MECANISMOS DE LESÃO RENAL José Barbas. MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Metabólicos - Hiperglicémia Aldose-reductante Via do poliol Glicosilação não enzimática.

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1 MECANISMOS DE LESÃO RENAL José Barbas

2 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Metabólicos - Hiperglicémia Aldose-reductante Via do poliol Glicosilação não enzimática SínteseHparano-sulfato Catabolismoa Grupos sulfato - Matriz mesangial - Membrana basal Espessura Carga membrana basal dos poros Dimensão dos poros Matriz ProteinúriaMicro- mesangial albuminúria Esclerose glomerular

3 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Hipertensão/hiperfiltração glomerular (IV) - Diabetes mellitus VolumeHipertrofiaHormonas Hormonas Extracelular renal glucoreguladoras vasoactivas Perda da Auto-regulação HTA Fluxo sanguíneo renal Proteínas Pressão intracapilar glomerular dieta Filtrado de Filtrado de Glomerúlo Mesângio proteínas Hipertrofia Albuminúria Compensadora dos Glomerulosclerose Nefrónios restantes

4 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Isquémia (I) - CONSEQUÊNCIAS GERAIS  lesão celular aguda/crónica e morte celular  fibrose  esclerose  I. Renal aguda  I. Renal rapidamente progressiva  I. Renal crónica   Glomerulonefrites

5 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Isquémia (II) - CAUSAS: Hipotensão/Hipovolémia  Lesão isquémica do glomérulo  Necrose tubular aguda  I. Renal aguda  Choque de várias etiologias

6 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Isquémia (III) - CAUSAS: Oclusão arterial total/parcial artérias de grande e médio calibre:  Nefropatia isquémica  I. Renal crónica  Fibroplastia  Aterosclerose  Embolia

7 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Isquémia (IV) - Oclusão/Inflamação das artérias de médio e pequeno calibre e dos capilares glomerulares:  I. Renal aguda  I. Renal rapidamente progressiva  I. Renal crónica  Glomerulonefrites  Vasculites  Vasculopatias trombóticas  Microembolização

8 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Hipertensão/hiperfiltração glomerular (I) -  A rede capilar glomerular estálocalizada entre 2 vasos de resistência, a arteríola aferente ou pré- glomerular e a arteríola eferente ou pós-glomerular.  A pressão hidráulica e o fluxo sanguíneo nestes capilares são, assim, determinados pela pressão arterial sistémica e pelas resistências relativas das arteríolas aferentes e eferentes.

9 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Hipertensão/hiperfiltração glomerular (III) -  Em condições normais, o mecanismo de autoregulação destes capilares responde a um aumento de pressão arterial sistémica com uma vasoconstrição adequada da arteríola aferente e, se necessário, também com uma vasodilatação da eferente.  A hipertensão arterial não se transmite assim aos capilares glomerulares, mantendo-se constante a pressão e também o débito sanguíneo.

10 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Hipertensão/hiperfiltração glomerular (IV) -  O mecanismo de autoregulação está alterado em situações de:  diabetes mellitus  gravidez  dieta hiperproteíca  diminuição do número de nefrónios funcionantes  ãlguns casos de HTA (?)

11 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Hipertensão/hiperfiltração glomerular (V) -  pressão hidráulica e tensão de cisalhamento sobre a parede capilar  filtração de proteínas  metabolização de proteínas pelas células mesangiais  citocinas promotoras do crescimento  mediadores da fibrogenese  acumulação da matriz mesangial  esclerose glomerular e fibrose intersticial

12 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Hipertensão/hiperfiltração glomerular (II) - aferenteeferente capilares

13 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (I) -  A maioria das glomerulonefrites e um número crescente de doenças tubulo-intersticiais e vasculares resultam de processos imunológicos.  Estes processos podem lesar directamente estruturas renais (ex: capilares glomerulares) ou participarem na evolução e progressão de doenças desencadeadas por mecanismos não-imunes.

14 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (II) -  Resposta imune: - humoral - celular  Antigénios:  - nativo/não nativo  - exógeno/endógeno  - circulante/depositado  - solúvel/insolúvel

15 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (III) -  Mecanismos envolvendo anticorpo endógeno circulante reagindo como antigénio:  nativo: - nefrite por anticorpo anti-membrana basal glomerular (S. Goodpasture) - nefrite por anticorpo antimembrana basal tubular  não nativo endógeno: - DNA (?), Histona (?) (LEAD)  não nativo exógeno: - glomerulonefrite aguda pós-infecciosa

16 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (IV) -  Doenças com imunocomplexos que participam na patogenese de glomerulonefrites:  Lúpus eritematoso  Glomerulonefrite pós-etreptocócica  Endocardite bacteriana  Abecessos viscerais  Shunts auriculo-ventriculares infectados  Hepatite B e C  Crioglobulinémia mista essencial  Doenças com anticorpos anti-membrana basal  Síndroma de Goodpasture

17 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (V) -  Doenças com imunocomplexos que participam na patogenese das lesões tubulo-intersticiais:  Lúpus eritematoso  Síndroma de Sjogren  Crioglobulinémia mista essencial  Doenças com anticorpos anti-membrana basal:  Doença antimembranal basal primária  Nefrite tubulo-intersticial pós-fármacos (meticilina, fenitoína)

18 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (VI) -  Os linfócitos T, monócitos e polimorfonucleares também participam no desenvolvimento e progressão dasdoenças glomerulares e tubulo-intersticiais.  A real importância da imunidade celular nas glomerulonefrites está ainda por definir.  Pelo contrário, a imunidade celular é o mecanismo predominante nas nefrites tubulo-intersticiais.

19 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (VII) -  Glomerulonefrites – células T  Vários estudos identificaram aumento das células T nas glomerulonefrites, particularmente nas formas proliferativas.  No entanto, as tentativas para definir a sua importância patogénica não têm alcançado resultados satisfatórios.

20 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (VIII) -  Glomerulonefrites – monócitos/macrófagos:  Os monócitos/macrófagos são as células mais numerosas nos filtrados glomerulares.  O seu número correlaciona-se com a proteinúria mas menos consistentemente com a função renal e o prognóstico final.  Nas GN crescênticas contribuem para a formação das crescentes através da deposição de fibrina via estimulação da coagulação.

21 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (X) -  Doenças tubulo-intersticiais com resposta imunológica celular:  Pós-fármacos (  -Lactâmicos, AINE, sulfamidas)  Pós-infecção  Pielonefrite crónica obstructiva  Rejeição de transplante renal

22 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Imunológicos (XI) -  Mecanismos de recrutamento dos mononucleares:  Quimiotaxia dos componentes do complemento  Ligação monócito-Fc das imunoglobulinas  Moléculas de adesão:  Intercelulares: ICAM 1 e ICAM 2  Das células vasculares: VCAM 1  Adesão endotélio-leucócito: ELAM 1 ou selectina E.

23 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Mediadores de lesão -  A capacidade dos mecanismos imunológicos para provocar lesão renal é condicionada ou modulada por mediadores de lesão: - componentes do complemento - proteínas da coagulação  Solúveis - linfoquinas ou citoquinas - monoquinas - eicosanóides - leucócitos polimorfinucleares  Celulares - monócitos - plaquetas

24 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Mediadores de lesão – citocinas -  As citocinas são certamente factores importantes na regulação dos mecanismos de lesão imunológica renal.  - IL1, IL2, IL4, IL6, TNF , EGF, PDGF (IL-interleucina, TNF-factior necronizante tumoral IFN - interferon, EGF – factor de crescimento epitelial, PDGF – factor de crescimento derivado das plaquetas)  Os mecanismos exactos de actuação de cada uma e a sua importância relativa em cada lesão estão a ser estudados e ainda não definidos.

25 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Mediadores de lesão – macrófagos I -  Os macrófagos são capazes de causar lesão tecidular pela produção de:  Enzimas proteolíticos lise celular  Radicais livres de oxigénio lise celular  Tromboxano A2 proteinúria  Eicosanóides vasoconstrição  Leucotrieno (C4, D4) mitógenese e proliferação  IL 1 e TNF  activação e proliferação cel. T moléculas de adesão coagulação deposição de fibrina esclerose

26 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Mediadores de lesão – células T -

27 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Mediadores de lesão – macrófagos II -  Os macrófagos são muito importantes na resposta imune por actuarem como células apresentadoras de antigénio.  As células T reconhecem o antigénio assim apresentado e envolvem-se no mecanismo imune com a ajuda de um segundo sinal (como a IL 1 )

28 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Mediadores de lesão – células T -  As células T activadas são responsáveis por:  recrutamento  proliferação  maturação  activação de outras células inflamatórias  Não há evidência de citotoxicidade directa das células T nas doenças imunológicas renais.

29 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Coagulação (I) -  Podem formar-se depósitos de fibrina em vários tipos de lesão renal:  Depósitos/trombos intravasculares (arteríolas e capilares glomerulares) - síndroma hemolítico-urémico - púrpura trombóticatrombocitopénica - eclampsia - insuficiência renal aguda do pós-parto - nefrite das radiações  Depósitos associados aos crescentes extracapilares das glomerulonefrites crescênticas.

30 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Coagulação (II) -  Síndroma hemolítico-urémico:  Agentes : citoxinas, endotoxinas, drogas, anticorpos anti- -endotélio, neutrófilos activados, radiações.  Lesão : das células endoteliais renais  Consequências  factores locais que  coagulação e  a fibrinólise  trombose capilar glomerular. 

31 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Coagulação (III) -  Púrpura trombótica trombocitopénica:  factores de agregação plaquetária  (?)  Inibidores da agregação plaquetária  (?)  Trombos predominantemente formados por plaquetas.

32 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Coagulação (IV) -  Deposição extravascular de fibrina nos crescentes  Estudos recentes sugerem que os macrófagos desempenham um papel central na formação de fibrinas.  O sinal para a atracção de macrófagos à cápsula de Browmann não é conhecido mas a sua presença aumenta a actividade procoagulante.

33 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Complemento (I) - Complexos imunes com Bactérias, fungos, vírus Ig G e/ou Ig M complexos imunes Ig A C 1 C 3 (H 2 O) C 4 B C 2 (via alternativa) D Propertina C 3  C 5  (Complexo termonal) C 6, C 7, C 8 (complexo de ataque da membrana) C 9

34 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Complemento (II) -  Doenças não imunes/infecciosas que podem alterar o complemento:  Isquémia  Doença ateroembólica  HTA  Diabetes mellitus

35 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Complemento (III) -  Doenças com lesões glomerulares associadas com hipocomplementémia:  Persistente - Lupus eritematoso - Crioglobulinémia mista - GN membranoproliferativa I - GN da infecção crónica (endocardite subaguda)  Transitória - GN pós-infecciosa (Ex: pós-estreptocócica)

36 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Infecção -  A infecção urinária “isolada” não causa lesões renais crónicas.  A infecção urinária pode causar lesões renais crónicas e insuficiência renal quando acompanhada de: - alterações metabólicas (ex: diabetes mellitus) - obstrução do tracto urinário - refluxo vesico-ureteral

37 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Obstrução urinária-  Causas: intraluminais da parede do tracto urinário compressão extrínseca  Patogenése: aumento da pressão intraluminal diminuição do fluxo sanguíneo renal diminuição/anulação do filtrado glomerular  Consequências: I. Renal aguda/crónica

38 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Genéticos (I) - POLIQUISTOSE RENAL:  Genes: ARKD1 (0%)-cromossoma 16 ARKD2-cromossoma 4 ARKD3- ?  Codificam-se as: Policistina 1 Policistina 2 - com expressão no rim, fígado e outros órgãos  As Policistinas são importantes nas interacções célula-célula e c´lula- matriz.

39 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Genéticos (II) - POLISQUISTOSE RENAL:  Patogenése:  alteração da secreção/reabsorção tubular  alteração da proliferação celular  alteração da composição da membrana  Quistos  crescimento progressivo  compressão do parênquima renal   Clínica  Insuficiência renal progressiva

40 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Genéticos (III) - DOENÇA DE ALPORT:  Ligado ao cromossoma X:  Gene: COL 4 A 5 (braço longo do cromossoma X)  Codifica: Cadeia  5 do colagénio tipo IV  Autossómica recessiva:  Gene: COL 4 A 3 e COL 4 A 4  Codificam: cadeias  3 e  4 do colagénio tipo IV

41 MECANISMOS DE LESÃO RENAL - Genéticos (IV) - DOENÇA DE ALPORT:  Patogenése:  O colagénio tipo IV é o componente estrutural principal da membrana basal  A sua alteração leva a alteração estrutural da membrana: - fina / espessa / laminada (ME)  Clínica:  Hematúria, proteinúria, I. renal