TESTES DIAGNÓSTICOS.

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1 TESTES DIAGNÓSTICOS

2 VARIAÇÃO BIOLÓGICA DAS POPULAÇÕES HUMANAS
Teste - distinção entre indivíduos com resultados normais e anormais – distribuição das características nas populações humanas. Figura – resultados do teste de tuberculina – grande grupo com 0 mm (sem enduração) e outro em torno de 20 mm – curva bimodal.

3 Separação dos indivíduos:
sem experiência anterior com tuberculose (sem enduração) – à esquerda com experiência anterior com a tuberculose (em torno de 20 mm) – à direita maioria pode ser distinguida – alguns no centro “zona cinza” que podem pertencer a qualquer uma das curvas. Característica com distribuição bimodal – fácil separar a maioria em dois grupos – doentes e saudáveis, por exemplo.

4 Maioria das características – distribuição unimodal – nenhum nível óbvio distingue os indivíduos.
Exemplo: culturas de urina em mulheres com infecção do trato urinário – de poucos organismos a 106/mm3 ( vezes) – sobreposição de valores dos resultados do teste para pessoas com e sem a infecção. Distribuição de valores na população das pessoas com e sem a doença – sem protuberância ou quebras – sem razão biológica de onde colocar o ponto de corte. Exemplo: culturas de urina – infecção no trato urinário (acima de 105 bactérias/mm3) – pessoas sem infecção (abaixo de 102/mm3) – entre 102 e 105/mm3 (incerteza de como interpretar). Distribuições unimodais ou bimodais – fácil distinguir os valores extermos normais e anormais – incerteza em casos que estão na “zona cinza” nos dois tipos de curvas.

5 Exemplo de distribuição unimodal (Figura) – nenhum nível óbvio distingue os hipertensos dos normotensos.

6 VALIDADE E CONFIABILIDADE
Validade (ou acurácia) – grau em que o exame é apropriado para medir o verdadeiro valor daquilo que é medido, observado ou interpretado – exemplo: ECG é um teste de maior validade, comparado à auscultação cardíaca com estetoscópio para detecção de alterações cardiovasculares da doença de Chagas. Confiabilidade (reprodutibilidade ou precisão) – consistência de resultados quando a medição ou exame se repete – exemplo: dois microscopistas lêem, independentemente um do outro, as mesmas lâminas de malária e chegam ao mesmo diagnóstico – nível máximo de confiabilidade – ambos podem estar errados.

7 RELAÇÃO ENTRE VALIDADE E CONFIABILIDADE
valor verdadeiro Acurácia Precisão a) Alta precisão e alta acurácia b) Alta precisão e baixa acurácia c) Baixa precisão e alta acurácia d) Baixa precisão e baixa acurácia

8 Generalização para os testes diagnósticos:
teste de baixa confiabilidade – baixa validade – de pouca utilidade este de alta confiabilidade – não assegura alta validade – exame pode ser reproduzível (resultados idênticos ou próximos quando repetidos), mas não ser capaz de discriminar corretamente as diversas situações – todos exames podem estar errados. Validade e confiabilidade – necessárias para avaliar a qualidade de um exame diagnóstico e a informação produzida.

9 VALIDADE

10 Quadro – Avaliação da validade de um teste diagnóstico.
Aplicação do teste - grupo de doentes e grupo de sadios – proporção de acertos (verdadeiros positivos e verdadeiros negativos) e de erros de classificação (falso-positivos e falso-negativos). Quadro – Avaliação da validade de um teste diagnóstico. Teste Doença Presente Ausente Positivo Verdadeiro positivo (a) Falso-positivo (b Negativo Falso-negativo (c) Verdadeiro negativo (d) 4. Erro de classificação (missclassification) É pratica comum considerar um teste diagnóstico normal ou não normal e a doença presente ou ausente. Mas de fato, ambos testes e doença geralmente ocorrem sobre uma amplitude de valores (isto é, eles são variáveis continuas) e informação é perdida quando eles são dicotomizados. Estudos epidemiológicos frequentemente perdem o direito (forfeit) por dados mais ricos (por exemplo, medidas continuas) por medidas que são facilmente interpretadas, tais como as estimativas da proporção de pessoa que provavelmente experienciam um resultado particular. Por exemplo um teste de pelo PPD para Mycobacterium tuberculosis pode ser falso negativo se o paciente tem uma resposta imune diminuída (como com AIDS, idade avançada, tratamento com agentes imunossupressores, ou na presença de uma infecção muito intensa), e falsamente positivo se o paciente tem sido (ou foi – has been infected) infectado por outro mycobacterium. Erros de classificação – múltiplas razões – biológicas e técnicas – exemplo.

11 SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE
Questão mais importante – direção e grau do erro de classificação – em que extensão o erro conduz a conclusões enganosas e as conseqüências. Como se comporta o teste - na presença ou ausência da doença. Propriedades do teste – condições específicas de um estudo – resumem experiência de um grupo de pessoas – estimar a probabilidade de doença (ou não doença) em pacientes individuais (propósito clínico). Tomada de decisão – pedir ou não um teste. 4.1 Sensibilidade e Especificidade (Trecho do livro do Nelson e Williams na pagina 273 e 274: Em adição ao significado tradicional do termo sensibilidade, em referencia a imunodiagnosticos, tb pode se referir ao mínimo nível de antígeno ou anticorpo que pode ser detectado por um dado teste. Especificidade pode tb se referir a habilidade de um ensaio particular distinguir uma antígeno de outro.) Enquanto é fácil aceitar que tais erros de classificação podem ocorrer, a questão mais importante é a direção e o grau do erro de classificação. Estas informações podem ser utilizadas para estimar a extenção na qual o erro de classificação conduz a conclusões enganosas (misleading – ou na direção errada???) na pesquisa epidemiológica, e as conseqüências do erro. Um tipo de questão acerca do erro de classificação é quão bem um teste se comporta na presença ou ausência de doença. Duas estatísticas resumo (summary statistics), sensibilidade e especificidade, são comumente usadas para descrever este tipo de erro de classificação por testes diagnósticos (Figura 9-2). Estimativas de sensibilidade e especificidade são propriedades de um dado teste sob condições especificas do estudo no qual a questão de pesquisa se aplica. Estudos resumem a experiência com um grupo de pessoas, para propósitos de pesquisa e de saúde pública, mas podem ser utilizados para estimar a probabilidade de doença em pacientes individuais para propósitos clínicos.

12 SENSIBILIDADE S = a / (a + c)
Teste Doença Presente Ausente Positivo a b Negativo c d Totais a + c b + d Medidas S = a / (a + c) E = d / (b + d) Sensibilidade - proporção de pessoas com a doença que têm um teste positivo – mede o grau em que o teste detecta a doença se ela está presente (sem levar em consideração a quantidade de falsos-positivos). Teste sensível - detecta grande proporção de doentes. Exemplos de testes sensíveis para doenças infecciosas – poucos falso-negativos - testes baseados na reação em cadeia de polimerase - PCR – em teoria detecta uma única molécula do DNA. Sensibilidade descreve a proporção de pessoas com a doença que tem um teste positivo. É uma medida de quão bem o teste detecta a doença se ela esta presente, sem levar em consideração se é produzido ou não resultados falsos positivos no processo. Sensibilidade é uma razão (ratio), que tem no numerador o número de pessoas com um teste verdadeiro positivo e no denominador o numero de pessoas com a doença na amostra sendo descrita. Um sinônimo é “taxa de verdadeiros positivos” (embora ela é de fato uma razão e não uma taxa, a qual implica uma dimensão de tempo). Bons exemplos de testes sensíveis para doenças infecciosas são aqueles baseados na reação em cadeia de polimerase, a qual pode em teoria reagir com uma única molécula do DNA especifico do organismo. O significado do termo “test sensitivity” (sensibilidade do teste) em epidemiologia não deve ser confundido com outro uso do termo, algumas vezes chamado de “analytic sensitivity”, em estudos clínicos e laboratoriais de doenças infecciosas: a habilidade de reagir a uma quantidade muito pequena de uma entidade biológica. Os dois são relacionados mas a “sensibilidade” epidemiológica é uma estatística resumo (summary statistic) descrevendo quão bem um teste pega (pick up) a doença em media em um grupo de pessoas, enquanto que sensibilidade biológica se refere a quão bem um método de laboratório se comporta em relação a um padrao biológico.

13 Escolha de testes sensíveis
Quando não se pode correr o risco de não detectar a doença. Doença perigosa, mas tratável (sífilis, tuberculose). Processo diagnóstico em que grande número de possibilidades são consideradas (excluir doenças - se der negativo tem grande chance de ser negativo mesmo – poucos falsos negativos) Probabilidade de doença é baixa e propósito é descobrir a doença: exame periódico, banco de sangue.

14 ESPECIFICIDADE E = d / (b + d)
Teste Doença Presente Ausente Positivo a b Negativo c d Totais a + c b + d Medidas S = a / (a + c) E = d / (b + d) Especificidade – proporção de pessoas sem a doença que têm um teste negativo – mede o grau no qual pessoas sem a doença são chamadas de normais pelo teste (sem levar em consideração a quantidade de falso-negativos). Teste específico – detecta grande proporção de pessoas não doentes. Exemplos de testes específicos – poucos falso-positivos - recuperação de herpes vírus do cérebro em um paciente com encefalite ou de Onchocerca em nódulos da pele. Especificidade é a proporção de pessoas sem doença que tem um teste negativo. Ela mede o grau no qual pessoas sem a doença são chamadas de normais pelo teste. Especificidade é uma razão, tendo no numerador o numero de pessoas na amostra com um resultado de teste verdadeiro negativo e no denominador o numero de pessoas sem a doença. Muitos acham mais fácil de interpretar o mesmo conceito com seus complementos, “taxa de falso positivos”, a proporção de pessoas sem a doença que são chamadas de anormais pelo teste, o que é [1 – Especificidade]. Exemplos de testes específicos são a recuperação de herpes vírus do cérebro em um paciente com encefalite ou de onchocerca em nodulos na pele.

15 Escolha de testes específicos
Quando falso positivo pode lesar física, emocional ou financeiramente o paciente, assim como dificuldade de "desrotular" uma pessoa que foi diagnostica como tendo doença e que posteriormente se descobre que não tem (AIDS). Teste com poucos falsos positivos - quimioterapia, indicação cirúrgia, doença estigmatizante, etc.

16 SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE
Consideradas com um par. Em um dado teste – nível da sensibilidade é balanceada com o da especificidade. Não é possível interpretar a sensibilidade na ausência da especificidade e vice-versa.

17 VALORES PREDITIVOS Com o resultado na mão, a especificidade e sensibilidade de um teste não têm mais importância. Isto por que não se sabe se a pessoa que fez o teste está ou não doente (senão o teste não seria necessário!). Erro de classificação – resultado do teste após sua realização Valor preditivo positivo: probabilidade de doença, dado um teste positivo. Valor preditivo negativo: probabilidade de não doença, dado um teste negativo.

18 VALORES PREDITIVOS VP+ = a / (a + b) VP- = d / (c + d)
Teste Doença Totais Medidas Presente Ausente Positivo a b a + b VP+ = a / (a + b) Negativo c d c + d VP- = d / (c + d) Mais útil para o clínico: - resultado negativo de um teste sensível (poucos falsos negativos – se deu negativo tem maior probabilidade de ser negativo mesmo) - resultado positivo de um teste específico (poucos falsos positivos – se deu positivo tem maior probabilidade de ser positivo mesmo). 4.2 Valor preditivo Um outro tipo de questão que diz respeito a erro de classificação tem a ver com a interpretação do resultado do teste uma vez que ele tenha sido realizado: quão bem o resultado do teste diagnostico prediz a presença ou a ausência da doença? Duas estatísticas resumo são usadas para descrever esta informação. O valor preditivo positivo é a proporção de pessoas com um teste positivo que realmente tem a doença. Ele expressa o grau no qual um resultado de teste positivo representa a doença. O numerador é o numero de pessoas na amostra com um teste verdadeiro positivo e o denominador é o numero de pessoas com um teste positivo. Por exemplo, se 120 pessoas na amostra tem um teste positivo e 80 deles realmente tem a doença, o valor preditivo positivo é 67%. O valor preditivo positivo é uma estatística comparável para o teste negativo: a proporção de pessoas com um teste negativo que são verdadeiros negativos.

19 Determinantes de um valor preditivo
Depende das propriedades intrínsecas do teste (sensibilidade e especificidade) e da prevalência da doença na população que está sendo testada. Relação entre valores preditivos e sensibilidade e especificidade: - quanto mais sensível um teste, maior seu valor preditivo negativo (maior a segurança do médico de que a pessoa com teste negativo não tem a doença). - quanto mais específico um teste, maior seu valor preditivo positivo (maior a segurança do médico de que a pessoa com teste positivo tem a doença). Valores preditivos dependem não somente da sensibilidade e especificidade, as quais são propriedades do teste, mas tb na probabilidade geral da doença no grupo sendo testado. Na população, esta probabilidade é chamada de prevalência pontual, a proporção de pessoas em uma população definida que tem a doença. Em amostras ou indivíduos, é comum se referir a mesma estatística como a “probabilidade preteste”. Para uma dada sensibilidade e especificidade, valor preditivo positivo declina com a queda da prevalência (Figura 9-3 – pagian 200 – figura importante, precisa achar algo parecido na internet).

20 Relação entre valores preditivos e prevalência
Dada sensibilidade e especificidade – VP+ diminui e VP- aumenta com a queda da prevalência – Figura (S=95% e E=95%).

21 Teste com 90% de sensibilidade e de especificidade
Teste com 90% de sensibilidade e de especificidade. População X com prevalência de 5%. Resultado do teste Verdadeiro diagnóstico Total Doente Não doente Positivo 45 95 140 Negativo 5 855 860 50 950 1000 Teste com 90% de sensibilidade e de especificidade. População Y com prevalência de 30%. Resultado do teste Verdadeiro diagnóstico Total Doente Não doente Positivo 270 70 340 Negativo 30 630 660 300 700 1000

22 Cálculo dos valores preditivos para as duas situações com diferentes prevalências
População X (prev. = 5%) População Y (prev. = 30%) ↑ VP+ 45/140 32% 270/340 79% ↑ VP- 855/860 99% 630/660 95% ↓

23 AUMENTANDO A PREVALÊNCIA DE DOENÇA
Processo de referência - justifica-se o uso mais agressivo de testes diagnósticos em serviços de referência, pois probabilidade de doença é maior - na prática de atenção primária, por outro lado, ou especialmente em pacientes sem queixas, a probabilidade é menor e os testes devem ser utilizados com mais parcimônia. Grupos demográficos selecionados - é possível aumentar o rendimento dos testes diagnósticos, aplicando-os a grupos demográficos selecionados. Especificidades da situação clínica - sintomas, sinais e fatores de risco de doença aumentam ou diminuem a probabilidade de encontrar a doença. A disponibilidade crescente de testes diagnósticos facilita uma abordagem menos seletiva na solicitação de exames. Com isso, a prevalência tende a cair e, com ela, o VPP.

24 VALORES PREDITIVOS Prevalência abaixo de 0,01 – VP+ relativamente baixos - S E Doenças infecciosas – ocorrem em prevalência menores que 0,01. Conseqüência – muitos resultados falso-positivos. Pesquisas – erro de classificação – afeta validade da conclusão. Programas de rastreamento – testes falso-positivos e falso-negativos têm conseqüências para os indivíduos incorretamente classificados. Com a prevalencia abaixo de cerca de 1 para 100, valores preditivos positivos são relativamente baixo, mesmo para testes altamente sensíveis e especificos. A maioria das doenças infecciosas ocorrem a um valor de prevalência muito mais baixo na população geral, mas não necessariamente em cenários (setting) clínicos com grupos de pacientes que tem fortes fatores de risco para doença ou evidencia clinica que ela possa estar presente. Uma conseqüência é que os testes falso positivos são um fato da vida na maioria das pesquisas epidemiológicas e programas de rastreamento. No caso de pesquisa, erro de classificação de variáveis pode afetar a validade da conclusão. Em programas de rastreamento, testes falso positivos e falso negativos tem conseqüências pessoais para os indivíduos que são incorretamente classificado

25 Valores preditivos positivo e negativo
Obtidos através do Teorema de Bayes – com base na sensibilidade (S), especificidade (E) e prevalência (P). Estimativa - com base em novas informações – mudança de prevalência, por exemplo.

26 BIBLIOGRAFIA Fletcher RH, Halstead SB. Evaluation of Diagnostic Tests. In: Thomas JC, Weber DJ. Epidemiologic Methods for the Study of Infectious Diseases. University Press, Oxford, 2001, Gordis L. Epidemiologia. 2º Edição. Revinter, Rio de Janeiro 2004. Pereira MG. Epidemiologia. Teoria e Prática. Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, 1995. Medronho RA, Perez MA. Teses Diagnósticos. In: Medronho RA, Carvalho DM, Bloch KV, Luiz RR, Werneck GL. Epidemiologia. Atheneu, São Paulo, 2002.