IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIV Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Júnior Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina IMUNOPATOLOGIA.

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1 IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIV Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Júnior Universidade Federal da Bahia Faculdade de Medicina IMUNOPATOLOGIA I. 2014.2

2 AIDS ETIOLOGIA (variantes genéticas) HIV-1 HIV-1 HIV-2 HIV-2

3 Transcriptase reversa

4 5’LTR3’LTR U3 RU5 gag pol vif tat env rev vpr vpu Estrutura Genômica do HIV

5 Ciclo Biológico do HIV

6 gp41

7 CXCR-4 (fusina). Expressado somente por linfócitos T e induz a formação de sincícios. CCR-5. Expressado por linfócitos T e monócitos. Receptores para Citocinas Quimiotáticas e Infecção pelo HIV

8 Co-receptores, infecção pelo HIV e indução de sincícios Nature Reviews, 2: 33-42, 2004

9 Independentemente da via de infecção, a maioria das variantes do HIV-1 presente no início da infecção, utiliza co- receptores CCR-5 para penetrar na célula. Vírus que utilizam receptores CXCR-4 geralmente aparecem nos estágios finais do processo infeccioso e têm sido associados a um aumento na patogenicidade e à progressão desfavorável da doença (indução de sincícios). Infecção pelo HIV. Dados Importantes.

10 5’LTR3’LTR U3 RU5 gag pol vif tat env rev vpr vpu Estrutura Genômica do HIV

11 Ciclo Biológico do HIV TRIM5α

12 Ciclo Biológico do HIV (participação da proteína TRIM5α) A liberação do genoma viral no interior da célula infectada é inibida por uma proteína celular (TRIM5α). Para o processo infeccioso retroviral ter sucesso o HIV deve apresentar variações nas proteínas do envelope, que permitam que a proteína celular TRIM5α específica não exerça a sua ação.

13 Ciclo Biológico do HIV TRIM5α; VPU; FLIP

14 O RNA viral, já desprovido do envelope, sofre a ação da enzima trasncriptase reversa, transformando-o no pró-virus DNA. Uma vez sintetizado, o pró-virus DNA acopla-se a fatores celulares e virais (Vpr), constituindo o complexo pré-integração. Este complexo é transportado ao núcleo, onde ocorre integração com o genoma do hospedeiro. O DNA não integrado representa cerca de 90% do DNA viral existente em linfócitos circulantes e, em sua forma linear, constitui importante reservatório do virus, que será integrado ao genoma da célula quando a mesma for ativada. A persistência do DNA não integrado representa um importante marcador de replicação viral em pacientes submetidos a tratamento antirretroviral, mesmo que não apresentem carga viral detectável no sangue. Ciclo Biológico do HIV (síntese do pró-virus DNA – complexo pré-integração)

15 Ciclo Biológico do HIV A partir da integração viral ao genoma da célula, a infecção pode permanecer em estado de latência. Para que ocorra infecção produtiva é necessária a ativação celular e a consequente ação de fatores intracelulares como NF-kβ (fator de transcrição nuclear). Para a transcrição do HIV têm grande importância as proteínas acessórias do HIV.

16 Vpr: Importante na formação do complexo pré-integração, juntamente com fatores celulares. Induz apoptose de linfócitos T CD4+, a partir da liberação de citocromo mitocondrial. Tat: Essencial para a síntese do RNA viral. Induz apoptose de linfócitos T CD4+ (aumenta a expressão de FAS-L em células linfóides). Promove também efeitos anti-apoptóticos a partir da estimulação de NF-kβ e Bcl2). NEF: Promove ativação de linfócitos, o que determina ativação acima do normal de FAS-L e consequente indução de apoptose tanto de LTCD4+ como de LTCD8+. Rev: Essencial para a síntese, processamento e transporte dos componentes proteicos do virus. Vif e Vpu: Essenciais para a organização dos componentes virais que foram sintetizados. Vif: Neutraliza fatores intrínsecos presentes em células do hospedeiro. Vpu: Bloqueia mecanismos de inativação viral presentes na membrana plasmática. Ciclo Biológico do HIV (atividades biológicas das proteínas acessórias do HIV)

17 Patogênese da Infecção pelo HIV (outros dados importantes) Linfócitos T citotóxicos também promovem apoptose de linfócitos T CD4+, que expressam gp120 na membrana plasmática A proteína FLIP inibe a infecção pelo HIV, a partir da estimulação de fatores de restrição viral como o TRIM5, dentre outros. A proteína FLIP inibe diferentes estágios da a replicação do HIV, incluindo-se a síntese do RNA, a transcrição, o transporte e a organização dos componentes do HIV. A proteína FLIP diminuiu também a expressão de FAS e inativa a FADD na via apoptótica mediada por FAS.

18 Ciclo Biológico do HIV (importância da ativação celular) Em um linfócito em repouso a retrotranscrição ocorre de maneira incompleta. É necessária a ativação celular para completar a retrotranscrição. Se a ativação celular não ocorre, o RNA e o DNA transcrito de maneira incompleta são degradados entre 3 a 15 dias por nucleases celulares.

19 Transcriptase reversa

20 Grupo M Grupo N Grupo O Grupos do HIV-1 divididos por características genéticas

21 Relação filogenética entre os vírus de ação lenta em humanos (HIV) e primatas (SIV) Lancet, 368: 489-504, 2006

22 Estima-se que 10 bilhões (10 10 ) de partículas do HIV-1 são produzidas e eliminadas, diariamente, em um indivíduo infectado. Cerca da metade da população viral é substituída diariamente. A vida média do HIV-1 no plasma é de cerca de um a dois dias e as células que produzem novos vírus têm uma vida média de aproximadamente 1,2 dias. Dinâmica da Infecção pelo HIV

23 Lancet, 368: 489-504, 2006 Subtipos do HIV e Distribuição Mundial

24 O sub-tipo C do HIV-1 é o mais prevalente, correspondendo a 55-60% dos casos. A infecção concomitante por dois ou mais sub-tipos determina o aparecimento de novos virus recombinantes, os quais detêm características genéticas de dois ou mais sub-tipos. Super-infecção também favorece o aparecimento de novos virus recombinantes; infecção prévia por um sub-tipo não protege o organismo de infecção por outro sub-tipo. Em algumas regiões, como no sudeste asiático, formas recombinantes do HIV-1 estão presentes em 20% dos casos. O aparecimento de formas recombiantes dificultou sobremaneira o desenvolvimento de terapêutica eficaz e de vacinas efetivas. Evidências recentes têm demonstrado que a infecção simultânea por sub-tipos distintos do HIV-1, favorece uma progressão mais rápida para o estado de imunodeficiência (AIDS). A população viral é mais homogênea logo após a transmissão. O aparecimento de sub- tipos resistentes à ação de LT citotóxicos, de anticorpos neutralizantes e à ação de drogas ocorre com o passar do tempo da infecção. Infecção pelo HIV. Dados Importantes

25 Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa

26 Células dendríticas tornam-se não só infectadas como apresentam moléculas de adesão em superfície (lecitinas), as quais têm afinidade pelo HIV (sinapse imunológica); Isto facilita o aprisionamento de partículas virais em órgãos linfóides e potencializa a replicação viral. Importância das células Dendríticas na Infecção pelo HIV

27 Sinapse Imunológica

28 Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis, em indivíduos assintomáticos, infectados pelo HIV-1, pode contribuir para um aumento na carga viral, no sêmen, com níveis semelhantes aos observados em casos de infecção aguda pelo HIV-1, o que contribui para um risco maior na transmissibilidade. Dados Epidemiológicos Importantes Referentes à Infecção pelo HIV

29 Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa

30 Infecção Aguda pelo HIV Linfonodomegalia persistente generalizada

31 HIV. Infecção aguda. Linfadenopatia persistente generalizada

32 HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

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34

35 A transmissão vaginal resulta na infecção de um pequeno número de LT CD4+, macrófagos e células dendríticas, localizadas na lâmina própria. A replicação inicial ocorre na lâmina própria e é modesta. Com a migração dos LT CD4+ infectados para a corrente circulatória ocorre uma amplificação secundária, no trato gastro-intestinal, no baço e na medula óssea, o que determina uma infecção maciça de células suscetíveis e consequente pico virêmico (10 6 a 10 7 cópias/ml de plasma), associados a sintomas clínicos de doença aguda, que podem manifestar-se durante a infecção primária pelo HIV-1. Infecção pelo HIV. Dados Importantes

36 O tecido linfóide intestinal (GALT) é o que concentra maior número de linfócitos T CD4+ ativados; consequentemente, tanto a replicação viral como a lise destas células é maior nesta área. Neste contexto, há uma maciça destruição de linfócitos T de memória, o que agrava o estado de imunodeficiência. A viremia plasmática é mantida a partir da produção viral observada, principalmente, tecido linfóide, do que em linfócitos circulantes. Infecção pelo HIV. Dados Importantes

37 Ativação Linfocitária e replicação Viral

38 Linfócitos T CD4+, ativados, são mais facilmente infectados pelo HIV porque expressam uma maior quantidade de receptores para citocinas quimiotáticas. Estas células ativadas expressam maiores níveis de fatores de transcrição nuclear, os quais são fundamentais para a expressão de genes do HIV-1 a partir do pró-virus DNA. A maioria dos linfócitos T CD4+, ativados, infectados, exibe, em poucos dias, infecção produtiva e sofre lise em poucos dias. Linfócitos T CD4+, em estado de repouso, ocasionalmente tornam-se infectados e alguns linfócitos T CD4+ ativados e infectados, revertem ao estado de repouso. Estas células constituem importante reservatório da infecção pelo HIV. Dinâmica da infecção pelo HIV Estabelecimento de Reservatório

39 Com a diminuição de linfócitos T CD4+ ativados, envolvidos na produção viral, uma segunda fase da infecção tem início, com o envolvimento gradual de macrófagos e de linfócitos T infectados, em estado de latência, que se tornam ativados e passam a produzir novas partículas virais. Macrófagos e linfócitos T CD4+ em estado de latência constituem um reservatório importante da infecção pelo HIV-1 (estas células têm uma vida média de seis meses podendo chegar a 43 meses). Dinâmica da infecção pelo HIV Estabelecimento de Reservatório

40 Resposta Imune Infecção pelo HIV

41 Lancet, 368: 489-504, 2006 Curso da Infecção pelo HIV

42 Resposta Imune Humoral Infecção pelo HIV

43 Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

44 Resposta Imune Humoral São produzidos diversos tipos de anticorpos anti-HIV. Alguns destes agem sobre as gp120 e 41 e apresentam capacidade neutralizante “in vitro”. Entretanto, a produção destes anticorpos é muito escassa e as partículas virais desenvolvem rapidamente mecanismos de escape (glicoproteínas de superfície apresentam grande variabilidade antigênica).

45 Anticorpos Neutralizantes e Variabilidade Antigênica da gp160 Ciclo Biológico do HIV

46 Resposta Imune Citotóxica Infecção pelo HIV

47 Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

48 Nature Reviews, 2: 33-42, 2004 Carga Viral e Risco da Infecção pelo HIV

49 CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS DO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇA RNA do HIV-1 no soro (cópias/ml) Progressão para AIDS em seis anos Óbito devido a AIDS em seis Anos Redução do Número de LT CD4+/ano (Células/mm 3 ) Até 5005,4%0,9%-36,30% 501-300016,6%6,3%-44,80% 3001-1000031,7%18,10%-55,20% 10001-3000055,20%34,9%-64,80% Acima de 3000080%69,5%-76,5%

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51 Mecanismos de destruição de Linfócitos T CD4 +

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53 Esgotamento do Sistema Imunitário Durante a fase crônica do processo infeccioso, ocorre uma ativação constante do sistema imunitário, que gera, continuamente, novas populações linfocitárias com atividade anti-retroviral. Entretanto, nesta fase da doença, ocorre diminuição da capacidade citolítica dos linfócitos T citotóxicos. A ativação do GALT desde o início do processo infeccioso promoveria dano neste compartimento do sistema imune; este dano favoreceria a translocação de produtos bacterianos e a replicação de vírus endógenos, o que contribuiria para a ativação crônica do sistema imune e, consequentemente a progressão do estado de imunodeficiência.

54 Fase crônica da infecção. Patogênese

55 Linfopenia: Predominantemente seletiva à custa de diminuição no número de LT CD4+ Diminuição na atividade de LT “in vivo”: Perda preferencial de LT ativados e LT de memória Diminuição da resposta imune tipo hipersensibilidade retardada Suscetibilidade a processos infecciosos oportunitas Suscetibilidade a processos neoplásicos Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

56 Função alterada de LT “in vitro”: Resposta diminuída a antígenos Resposta citotóxica pouco potente Decréscimo na produção de anticorpos Decréscimo na produção de IL-2 e IF-γ Ativação policlonal de linfócitos B: Hipergamaglobulinemia policlonal e complexos imune circulantes Incapacidade de resposta dos anticorpos a novos antígenos T dependentes e T independentes (*) Ativação insuficiente de linfócitos B “in vitro” (*) Esta resposta imune humoral deficiente favorece a infecção por bactérias encapsuladas tais como S. pneumoniae e H. infuenzae, cuja eliminação depende de resposta humoral para opsonização efetiva Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

57 Alteração da função de macrófagos: Capacidade fagocitária e resposta a quimiotaxia, diminuidos Expressão diminuida de HLA classe II Diminuição da capacidade de apresentação antigênica a linfócitos T Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS

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