off) Fenotipagem virtual

10 Nomenculatura das Mutações M 184 V aminoácido normalmente encontrado nesta posição posição na molécula da TR aminoácido encontrado neste vírus mutante atg gtg

11

12 Performance da Fenotipagem virtual Perez-Elias et al. Antivir Ther Dec;8(6): Mazzotta et al J Acquir Immune Defic Syndr Mar 1;32(3):

13 Pressão seletiva dos ARV Mutação Resistência cruzada Aumento de susceptibilidade à ARV Diminuição de susceptibilidade ao ARV

14 Pressão seletiva do Saquinavir N88S Resistência cruzada ao Nelfinavir Aumento de susceptibilidade ao Amprenavir Diminuição de susceptibilidade ao Saquinavir

15 Pressão seletiva do Efavirenz G190A Resistência cruzada ao Nevirapina Aumento de susceptibilidade à Delavirdina Diminuição de susceptibilidade ao Efavirenz

16 Pressão seletiva do 3TC M184V Resistência cruzada ao DDC Aumento de susceptibilidade ao AZT, Tenofovir Diminuição de susceptibilidade ao 3TC

17 M184wt M184V , AZT TDF d4T Number of TAMs Fold Change in NRTI TC ddI ABC Fold Change in NRTI Whitcomb JM. 9 th CRO; 2002; Seattle, Washington. Abstract 569. Fold Change in NRTI Susceptibility as a Function of Number of TAMs with or without M184V

18 Perda da atividade dos ITRN raramente é total com a emergência de mutantes de resistência

19 5 of 5 patients had an immediate and durable increase in viremia (> 0.5 log) Reverse Transcriptase Inhibitor Interruption (continued Protease Inhibitor Therapy) Deeks et al

20 Interruption of RTI No change in phenotype during first 16 weeks Reversion of M184V occurred late in 3 patients and was associated with increased viremia in 2 patients Deeks et al

21 Interruption of all drugs in patients with drug- resistant HIV results in rapid increase in viremia Complete Treatment Interruption vs. 3TC Monotherapy (n = 50) Detectable viremia on 3TC-based regimen, CD4 > 500 Castagna et al. International AIDS Conference, Bangkok, 2004 (Abstract WeOrB1286.)

22 3TC monotherapy exerts a persistent anti-HIV effect (even in presence of M184V)... This may be due to fitness or residual drug effect Complete Treatment Interruption vs. 3TC Monotherapy (n = 50)

23 Barreira genética para seleção de mutações Proximidade genética para aquisição de resistência completa aos anti-retrovirais Número de mutações necessárias para diminuição do efeito ARV (IP) Facilidade na seleção de determinadas mutações de resistência (ddI, d4T, TDF) Perfil (tipo) de mutações (associações de ARV)

24 Barreira genética e número de mutações ITRIPAssociação de IP Genotipagem Fenotipagem Efeito qualitativo Efeito quantitativo

25 , C max BMS-008ATV 400 mg Concentração plasmática média (SD) no Steady State (ng/mL) Tempo (h) PK margem de segurança Percentil 75% Percentil 25% Mediana 14 ng/mL Pacientes Virgens de tratamento Pelo menos 5 mutações para aumento de IC50 superior a 3,0 na fenotipagem.

26 Barreira genética e facilidade com que a mutação é selecionada Alta ddI TDF Intermediária AZT d4T ABV Baixa 3TC Nevirapina

27 Barreira genética e perfil (tipo) de mutações (associações de ARV) 1 ABC/3TC/TDF em 36 pacientes; 12 meses 12 falhas virológicas –11/12 com ambas K65R e M184V –1 com M184V Nível sérico drogas normal Low Genetic Barrier to Resistance Is a Possible Cause of Early Virologic Failures in Once-Daily Regimen of Abacavir, Lamivudine, and Tenofovir: R Landman et al. 11th CROI

28 ARV + replicação viral Piora da Susceptibilidade Resistência Cruzada Melhora do fitness

29 Probabilidade de aquisição de mutações em pacientes com falha estável (n = 98) Any (n=98) NRTI (n=96) NNRTI (n=28) PI (n=68) BL and new mutations in patients receiving ARV class % patients on each ARV class with mutations BL mutations New mutations Edwards D, et al. 44th ICAAC, Washington 2004, #H-176

30 Probabilidade de aquisição de mutações em pacientes com falha estável (n = 98) New mutations by log 10 HIV RNA slope Acquired mutations per person-month

31 ARV + replicação viral Piora da Susceptibilidade Resistência Cruzada Melhora do fitness

32 Tendências na resistência do HIV-1 Proporção de resist. n = Dados da BC, Canada, J. Montaner, classe 2 classes 3 classes

33 Freqüência de resistência em pacientes com múltiplas falhas 94.7% 43.2% 58,2% 21.5% 42.2% 34.4% Sucupira, Antiviral Therapy 6:

34 Falha decorrente do número insuficiente de drogas Proporção com sucesso virológico PSS: Phenotypic Susceptibility Score, uma estimativa do número de drogas ativas

35 Tipranavir IP não peptídico – ação contra cepas resistentes a outros IPs 500 mg 2 vezes ao dia com 200 mg RTV 2 vezes ao dia Estimulante do p450 Queda de CV = 1,5 log Diarréia, náuseas, vômitos. 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D, e 84V (RESIST) Até 4 mutações – sensível 5-9 mutações – 2 fold resistance >= 10 mutações – 4 fold resistance

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37 83% of patients presenting at least 1 log10 drop in VL

38 ARV + replicação viral Piora da Susceptibilidade Resistência Cruzada Melhora do fitness

39 Fitness viral Capacidade replicativa (em determinado meio ambiente) Mutações de resistência produzem deficiência replicativa (redução do fitness viral) Mutações adicionais produzem uma recuperação do fitness viral Entretanto, o vírus com melhor fitness na presença de ARVs é o vírus mutante

40 Capacidade Replicativa Relativa do HIV-1 do tipo selvagem e mutante. Wild-typeK65R K65R+M184V Replication Capacity (% of Wild-Type) ViroLogic single-cycle replication capacity assay White et al., AAC, % 24% 53%

41 RT mutations before and after 12w ARV interruption (54)

42 Protease mutations before and after 12w ARV interruption (54)

43 Single genotypic tests underestimate resistance Results: Historical genotype Most recent genotype Difference Lamivudine (M184 V/I) 58.8%25.5%33.3% Other NRTIs 46.0%27.7%18.3% NNRTIs 38.5%24.5%14.0% PIs 27.9%15.6%12.3% Harrigan PR, Wynhoven B, Brumme ZL, et al., Infect Dis ;191(8):1325–30.

44 Qual a persistência de mutações de resistência em pacientes com resistência primária?

45 Primary resistance mutation persists! Delaugerre C et al. Antivir Ther Jun;9(3): Brenner B et al. AIDS Aug 20;18(12): Barbour JD et al. AIDS Aug 20;18(12): Wainberg MA, et al. Paper presented at: XIV International AIDS Conference, 2002; Barcelona - Spain. Little SJ et al. Paper presented at: 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 2004; San Francisco, CA.

46 JAMA 1999;282:1142 Efeito na resposta ART em paciente com infecção com resistência primária

47 Primary Resistance did not affect short term virologic efficacy among pregnant women Retrospective analyses 20% of primary ARV resistance (8 women) M184V (4), K103N (2), and L90M (2) Viral load bellow detection at labor! (importance of HAART for preventing MTC transmission) Gasparotto et all 2005

48 Prevalência de Resistência Primária na UK (n=2410) Pillay D, et al. HIV 7, Glasgow 2004, #PL Year of sample Prevalence (%) NRTI NNRTI PI Any class Prevalence (%)

49 Primary Resistance: San Francisco Clinics (n=12) (n=28) (n=53) (n=41) (n=96) (n=29) Genotypic Resistance (% patients) TrueGene HIV-1 Genotyping Kit (Visible Genetics, Inc) NNRTI PI NRTI Grant RM, et al. JAMA. 2002;288: >2 drugs >3 drugs

50 Drug-Resistant HIV in Treatment-Naïve Patients Little SJ, et al. N Engl J Med. 2002;347: (n=11) (n=56) (n=101) (n=97) (n=90) (n=23) Phenotypic Resistance (% patients) IC 50 >10-fold increase via PhenoSense HIV (ViroLogic) NNRTI PI NRTI

51 Prevalence of resistance from 40 US cities in 2003 in ART-naïve patients Ross L, et al. 44 th ICAAC, Washington 2004, #H-173 % with reduced susceptibility to any specific drug d4T ZD V DLV EFV NVP APV IDV NFV RTVSQV % Subjects with reduced susceptibility 317 HIV+ ART-naïve subjects PT/GT determined GT: 14% with mutation Reduced susceptibility is most prevalent with NNRTI class

52 Primary resistance in Santos, Brazil ResistantWild TypePositive PCRNegative PCRTOTAL OF RESISTANT PI /22 (13.6%) NRTI /22 (22.7%) NNRTI22 3 PI & RTI1960/19 (0%) PI or RTI /19 (36,8%) RECENT INFECTION GROUP ResistantWild TypePositive PCRNegative PCRTOTAL OF RESISTANT PI /62 (6.4%) NRTI /57 (21.0%) NNRTI /57 (3.5%) PI & RTI25682/56 (3.6%) PI or RTI /56 (25.0%) ESTABLISHED INFECTION GROUP

53 capacidade replicativa *mutções * Wrin T, 40 th ICAAC 2000 Efeitos das Mutações de Resistência na capacidade replicativa

54 Viral fitness Paradigm 1: resistance mutations produce a replicative impairment (reduction in viral fitness) Paradigm 2: Increased number of mutations restores the viral fitness

55 CV tempo Tratamento ARV Limite de detecção

56 Conclusões Resistência aos ITRN podem estar relacionados a diminuição de incorporação ou excisão. Mutações de resistência selecionadas por um anti- retroviral podem levar a diminuição de susceptibilidade a este anti-retroviral, resistência cruzada ou aumento de susceptibilidade a anti- retrovirais ainda não utilizados. Barreira genética para resistência do HIV aos ARV refere-se à facilidade com que ocorre a perda de susceptibilidade aos ARV. Tem relação com número e tipo mutações e com tipo de associação ARV

57 Conclusões (cont.) Mutações de resistência selecionadas por um anti-retroviral podem seguir caminhos mutacionais diferentes. A alteração de susceptibilidade natural (resistência primária) ou induzida (resistência secundária) aos diferentes tipos e subtipos do HIV ainda não está totalmente definida. Persistência na supressão viral incompleta leva risco de resistência ampla, resistência cruzada e recuperação do fitness viral.


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