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PublicouOswaldo Amaral Azeredo Alterado mais de 8 anos atrás
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O Sr. Pedro, com 56 anos de idade, teve dor muito intensa na região precordial com irradiação para o braço esquerdo. Faleceu pouco antes de chegar ao hospital. A filha contou que o Sr. Pedro fumava cerca de um maço de cigarros por dia, tinha hipertensão arterial e teve vários episódios de dor precordial nos últimos meses. Foi submetido a autópsia.
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CONCLUSÕES PRINCIPAIS DA AUTÓPSIA
Aterosclerose intensa com lesões obstrutivas no território coronário, nos três ramos, com trombose no segmento inicial da artéria interventricular anterior. Enfarte do miocárdio antero-septal, muito extenso.
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ETIOPATOGÉNESE DA ATEROSCLEROSE
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Causa maior de morbilidade e mortalidade Doença crónica multifactorial
ATEROSCLEROSE Causa maior de morbilidade e mortalidade Doença crónica multifactorial
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As lesões… e as complicações…
Aterosclerose As lesões… e as complicações… ENFARTE INTESTINAL Cardiomiopatia isquémica Encefalopatia isquémica Nefrosclerose arteriosclerótica Colite isquémica Lesões valvulares cardíacas … êmbolos ATEROGÉNICOS TROMBOGÉNICOS Factores de risco:
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ATEROSCLEROSE HETEROGENEIDADE – UM DESAFIO
Distribuição electiva Consequências estruturais diversas Evolução descontínua Variabilidade na expressão clínica
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Estria / mancha lipídica
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Placa fibrolipídica
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Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset)
Agressores Disfunção / lesão endotelial endotélio parede arterial Resposta à lesão “doença inflamatória crónica”
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Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset)
Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes … endotélio
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Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset)
Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes Aumento da permeabilidade Expressão de moléculas de aderência Superfície pró-trombótica
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Aterogénese Hipótese da resposta à lesão (Ross e Glomset)
Hiperlipidemia Hipertensão Fumo do tabaco Homocisteína Factores hemodinâmicos Toxinas Vírus Reacções imunes Aumento da permeabilidade Expressão de moléculas de aderência Superfície pró-trombótica Acumulação de lípidos Migração de monócitos e de linfócitos T Formação de células esponjosas Migração e proliferação de células musculares lisas Deposição de proteínas da matriz
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Condição normal Lipoproteínas circulantes endotélio
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Aterogénese 1 Lipoproteínas circulantes endotélio
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Aterogénese 2 endotélio proteoglicanos
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Modificação das LDL (LDLm)
Aterogénese 3 endotélio glicação não enzimática oxidação dos constituintes lipídico e/ou proteico Modificação das LDL (LDLm)
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LDL modificadas
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Aterogénese 4 monócitos Linfócitos T moléculas de aderência
Expressão de moléculas de aderência Quimiotáxia T LDLm MCP-1 IL-1 TNF macrófagos T
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Aterogénese 5 T endotélio T células esponjosas T
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Formação de células esponjosas
Receptores captadores SR-A SR-B (CD36) SR-C
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Aterogénese 6 PDGF TGF serotonina plaquetas PDGF FGF endotelina 1
endotélio T T PDGF FGF endotelina 1 trombina IL-1 TNF elástica interna células musculares lisas
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CÉLULAS MUSCULARES LISAS
MODULAÇÃO FENOTÍPICA
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ESTÍMULOS PARA A PROLIFERAÇÃO DAS CÉLULAS MUSCULARES LISAS
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Aterogénese 7 T endotélio T células esponjosas T elástica interna
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Aterogénese 8 proteínas da matriz TGF endotélio elástica interna T T
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Aterogénese 9 T endotélio T proteínas da matriz T elástica interna
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Aterogénese 10 proteínas da matriz IFN neovascularização endotélio
elástica interna
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Aterogénese 11 proteínas da matriz IFN depósitos de cálcio
endotélio T proteínas da matriz IFN T depósitos de cálcio neovascularização Osteocalcina, osteopontina, proteínas morfogénicas ósseas
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DOENÇA ATEROTROMBÓTICA
ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS Factores de risco I Dislipidemia Hipertensão arterial Tabagismo Diabetes mellitus
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DOENÇA ATEROTROMBÓTICA
ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS Factores de risco II Idade avançada Sexo masculino Antecedentes familiares: d. coronária (♂ < 55 anos, ♀ < 65 anos) Obesidade Sedentarismo Comportamento emocional Lipoproteína (a) Homocisteína Fibrinogénio Proteína C reactiva
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Factores protectores Remoção de células esponjosas
Transporte reverso de colesterol (HDL) Antitrombóticos e trombolíticos: TROMBOMODULINA ACTIVADORES DO PLASMINOGÉNIO HEPARANO SULFATO PROSTACICLINA ÓXIDO NÍTRICO
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[HDL]p ESTROGÉNIOS EXERCÍCIO FÍSICO REGULAR
CONSUMO MODERADO E REGULAR DE ÁLCOOL ANDROGÉNIOS FUMO DO CIGARRO DIABETES [HDL]p
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EVOLUÇÃO DA PLACA Entrada / Saída de lipoproteínas
Entrada / Saída de leucócitos Proliferação / Morte celulares Produção / Degradação da matriz extracelular Calcificação Neovascularização
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PLACAS
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Instabilidade das placas
Macrófagos e linfócitos T: IFNγ; colagenases Lesão das células endoteliais; Apoptose das células musculares lisas; Inibição da síntese de colagénio ; Degradação do colagénio.
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Aterogénese TROMBOGÉNESE
Trombomodulina Activadores do plasminogénio Heparano sulfato Prostaciclina NO Colagénio Factor dos tecidos Lipoproteína(a)
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LOCALIZAÇÃO DAS LESÕES
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TENSÃO DE CISALHAMENTO E ATEROGÉNESE
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MECANISMOS GERAIS IMPLICADOS NA ATEROGÉNESE E NAS SUAS COMPLICAÇÕES (resumo)
Disfunção / Lesão celular Inflamação Reacção imunológica Coagulação e fibrinólise; trombogénese Regulação da quimiotaxia, da proliferação (1) e da activação celulares (factores de crescimento, citocinas; autocrinia, paracrinia) Regulação da vasomotricidade Mediação por espécies radicalares, incluindo espécies reactivas de oxigénio Metabolismo das lipoproteínas Metabolismo energético; isquemia (1) Monoclonal!?
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ATEROGÉNESE ALGUNS MÉTODOS DE ESTUDO
CLÍNICO-PATOLÓGICOS - Quadros clínicos - Macroscopia - Microscopia - Bioquímica EPIDEMIOLÓGICOS PATOLOGIA EXPERIMENTAL (modelos animais) PATOBIOLOGIA CELULAR E MOLECULAR (Imunocitoquímica, hibridação “in situ”, culturas celulares mistas, estudo da proliferação celular, emprego de inibidores,...)
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Factores moduladores I
ERO e R Lesão de células endoteliais Regulação da proliferação das CML Activação da inflamação (via NFkB) Inactivação do NO (e formação ONOO-) Produção de NO via NOSi (macrófagos) Lp(a) Homocisteína Fibrinogénio PAI
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Activação do factor de transcrição NFkB nas células endoteliais
Aterogénese Activação do factor de transcrição NFkB nas células endoteliais Via final comum de activação (com disfunção) endotelial?
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Inibição da fibrinólise por competição
LIPOPROTEÍNA (a) Apoproteína (a) -S-S- apolipoproteína B (LDL) Semelhante ao plasminogénio Inibição da fibrinólise por competição
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Factores moduladores II
Sexo masculino Pós-menopausa Hipertensão Diabetes Fumo do tabaco Inflamação Agentes infecciosos Proteína C reactiva sérica Indicador de risco
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Fumo do tabaco Aterogénese Trombogénese Radicais livres
Monóxido de carbono Nicotina
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