Universidade Federal da Bahia

Apresentação em tema: "Universidade Federal da Bahia"— Transcrição da apresentação:

1 Universidade Federal da Bahia
Faculdade de Medicina IMUNOPATOLOGIA I IMUNOPATOLOGIA DA INFECÇÃO PELO HIV Coordenador: Prof. Luciano Espinheira Fonsêca Júnior

2 (variantes genéticas)
AIDS ETIOLOGIA (variantes genéticas) HIV-1 HIV-2

3 Transcriptase reversa

4 Estrutura Genômica do HIV
5’LTR 3’LTR U3 R U5 gag pol vif tat env rev vpr vpu

5 Ciclo Biológico do HIV

6 gp41

7 Receptores para Citocinas Quimiotáticas e Infecção pelo HIV
CXCR-4 (fusina). Expressado somente por linfócitos T e induz a formação de sincícios. CCR-5. Expressado por linfócitos T e monócitos.

8 Co-receptores, infecção pelo HIV e indução de sincícios
Nature Reviews, 2: 33-42, 2004

9 Infecção pelo HIV. Dados Importantes.
Independentemente da via de infecção, a maioria das variantes do HIV-1 presente no início da infecção, utiliza co-receptores CCR-5 para penetrar na célula. Vírus que utilizam receptores CXCR-4 geralmente aparecem nos estágios finais do processo infeccioso e têm sido associados a um aumento na patogenicidade e à progressão desfavorável da doença (indução de sincícios).

10 Estrutura Genômica do HIV
5’LTR 3’LTR U3 R U5 gag pol vif tat env rev vpr vpu

11 Ciclo Biológico do HIV

12 Atividades Biológicas das Proteínas Acessórias do HIV
Vpr: Importante na formação do complexo pré-integração, juntamente com fatores celulares. Induz apoptose de linfócitos T CD4+. Tat: Essencial para a síntese do RNA viral. Induz apoptose de linfócitos T CD4+. Rev: Essencial para a síntese, processamento e transporte dos componentes proteicos do virus. Vif e Vpu: Essenciais para a organização dos componentes virais que foram sintetizados. Vif: Neutraliza fatores intrínsecos presentes em células do hospedeiro. Vpu também bloqueia mecanismos de inativação viral presentes na membrana plasmática.

13 Transcriptase reversa

14 Grupos do HIV-1 divididos por características genéticas
Grupo M Grupo N Grupo O

15 Relação filogenética entre os vírus de ação lenta em humanos (HIV) e primatas (SIV)
Lancet, 368: , 2006

16 Dinâmica da Infecção pelo HIV
Estima-se que 10 bilhões (1010) de partículas do HIV-1 são produzidas e eliminadas, diariamente, em um indivíduo infectado. Cerca da metade da população viral é substituída diariamente. A vida média do HIV-1 no plasma é de cerca de um a dois dias e as células que produzem novos vírus têm uma vida média de aproximadamente 1,2 dias.

17 Subtipos do HIV e Distribuição Mundial
Lancet, 368: , 2006

18 Infecção pelo HIV. Dados Importantes
O sub-tipo C do HIV-1 é o mais prevalente, correspondendo a 55-60% dos casos. A infecção concomitante por dois ou mais sub-tipos determina o aparecimento de novos virus recombinantes, os quais detêm características genéticas de dois ou mais sub-tipos. Super-infecção também favorece o aparecimento de novos virus recombinantes; infecção prévia por um sub-tipo não protege o organismo de infecção por outro sub-tipo. Em algumas regiões, como no sudeste asiático, formas recombinantes do HIV-1 estão presentes em 20% dos casos. O aparecimento de formas recombiantes dificultou sobremaneira o desenvolvimento de terapêutica eficaz e de vacinas efetivas. Evidências recentes têm demonstrado que a infecção simultânea por sub-tipos distintos do HIV-1, favorece uma progressão mais rápida para o estado de imunodeficiência (AIDS). A população viral é mais homogênea logo após a transmissão. O aparecimento de sub-tipos resistentes à ação de LT citotóxicos, de anticorpos neutralizantes e à ação de drogas ocorre com o passar do tempo da infecção.

19 Figure 1. Early Events in Transmucosal HIV-1 Infection.
Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa Figure 1. Early Events in Transmucosal HIV-1 Infection. The arrows indicate the path of the virus. The viral-envelope protein binds to the CD4 molecule on dendritic cells. Entry into the cells requires the presence of CCR5, a surface chemokine receptor. Dendritic cells, which express the viral coreceptors CD4 and CCR5, are selectively infected by R5 (macrophage-tropic) strains.8 Within two days after mucosal exposure, virus can be detected in lymph nodes. Within another three days, it can be cultured from plasma.

20 Sinapse Imunológica

21 Importância das células Dendríticas na Infecção pelo HIV
Células dendríticas tornam-se não só infectadas como apresentam moléculas de adesão em superfície (lecitinas), as quais têm afinidade por linfócitos T CD4+ infectados; isto facilita o aprisionamento de partículas virais em órgãos linfóides e potencializa a replicação viral.

22 Dados epidemiológicos Importantes referentes à infecção pelo HIV
Co-infecção com outras doenças sexualmente transmissíveis, em indivíduos assintomáticos, infectados pelo HIV-1, pode contribuir para um aumento na carga viral, no sêmen, com níveis semelhantes aos observados em casos de infecção aguda pelo HIV-1, o que contribui para um risco maior na transmissibilidade.

23 Figure 1. Early Events in Transmucosal HIV-1 Infection.
Eventos iniciais observados na infecção pelo HIV-1, a partir de transmissão por via trans-mucosa Figure 1. Early Events in Transmucosal HIV-1 Infection. The arrows indicate the path of the virus. The viral-envelope protein binds to the CD4 molecule on dendritic cells. Entry into the cells requires the presence of CCR5, a surface chemokine receptor. Dendritic cells, which express the viral coreceptors CD4 and CCR5, are selectively infected by R5 (macrophage-tropic) strains.8 Within two days after mucosal exposure, virus can be detected in lymph nodes. Within another three days, it can be cultured from plasma.

24 Sinapse Imunológica

25 HIV. Infecção aguda. Linfadenopatia persistente generalizada

26 HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

27 HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

28 HIV. Infecção aguda. Hiperplasia reativa folicular

29 Infecção pelo HIV. Dados Importantes
A transmissão vaginal resulta na infecção de um pequeno número de LT CD4+, macrófagos e células dendríticas, localizadas na lâmina própria. A replicação inicial ocorre na lâmina própria e é modesta. Com a migração dos LT CD4+ infectados para a corrente circulatória ocorre uma amplificação secundária, no trato gastro-intestinal, no baço e na medula óssea, o que determina uma infecção maciça de células suscetíveis e consequente pico virêmico (106 a 107 cópias/ml de plasma), associados a sintomas clínicos de doença aguda, que podem manifestar-se durante a infecção primária pelo HIV-1. O tecido linfóide intestinal (GALT) é o que concentra maior número de linfócitos T CD4+ ativados; consequentemente, tanto a replicação viral como a lise destas células é maior nesta área. Neste contexto, há uma maciça destruição de linfócitos T de memória, o que agrava o estado de imunodeficiência. A viremia plasmática é mantida a partir da produção viral observada, principalmente, tecido linfóide, do que em linfócitos circulantes.

30 Ativação Linfocitária e replicação Viral

31 Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.
Linfócitos T CD4+, ativados, são mais facilmente infectados pelo HIV porque expressam uma maior quantidade de receptores para citocinas quimiotáticas. Estas células ativadas expressam maiores níveis de fatores de transcrição nuclear, os quais são fundamentais para a expressão de genes do HIV-1 a partir do pró-virus DNA. A maioria dos linfócitos T CD4+, ativados, infectados, exibe, em poucos dias, infecção produtiva e sofre lise em poucos dias. Linfócitos T CD4+, em estado de repouso, ocasionalmente tornam-se infectados e alguns linfócitos T CD4+ ativados e infectados, revertem ao estado de repouso. Estas células constituem importante reservatório da infecção pelo HIV.

32 Dinâmica da infecção pelo HIV. Estabelecimento de Reservatório.
Com a diminuição de linfócitos T CD4+ ativados, envolvidos na produção viral, uma segunda fase da infecção tem início, com o envolvimento gradual de macrófagos e de linfócitos T infectados, em estado de latência, que se tornam ativados e passam a produzir novas partículas virais. Macrófagos e linfócitos T CD4+ em estado de latência constituem um reservatório importante da infecção pelo HIV-1 (estas células têm uma vida média de seis meses podendo chegar a 43 meses).

33 Resposta Imune

34 Curso da Infecção pelo HIV
Lancet, 368: , 2006

35 Resposta Imune Humoral

36 Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

37 Anticorpos Neutralizantes e Variabilidade Antigênica da gp160

38 Resposta Imune Citotóxica

39 Evolução da Infecção pelo HIV e Resposta imune

40 Carga Viral e Risco da Infecção pelo HIV
Nature Reviews, 2: 33-42, 2004

41 CORRELAÇÃO ENTRE NÚMERO DE CÓPIAS DO HIV-1 NO SORO E EVOLUÇÃO DA DOENÇA
RNA do HIV-1 no soro (cópias/ml) Progressão para AIDS em seis anos Óbito devido a AIDS em seis Anos Redução do Número de LT CD4+/ano (Células/mm3) Até 500 5,4% 0,9% -36,30% 16,6% 6,3% -44,80% 31,7% 18,10% -55,20% 55,20% 34,9% -64,80% Acima de 30000 80% 69,5% -76,5%

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44 Mecanismos de destruição de Linfócitos T CD4 +

45 Fase crônica da infecção. Patogênese

46 Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
Linfopenia: Predominantemente seletiva à custa de diminuição no número de LT CD4+ Diminuição na atividade de LT “in vivo”: Perda preferencial de LT ativados e LT de memória Diminuição da resposta imune tipo hipersensibilidade retardada Suscetibilidade a processos infecciosos oportunitas Suscetibilidade a processos neoplásicos

47 Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
Função alterada de LT “in vitro”: Resposta diminuída a antígenos Resposta citotóxica pouco potente Decréscimo na produção de anticorpos Decréscimo na produção de IL-2 e IF-γ Ativação policlonal de linfócitos B: Hipergamaglobulinemia policlonal e complexos imune circulantes Incapacidade de resposta dos anticorpos a novos antígenos T dependentes e T independentes (*) Ativação insuficiente de linfócitos B “in vitro” (*) Esta resposta imune humoral deficiente favorece a infecção por bactérias encapsuladas tais como S. pneumoniae e H. infuenzae, cuja eliminação depende de resposta humoral para opsonização efetiva

48 Anormalidades do Sistema Imune em Pacientes com AIDS
Alteração da função de macrófagos: Capacidade fagocitária e resposta a quimiotaxia, diminuidos Expressão diminuida de HLA classe II Diminuição da capacidade de apresentação antigênica a linfócitos T

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