SULFAS E QUINOLONAS Prof Miguel Lemos.

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1 SULFAS E QUINOLONAS Prof Miguel Lemos

2 SULFONAMIDAS: Histórico
 1935 – Dogmak – Sulfanilamida (um metabólito do prontosil) inibia o crescimento bacteriano. (BACTERIOSTÁTICO – Inibe a síntese do folato) Seu uso isolado não é mais recomendado em razão das taxas elevadas de resistências e da disponibilidade de antibióticos superiores. Década de 70 – TRIMETOPRIMA – isolado ou associado ás Sulfonamidas BAIXO CUSTO

3 SULFONAMIDAS ESTRUTURA QUÍMICA

4 CLASSES DE SULFONAMIDAS
T1/2 (h) 1. Pobremente absorvidas Sulfasalazina - 2. Uso tópico Sulfacetamida Sulfadiazina de prata 3. Absorvida e excreta rapidamente Sulfisoxazol Sulfametoxazol 5-6 11 4. Longa duração Sulfadoxina Antiinflamatório: Colite ulcerativa e enterite Profilaxia de infecções de feridas e queimaduras Anti-séptico do trato urinário Infecções sistêmicas e do trato urinário Tratamento da malária (Plasmodium falciparum) Sulfadoxina + pirimetamina

5 SULFASALAZINA Clivagem através das bactérias intestinal MESALAZINA
N N HOOC HO S - N O H N Não-absorvível Clivagem através das bactérias intestinal absorvível MESALAZINA SULFAPIRIDINA  Sulfasalazina – desenvolvida como antiinflamatório  Tratamento das infecções intestinais colite ulcerosa e ileítite terminal

6 MECANISMO DE AÇÃO SULFAS TRIMETOPRIMA
Dihidropteroato sintetase Dihidrofolato redutase Timidina, algumas purinas, metionina e glicina PABA Ác. Dihi- drofólico Ác. Tetrahi- drofólico Ác. Fólico Ác. Folínico SULFAS (Compete com o PABA) TRIMETOPRIMA DNA Bacteriano BLOQUEIO DA SÍNTESE DO ÁCIDO FÓLICO (BACTERIOSTÁTICO)

7 MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
DHFs DHFr PABA Ác. Dihidro- fólico Ác. Tetrahi- drofólico Purinas DNA Bacteriano SULFAS TRIMETOPRIMA Resistência bacteriana às Sulfas: Produção de DHFs com baixa afinidade às Sulfas Baixa permeabilidade às Sulfas /efluxo das sulfas Superprodução de PABA Resistências ao Trimetoprim: 1. Produção de DHFr com baixa afinidade a Trimetoprima

8 Sulfas: Espectro de Ação
EFEITO BACTERIOSTÁTICO  BACTÉRIAS GRAM (+) E GRAM (-) Nocardia sp, Chlamydea trachomatis Alguns protozoários (Toxoplasma gondii, Plamodium falciparum)  Enterobacteriaceae (E. coli+, Klebsiella+, Salmonella +, Shigella+ e Enterobacter) +Resistência às sulfonamidas

9 Sulfas: Indicações Clínicas
SULFAS ABSORVIDAS: (ORAL ou parenteral) Infecções não complicadas aguda do trato urinário (Escherichia coli) Infecções respiratórias: pneumococcos, Klebsiella pneumoniae, Haemophillus, Morasella Catarrhalis. Infecções intestinais (raramente usada - cepas resistentes) NOCARDIOSE pulmonar, cutâneas, articulares, ósseas TOXOPLASMOSE MALÁRIA SULFAS DE USO TÓPICO: Colite ulcerativa aguda e enterite regional (sulfasalazina) Profilaxia de infecções em queimados (sulfadiazina de prata) Conjuntivite bacteriana (sulfacetamina – sol. Oftálmica)

10 Sulfas: Farmacocinética
ORAL PARENTERAL (IV) TÓPICA Abs. e excr. rapida: Sulfametoxazol Longa duração: Sulfadoxina Sais de sódio (sulfametoxazol) SULFAS + Ptns (20-90%) – g/mL Metabolização hepática (acetilação; oxidação e glucorinidação) Ampla distribuição pelos líquidos corporais LCR Placenta Feto TÓPICA: Sulfasalazina (pobre absorção; infecções do trato GI) Sulfadiazina de prata (queimaduras) Sulfacetamida (uso oftálmico – conjuntivite bacteriana)

11 Parâmetros Farmacocinéticos e Esquema de Administração oral
Fármaco T1/2 (h) Dose Oral Cp (g/mL) Intervalo Sulfadiazina 10 h 2-4 g 50 6 h Sulfisoxazol 5-6h Sulfametoxazol 11h 0,8 g 40 12 h Sulfadoxina h 0,5 g 50-75 7-9 dias

12 TRIMETOPRIM Via de síntese do folato e sítio de ação da trimetoprima e sulfas Importância da associação trimetoprima + sulfametoxazol PABA Sulfametoxazol + Trimetoprima Efeito Sinérgico DHFs Sulfas Sulfametoxazol Inibição do crescimento bacteriano Trimetoprima Ácido dihidrofólico DHFr TRIMETOPRIMA Espectro de Ação: Sulfa + trimetoprima Ácido tetrahidrofólico Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, H. influenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Listeria monocytogenes; bactérias aeróbicas gram (-) como E. coli e Klebsiella, Citrobacter, Serratia, Salmonella, Shiguella, Aeromonas; Pneumocytes carinii. *Não tem atividade contra P. aeruginosa ou bactérias anaeróbicas. Timidina, algumas purinas, metionina e glicina

13 TRIMETOPRIMA (80-160 mg) + Sulfametoxazol (400-800 mg)
INDICAÇÕES CLÍNICAS TRIMETOPRIMA ( mg) + Sulfametoxazol ( mg) Infecções urinárias não complicadas induzidas por Enterobacteriaceae Alternativas: Trimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Amoxicilina + Clavulanato 160 mg (T) mg (S)  3 vezes ao dia (3-7 dias) ou dose única de 320 mg (T) mg (S)  Infecções GI: Shigella+ – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas Febre tifóide+ – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+ Diarréia por E. coli + – -lactâmicos ou cotrimoxazol+  Pneumonia por Pneumocytis carinni  Infecções respiratórias: Pneumococos+, Haemophillus+, Morasela catarrhalis+ e K. pneumoniae mg (T) mg (S) – 3 vezes ao dia  Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose

14 REAÇÕES ADVERSAS SULFONAMIDAS: Distúrbios GI
Hipersensibilidade (erupção macupapular prurítica) Anemia por deficiência de ácido fólico, agranulocitose, e trombocitopenia. Cianose devido a metemoglobinemia Cristalúria – hematúria – obstrução urinária Hepatotoxicidade Hiperbilirrubinemia no neonato (icterícia) TRIMETOPRIMA: Distúrbios GI (náuseas, vômitos e diarréia) Hipercalemia por redução da secreção de K Aumento da concentração de creatinina plasmática Anemia megaloblástica, trombocitopenia e leucopenia.

15 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
SULFONAMIDAS + POTENCIALIZAÇÃO DO EFEITO Competição pela albumina Competição pelas enzimas hepáticas de metabolização WARFARIN FENITOÍNA SUFONILURÉIA

16 CONTRA-INDICAÇÕES + + Bilirrubina + Albumina Sulfonamidas
 NO FINAL DA GRAVIDEZ  DURANTE A AMAMENTAÇÃO  NO NEONATO Bilirrubina + Albumina + + Sulfonamidas HIPERBILIRRU- BINEMIA Depósito de bilirrubina no gânglio basal e núcleos talâmicos – Kernicterus.

17 Roteiro de Estudo: Sulfonamidas
Quais as vantagens da associação da sulfametoxazol com a Trimetoprima? 2. Baseado no espectro de ação e no desenvolvimento de cepas resistentes, descreva as indicações clínicas das sulfonamidas isoladas e associadas com a trimetoprima. 3. Quais os cuidados a serem observados em pacientes fazendo uso de sulfametoxazol + trimetoprima? 4. Quais as contra-indicações da sulfametoxazol + trimetoprima?

18 INDICAÇÕES CLÍNICAS  Infecções do trato urinário por Enterobacteriaceae Sulfonamidas isoladas – não é mais usada Trimetoprima + Sulfametoxazol / Quinolonas / Ampicilina 160 mg (T) mg (S)  3 vezes ao dia ou Dose única de 320 mg (T) mg (S)  Pneumonia por Pneumocytis carinni  Infecções respiratórias: Pneumococos, Haemophillus, Morasela catarrhalis e K. pneumoniae mg (T) mg (S) – 3 vezes ao dia  Infecções GI: Shigella – Cotrimoxazol ou Fluorquinolonas Febre tifóide – Ceftriaxona ou Fluorquinolonas – Cotrimoxazol+ Diarréia por E. coli – cotrimoxazol+ ou -lactâmicos  Outras infecções: Nocardiose, Brucelose, toxoplasmose

19 INIBIDORES DA DNA GIRASE (Topoisomerase) BACTERICIDA
QUINOLONAS INIBIDORES DA DNA GIRASE (Topoisomerase) BACTERICIDA

20 QUINOLONAS Inibidores das DNA girases (topoisomerases)
Efeito BACTERIOSTÁTICO, porém torna-se BACTERICIDA quando as bactérias são incapazes de sobreviver frente ás lesões do DNA. Efetivas após a administração oral para o tratamento de diversas infecções. Poucos efeitos adversos Resistência não se desenvolve rapidamente

21 QUINOLONAS: Estrutura
COOH O R1 R6 R7 1 2 3 4 5 8 QUINOLONAS Ácido Nalidíxico R6 = H Ciprofloxacina Levofloxacina Ofloxacina Norfloxacina Trovafloxacina Moxifloxacina FLUOR- QUINOLONAS R6 = F

22 QUINOLONAS: Classificação
geração 2a geração 3a geração 4a geração Ácido nalidíxico Ciprofloxacino Norfloxacino Enoxifloxacino Lomefloxacina Ofloxacino Levofloxacino Esparfloxacino Gatifloxacino Pefloxacino Trovafloxacino Moxifloxacino Cada geração apresenta especificidade de espectro, farmacocinética mais favorável e menor indução de resistência bacteriana.

23 Quinolonas: Espectro de Ação
Espectro Antimicrobiano 1a geração: ex. Ác. Nalidíxico Restrito para bactérias aeróbicas gram (-), usada primariamente no tratamento de infecções urinárias por E. coli, Klebsiela e Proteus. 2a geração: ex. Ciprofloxacino Excelente atividade contra gram (-) e atividade moderada contra gram (+). Pouco ativa contra anaeróbios. H. influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, N. gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Morasella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa+, E. coli, Klebsiella sp, S. typhi, Shiguella sp. 3a geração: Esparfloxacino Maior atividade contra gram (+) como S. pneumoniae, Staphylococcus aureus+ resistentes à meticilina 4a geração: ex. Moxifloxacino Semelhante à anterior Atividade ampliada contra bactérias anaeróbicas

24 MECANISMO DE AÇÃO Efeito BACTERIOSTÁTICO, porém torna-se BACTERICIDA quando as bactérias são incapazes de sobreviver frente ás lesões do DNA. Inibição da DNA girases impede o relaxamento positivo da superespiral de DNA que é necessário para a transcrição e replicação normal. Inibição da topoisomerase IV interfere com a separação do DNA replicado em células filhas durante a divisão celular.

25 MECANISMO DE AÇÃO Cromossoma dobrado Cromossoma dobrado
Parede celular Quinolonas DNA girase Cromossoma dobrado superespiralado. Cada alça é indepen- dentemente espiralada

26 FLUORQUINOLONAS Espiralamento através da
abertura, enrolamento e fechamento da fita de DNA FLUORQUINOLONAS DNA Girase Dupla hélice de DNA RNA polimerase DNA dependente RIFAMPICINA (inibe a transcrição do RNA) Micobactérias (tuberculose e lepra) Lesão do DNA NITROIMIDAZOL Ex. Metronidazol (Bactérias anaeróbicas)

27 MECANISMOS DE RESISTÊNCIAS
REDUÇÃO DE PERMEABILIDADE ALTERAÇÕES DA DNA GIRASES E TOPOISOMERASE IV Principais microorganismos – Resistência: Staphylococcus, Pseudomonas, Serratia, Streptococcus pneumoniae.

28 ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Potente contra aeróbios gram (-): E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Proteus, Serratia, Neisseria, Campylobacter e H. influenzae (Fluorquinolonas MIC90 = 0,2 g/ml) Baixa eficácia: P. Aeruginosa+ (Cipro > Norfl) MIC90 = 0,5-6 g/ml) Aeróbios Gram (+): Staphylococcus + (inclusive cepas resistentes à meticilina) MIC90 = 0,1-2 g/ml - Streptococcus + (pyogenes, pneumoniae e viridans) e enterococcus + Atividade contra Streptococcus limitada para levofloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina Bactérias intracelulares: Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella e Mycobacterium. Novas fluorquinolonas – Ativa contra ANAERÓBIOS (Trovafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, sitafloxacina)

29 Indicações Clínicas INFECÇÕES DO TRATO URINÁRIO PROSTATITIS
Fluorquinolonas é equipotente com o cotrimoxazol PROSTATITIS DOENÇAS SEXUALMENTE TRANSMITIDAS N. gonorrhoeae, C. trachomatis e Haemophilus ducreyi (alternativa para azitromicina) INFECÇÕES GI E ABDOMINAIS E. Coli (diarreia do viajante), Shigella, Salmonella, S. typhi  INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS Patógenos respiratórios - S. pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, S. aureus, M. pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae e P. aeruginosa  INFECÇÕES ÓSSEAS, JUNTAS Osteomielite e artrite séptica (S. aureus e bastonetes gram (-) Doses altas – tempo prolongado (semanas-meses)

30 Aspectos Farmacocinéticos
FLUORQUINOLONAS ORAL Bem absorvidas Não interagem com alimentos FLUORQUINOLONAS Concentram em tecidos: Rim, próstata e pulmão, tecido ósseo, macrófagos e neutrófilos Maioria não Chega SNC Metabolismo hepático Eliminação renal Na meningite: Ciprofloxacina Ofloxacina (40-90%) Maiores níveis que a concentração sérica

31 Propriedades Farmacocinéticas
Fármacos T1/2 (h) Biodisp. (%) Pico Cp ug/ml D. oral (mg) Excreção CIPROFLOXACINA (O, P, Oft) 3-5 70 2-4 R ENOXACINA (O) 3-6 90 2 400 GATIFLOXACINA (O, P) 8 98 3,4 LEVOFLOXACINA (O, P, Oft) 5-7 95 5,7 500 MOXIFLOXACINA (O, P) 9-10 >85 3,1 Não-R OFLOXACINA 2,9

32 Efeitos Adversos  DISTÚRBIOS GASTRO-INTESTINAIS (3-5%)
Náuseas e Vômitos (1 – 2,2%) Desconforto abdominal (0,9-1,2%) Diarréia (0,5-2%)  NEUROLÓGICOS (1-4,4%): Cefaléia (0,3-1%); vertigem (0,2-1,2%) Distúrbios do sono (0,2-0,6%) Alteração do humor (0,1-0,6%) Convulsões (0,02-1,4%)  CUTÂNEAS / ALÉRGICAS (0,5-1,4%) Exantema (0,3-0,7%); prurido (0,1-0,3%)

33 PACIENTES PEDIÁTRICOS
CONTRA-INDICAÇÕES GESTANTES PACIENTES PEDIÁTRICOS -Lesões das cartilagens e articulações em animais jovens (cães, ratos e coelhos) -Abortamento fetais dos animais tratados com doses elevadas de ciprofloxacina, norfloxacina e ofloxacina.

34 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
 CIPROFLOXACINA + TEOFILINA  inibe o metabolismo da teofilina (TOXICIDADE)  AINES + Quinolonas  potencializa os efeitos neurológicos das quinolonas  Os antiácidos contendo alumínio e magnésio interferem na absorção das quinolonas

35 NITROIMIDAZOL Exemplo: METRONIDAZOL
Agente anti-protozoário – Antibacteriano BACTERICIDA – Anaeróbios

36 METRONIDAZOL ESPECTRO DE AÇÃO:  BACTÉRIAS ANAERÓBICAS:
Não tem atividade contra aeróbios  PROTOZOÁRIOS: Giardíase – Amebíase - tricomoníase

37 METRONIDAZOL - INDICAÇÕES
 Tratamento das infecções graves por ANAERÓBICOS (ex. septicemia secundária a doenças intestinais)  Tratamento da vaginose bacteriana (corrimento) – por anaeróbios (tricomoníase)  Droga de eleição na Enterite por C. difficile  Tratamento da Colite membranosa por infecção por Clostridium sp e algumas associadas a antibioticoterapia.

38 Metronidazol: Contra-indicações
 Pacientes com hipersensibilidade aos imidazóis  No primeiro trimestre de gestação – carcinogênico em animais