SO 13: CIRROSE Bioquímica II Abril 2011 Bruno silva Cândida coelho

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1 SO 13: CIRROSE Bioquímica II Abril 2011 Bruno silva Cândida coelho
Carla longras Carla castro Carlos gonçalves Carlos martins Carolina reis

2 Objectivos 1. Explicar o caso clínico com fundamentos bioquímicos, colocando as questões para debate com os colegas, mas tendo a resposta preparada para uma síntese final. 2. Explicar os mecanismos bioquímicos subjacentes às alterações encontradas. 3. Analisar a disfunção hepática neste contexto clínico e as suas consequências.

3 “Doença crónica do fígado, caracterizada pela inflamação e
fibrose difusa do que resultam alterações estruturais drásticas e uma significativa perda da função hepática.” PHIPP, Wilma et al. 2003

4 O FÍGADO Maior órgão do organismo, que realiza várias funções vitais, sendo o centro da distribuição metabólica e composição química do organismo. Recebe aproximadamente 25% do débito cardíaco total, o que lhe permite efectuar numerosas funções essenciais à manutenção da homeostasia corporal.

5 PRINCIPAIS FUNÇÕES Homeostase da Glucose (glicólise, glicogenólise e neoglicogénese); Metabolismo dos Ácidos Gordos ( formação de lípidos; formação de corpos cetónicos; síntese de colesterol; síntese de lipoproteínas); Metabolismo da Glucose 6-Fosfato (formação e exportação de glucose; formação de glicogénio; metabolização por glicólise, ciclo de krebs e fosforilação oxidativa; via das pentoses; síntese de ácidos gordos e colesterol);

6 PRINCIPAIS FUNÇÕES Catabolismo do Heme
Catabolismo proteico (ciclo da ureia) Síntese de Glutatião reduzido Desintoxicação de toxinas químicas (quer produzidas pelo organismo, quer externas ao mesmo) Secreção da Bílis

7 ESTÁDIOS DE LESÃO HEPÁTICA
McCullough, AJ, et al, Am J Gastroenterol 1998; 93:2023

8 Cirrose Necrose hepática Estrutura alterada Nódulos de regeneração
Células substituídas por tecido fibroso Estrutura alterada Nódulos de regeneração DISFUNÇÃO HEPÁTICA A presença de nódulos e fibrose permite diferencia-la de outras doenças como hiperplasia nodular regenerativa (presença de nódulos) e fibrose hepática congénita (intensa fibrose).

9 Etiologia Álcool Infecção vírica (hepatite b, c) Factores genéticos
Sobrecarga de ferro (hemocromatose) Sobrecarga de cobre (doença de wilson) Fármacos e tóxico - SEXO FEMININO - POLIMORFISMOS NO METABOLISMO DO ÁLCOOL (etnia…) – nomeadamente nos metabolizadores do álcool CYP2E1 e ADHs

10 Etiologia - Álcool METABOLIZAÇÃO DESNATURAÇÃO PROTEICA
OXIDAÇÃO DO ETANOL METABOLIZAÇÃO CITOCROMO P450 ÁLCOOL FÍGADO Absorvido: 65% duodeno 30% estômago 5% cólon ÁLCOOL DESIDROGENASE ACETALDEÍDO DESNATURAÇÃO PROTEICA PEROXIDAÇÃO LIPÍDICA ALTERAÇÃO DA EXOCITOSE REDUÇÃO DOS NÍVEIS DE GLUTATIÃO INTERFERÊNCIA COM CRM GLUTATIÃO – POTENCIA O EFEITO TOXICO DOS RADICAIS LIVRES EXOCITOSE- POR LIGAÇÃO À TUBULINA ACETATO

11 Tipos de Cirrose Cirrose de Läenec / Macronodular /Gordo
É a mais comum e é consequência dos efeitos tóxicos do consumo crónico excessivo de álcool sobre o fígado. Cirrose pós-necrótica/micronodular Ocorre devido a hepatite aguda viral anterior ou necrose hepática maciça induzida por medicamentos Cirrose biliar É a mais rara de todas, ocorrendo por fibrose à volta dos canais biliares e lobos hepáticos. Resulta da obstrução biliar crónica e infecção.

12 Sintomas A hipertensão portal é uma condição fisiopatológica resultante da dificuldade do sangue transitar pelo fígado, quando este se apresenta com cirrose. A veia porta recebe as veias mesentéricas, a veia esplênica (figura). No interior do fígado ocorre a resistência aumentada ao fluxo portal o nível dos sinusóides, e compressão das veias hepáticas terminais pela fibrose perivascular e nódulos parenquimatosos expansivos. Sintomas

13 Diagnóstico EXAME FÍSICO AVALIAÇÃO LABORATORIAL IMAGIOLOGIA
Hepato e esplenomgália Bordo do fígado resistente e nodular AVALIAÇÃO LABORATORIAL Transaminases Gamaglutamil transpeptidase (GGT) Bilirrubinas Albumina Tempo de protrombina Globulinas Amónia IMAGIOLOGIA Ultrassonografia abdominal Tomografia computorizada (TC) Ressonância magnética (RM) - ex.: Colangiografia BIÓPSIA HEPÁTICA

14 Caso Clínico MS, 55 anos, sexo masculino internado no hospital por sonolência marcada que surgiu no dia anterior. Nas últimas semanas, começou por se queixar de cansaço fácil, gengivorragias e “nódoas negras” na pele, as quais surgiam mesmo após pequenos traumatismos. Desde há cerca de 2 meses que os familiares que lhe vinham notando uma cor amarelada na pele e nos olhos e um “aumento da barriga”. Saudável, não tomava medicamentos. Consumo considerável de álcool desde os 25 anos até há poucas semanas: 1L de vinho às refeições; 1 copo de aguardente depois do almoço; às vezes 2 ou 3 cervejas com os amigos ao fim da tarde. Nódoas negras - equimoses; aumento da barriga – ascite, hepatomegália, esplenomegália Como é que ele aguentou 30 anos a beber assim todos os dias?

15 Caso Clínico Exame objectivo: telangiectasias nas regiões malares
hipertrofia das glândulas parótidas contractura de Dupuytren bilateral em ambas as mãos onda ascítica positiva edemas em ambos os membros inferiores, até ao joelho

16 Caso Clínico Análises ao sangue:
anemia (Hb de 10,5 gr/dl; N: 14 a 16), trombocitopenia (plaquetas de 75 G/L; N: ), protrombinémia de 45%, glicémia de 80 mg/dl, bilirrubinémia total de 7,5 mg/dl (N <1,5) com 3,0 mg/dl de bilirrubina directa, AST (TGO) de 85 UI/L (N: <45), ALT (TGP) de 60 (N: <40), gamaglutamil transpeptidase (GGT) de 70 UI/L (N <50), proteínas totais de 5,0 g/dl (N: 6 a 8), albuminémia de 2,5 gr/dl, amoniémia de 80 mg/dl (N:<30), colesterolémia de 110 mg/dl colinesterases plasmáticas com um valor de cerca de metade do valor normal

17 Caso Clínico Ecografia abdominal revelou um fígado de dimensões pequenas, atrófico, com contornos bosselados sem nódulos e ascite em grande quantidade. Medicado com dieta hipoproteica (60 gramas/dia), restrição hídrica, espironolactona (inibidor da aldosterona), lactulose (oral e em enemas de retenção) tratamento com o qual obteve melhoria do seu estado tendo depois alta. Continua a ser acompanhado em consulta externa.

18 Questões 1. Comente as alterações que o doente apresenta ao exame clínico, nomeadamente a sonolência, as equimoses e a cor ictérica

19 Ciclo da ureia afectado
Sonolência Hepatócito lesionado Ciclo da ureia afectado ↑ serotonina ↓ glutamato (neurotransmissor excitatório) ↑ efeito GABA inibitório)

20 ↑ triptofano não ligado à albumina
Sonolência (SEROTONINA) São metabolizados no fígado ↑ triptofano não ligado à albumina O Triptofano não ligado a albumina consegue passar a barreira hemato-encefálica barreira hematoencefálica ↑ serotonina Neurotransmissor inibitório INIBIÇÃO NEURONAL DO SNC Induz sonolência

21 Sonolência Hiperamoniémia perda de receptores AMPA
(GLUTAMATO) Hiperamoniémia perda de receptores AMPA ↓ actividade dos neurónios glutamatérgicos ↓ glutamato GLUTAMINA GLUTAMATO + NH4+ ● Glutamato: neurotransmissor excitatório

22 Equimoses Pequenos traumatismos nos vasos que, devido à incapacidade de coagulação dão origem a nódoas negras. Hipertensão Portal Maior afluxo de sangue ao baço Esplenomegália e hiperesplenismo ↓ plaquetas no sangue (as plaquetas ficam retidas no baço) Síntese de factores de coagulação comprometida no fígado Tempo de protrombina aumentado - Hipertensão portal: fibrose hepática dificulta a entrada do sangue no fígado - Hiperesplenismo: pelo aumento do volume do baço (esplenomegalia), a sua capacidade de reter e armazenar células sanguíneas aumenta, levando a redução no número de eritrócitos, de leucócitos e de plaquetas circulantes) DÉFICE NA COAGULAÇÃO

23 Cor Ictérica ICTERÍCIA Défice hepático
Formação de tecido fibroso no fígado Dificuldade de excreção da bilirrubina conjugada Défice hepático Não conjugação da bilirrubina Aumento da bilirrubina conjugada e não conjugada Colestase: redução do fluxo biliar ICTERÍCIA

24 Questões 2. Como interpreta a subida das transaminases?
AST (TGO) 85 UI/L (N: <45) ALT (TGP) 60 UI/L (N: <40)

25 (Necrose dos hepatócitos)
Transaminases As transaminases são enzimas intracelulares que permitem a transferência de grupos amina de alfa-aminoácidos para alfa-cetoácidos (reacções de transaminação) 1. TGP (citoplasmática) 2. TGO (Citoplasmática e mitocondrial) Indicadoras de lesão/morte celular Transaminases altas – compatível com o fígado de pequenas dimensões, atrófico. (Devido à necrose dos hepatócitos) (Necrose dos hepatócitos) 1. 2.

26 3. Qual a causa da hiperamoniémia?
Questões 3. Qual a causa da hiperamoniémia? 80 mg/dl (N:<30)

27 Hiperamoniémia HIPERAMONIÉMIA
O fígado é o único orgão que contém todas as enzimas necessárias para o ciclo da ureia - responsável pela “destoxificação” da amónia; Quando o fígado está lesado, vão ocorrer alterações neste ciclo. HIPERAMONIÉMIA

28 Questões 4. Sendo o fígado um órgão onde ocorre a síntese de várias moléculas, como por exemplo o colesterol, como interpreta a colesterolémia, a albuminémia e as colinesterases que o doente apresenta? E a protrombinémia? Colesterolémia: 110 mg/dL (N: mg/dL) Albuminémia: 2,5 g/dL (N:3,5-5 g/dL) Colinesterases plasmáticas com um valor de cerca de metade do normal Protrombinémia de 45%.

29 Colesterolémia: a maior parte do colesterol existente no organismo é produzido pelo fígado, a restante é proveniente dos alimentos que ingerimos. A hipocolesterolémia é incomum na prática clínica. Mas em doenças hepáticas graves, como a cirrose, e em certas doenças infecciosas crónicas, pode ser observada. Albuminémia: A albumina é exclusivamente sintetizada nos hepatócitos, que na cirrose estão em falência – Hipoalbuminémia. Colinesterases: O fígado é rico em colinesterases. Uma alteração da actividade destas representa alterações a nível hepático, permitindo assim avaliar a função hepática.

30 Protombinémia: A maioria dos factores de coagulação são produzidos nas células do fígado (excepto o factor VIII). Deste modo, as doenças hepáticas vão causar alterações na coagulação. Para além disso a absorção da vitamina K depende da presença de sais biliares, que estão em défice devido à cirrose.

31 5. No tratamento foi prescrita uma dieta hipoproteica. Por que motivo?
Questões 5. No tratamento foi prescrita uma dieta hipoproteica. Por que motivo?

32 Proteínas NH4+ Aminoácidos Ciclo da Ureia
Atravessa a barreira hematoencefálica (BHE), provocando: NH4+ encefalopatia edema cerebral (Por aumento de glutamina) défice de ATP (Devido ao consumo de alfa-cetoglutarato - ciclo de Krebs) alterações ao nível dos neurotransmissores (Devido ao aumento da concentração de aminoácidos aromáticos) Ciclo da Ureia

33 Complicações em suma… 1) ASCITE (complicação mais comum da cirrose)
Acumulação de fluídos na cavidade peritoneal devido a : hipertensão portal hipoalbuminémia (a pressão oncótica diminui assumindo valores inferiores aos da pressão hidrostática) A terapêutica baseia-se numa dieta com restrição salina e em diuréticos, estabelecendo ,assim, um balanço negativo de sódio e de água.

34 Complicações em suma… 2) SONOLÊNCIA : Hiperamoniémia conduz a alterações SNC (serotonina, glutamato, GABA); 3) Gengivorragias, equimoses (Trombocitopenia e protrombinémia): Hipertensão portal → esplenomegália Défice de factores de coagulação 4) ICTERÍCIA: Insuficiência hepática → hiperbilirrubinémia 5) DEFEITOS NA COAGULAÇÃO: a maioria das proteínas envolvidas na cascata da coagulação é produzida no fígado. Adicionalmente, a absorção da vitamina K depende da presença de sais biliares, que estão em défice devido à cirrose.

35 Complicações em suma… 6) HIPOCOLESTROLÉMIA : alterações no metabolismo lipídico; 7) AUMENTO DAS IMUNOGLOBULINAS: especialmente IgA e C, nos estádios mais avançados da doença 8) Peritonite Bacteriana Espontânia (PBE): infecção do fluido ascítico; 9) Síndrome Hepato-renal: insuficiência renal aguda; 10) Sensibilidade a infecções: o sistema reticulo-endotelial localiza-se preferencialmente no fígado, comprometendo assim a capacidade de controlar possiveis bacteriémias;

36 Complicações em suma… 11) Carcinoma hepatocelular
12) Trombose da veia porta

37 Tratamento Abstinência alcoólica
Dieta hipoproteica (diminuição de NH4+) Restrição hídrica (redução dos edemas) Inibidores da aldosterona, como a espironolactona (diminui a retenção de Na+ e H2O → redução dos edemas e ascite) Laxantes, como a lactulose (eliminação toxinas pelo intestino) Medicamentos beta bloqueadores (para a hipertensão portal) Transplante hepático (casos mais graves) Laxantes - ajudar na absorção de toxinas e acelerar a sua eliminação

38 Bibliografia Powerpoints aulas teóricas de Bioquimica I e II Protocolos das aulas práticas de Bioquímica II qui