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TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
Prof. Janete Acadêmicos: Karla Nayara Joselândio Samuel Sarah
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O termo tolerância imunológica refere-se a um estado de não-reatividade específica para determinado antígeno, e é induzida por prévia exposição à determinado antígeno. Tolerógenos Denominação dada aos antígenos capazes de induzir tolerância. Autotolerância É a tolerância aos antígenos próprios. (Impede que o organismo elabore um ataque contra seus próprios constituintes).
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A indução de tolerância imunológica pode ser explorada em abordagens terapêuticas para prevenir uma resposta imunológica indesejável. Promover tolerância a tecidos estranhos enxertados Tratamento de doenças alérgicas Controlar doenças auto-imunes.
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Ex: Linhagem A Linhagem B Rejeita o enxerto da linhagem B MHC
Foram injetadas células sanguíneas da linhagem B em A durante fase neonatal Conceito: a exposição de antígenos estranhos aos linfócitos em desenvolvimento induz à tolerância.
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No tratamento de tumores, a capacidade de romper a tolerância periférica para um determinado componente próprio, poderia habilitar o organismo e elaborar uma resposta imune ativa que limitaria o crescimento do tumor. A tolerância imunológica é imunologicamente específica, e deve ser resultante da deleção ou inativação de linfócitos T ou B antígeno- específicos.
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Destino dos linfócitos após encontro com os antígenos
+ Proliferação e Diferenciação Resposta imune normal Micróbio _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Anergia (sem resposta funcional) + Autotolerância Antígeno Próprio Deleção Edição do receptor
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Os mecanismos responsáveis pela indução e manutenção da tolerância
nos linfócitos são de fundamental importância Determina o próprio e o não-próprio, E como o sistema responde a diferentes formas de antígenos estranhos. Os linfócitos imaturos ou em desenvolvimento são mais susceptíveis à indução da tolerância, do que as células maduras ou funcionalmente competentes.
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MANUTENÇÃO DA TOLERÂNCIA
A persistência do antígeno tem uma papel fundamental no estado de tolerância in vivo. Se a tolerância é resultante de uma deleção clonal ou de uma anergia permanente, a recuperação é dependente do tempo necessário para a formação de novos linfócitos a partir da população de células-tronco.
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TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T
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TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T
Prevenir respostas ao próprio Resposta celular e humoral Tolerância Central e Periférica das Células T
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TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T CD4
Timo, células ligam fortemente são eliminadas; Dois fatores: [] do antígeno e afinidade dos TCR dos timócitos; Proteínas circulantes e as celulares Gene regulador auto-imune (AIRE) Funciona como fator de transcrição ou estimula a produção de MHC
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TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T CD4
Os timócitos que reconhecem o próprio sofrem apoptose; Deleção em células duplas; Seleção (-) mantém a não-responsividade das células maduras ao antígeno próprio. Ex: Síndrome Poliendócrina auto-imune (APS); AIRE com knockout; Não exibição de antígenos das supra-renais, paratireóides e ilhotas pancreáticas;
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TOLERÂNCIA CENTRAL DAS CÉLULAS T CD4
Células auto reativas Células T reguladoras
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
É um mecanismo pelo qual células T maduras reconhecem antígenos próprios e se tornam incapazes de responder a esses antígenos. Antígenos não encontrados no timo; Pode ser por anergia, deleção ou supressão das células; Modelos experimentais e atuação.
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
ANERGIA= Não-responsividade funcional. Exposição sem co-estimuladores ou imunidade natural=> não resposta. Controlada por processos químicos e genéticos Podendo ser: bloqueio da indução de sinais, degradação dos TCR e inibição por CD28 (CTLA- 4 e PD-1)
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
SUPRESSÃO= impedir resposta imune e manter autotolerância Linfócitos T reguladores (timo e OLP) Altos níveis de IL-2 Citocinas imuno supressoras IL-10 e TGF-beta inibem macrofagos, cél. dendríticas e linfócitos;
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD4
DELEÇÃO= autorreativos sofrem morte por apoptose. Ocorre por duas vias: 1. Via mitocondrial dependente de Bim, Normal: proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-x) Apoptose: proteínas pró-apoptose (Bim) 2. Via da co-expressão de Fas e FasL, Muitas ativações FasL é ativado Inicia uma cascata de cisteínas proteases CD4
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS T CD8
Pouco se sabe sobre isso; O processo de anergia acontece do mesmo modo que em CD4; Acredita-se que ocorra a deleção como em cel. T auxiliares.
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FATORES QUE DETERMINAM O GRAU DE TOLERÂNCIA
Características dos antígenos determinam a ativação ou tolerância das células T;
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TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
Na tolerância central do linfócitos B os linfócitos B imaturos que reconhecem os antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea são eliminados ou mudam a sua especificidade.
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Linfócitos B imaturos reconhecem antígenos próprios com alta afinidade na medula óssea.
Reativação dos genes RAG1 e RAG2 que expressam uma nova cadeia leve de Ig ( edição de receptor). Perda da auto-reatvidade Inativação funcional (anergia) Deleção das células B imaturas
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TOLERÂNCIA PERIFÉRICA DAS CÉLULAS B
Os linfócitos B maduros que reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos na ausência de células T auxiliares específicas, podem se tornar funcionalmente em resposta ou morrer por apoptose.
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Linfócitos B maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos ( órgão linfóide, baço, linfonodo) na ausência de células T auxiliares. Se tornam inativas funcionalmente (anergia) Perdem a capacidade de migras para os folículos linfóides devido a diminuição do receptor de quimiocina CXCR5. Apoptose pela via mitocondrial.
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INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA POR ANTÍGENOS PROTÉICOS ESTRANHOS
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ADJUVANTES: Estimulam a expressão dos co-estimuladores nas APCs
Não havendo a estimulação, células T reconhecedoras de antígeno podem se tornar anérgicas. ANERGIA: Ausência de resposta à estimulação antigênica
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Tolerância Oral Administração oral de antígeno protéico
Supressão das respostas imunes sistêmicas celulares e humorais à imunização pelo mesmo antígeno. IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA: Evita resposta imune aos antígenos alimentares e bactérias comensais do lúmen intestinal. ACENTUA
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Diferentes doses de antígenos
Anergia nas células T antígeno-específicas Produção de citocinas, TGFβ
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Diferentes doses de antígeno
Anergia em células t antígeno-específicas Produção de citocinas, como a TGF-β TGF-β: Produção de IgA nas mucosas Tolerância sistêmica- célula B para IgA, inibe proliferação de linfócitos.
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Potencial para tratamento
Doenças auto –imunes (pouco eficiente) Inibição de respostas alérgicas.
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Homeostasia do sistema imunológico: término da resposta imunológica normal
A resposta imunológica a antígenos estranhos são auto-limitadas e desaparecem à medida que os antígenos são eliminados e o sistema imunológico vai retornando ao seu estado basal
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Equilíbrio no nº de células:
Constante produção de novos linfócitos e grande expansão durante respostas imunes. Equilíbrio no nº de células: HOMEOSTASE Morte e inativação de linfócitos
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Homeostase após ativação linfocitária
Linfócitos B eT Antígenos = Diferenciam! Linfócitos = Morrem! Antígenos, co-estimuladores e citocinas na resposta imune previnem a morte dos linfócitos por apoptose. COMO? Induzem expressão de proteínas antiapoptóticas, da família Bcl. X
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A sobrevida dos linfócitos consiste em prelúdio para expansão e diferenciação clonal dos linfócitos em células T efetoras: Elimina o antígeno. A resposta imune inata é cessada. Linfócitos ativados por antígeno ficam privados de estímulo e morre por apoptose. Linfócitos de memória de vida longa persistem, quiescentes.
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Linfócitos estimulados por antígenos acionam mecanismos reguladores de fim da resposta imune
Tolerância das células T periféricas Quando ativadas expressam CTLA-4, interagem com B7 e inibe a proliferação de linfócitos. Ou expressam receptores de morte, Fas e FasL. A interação resulta em apoptose A co-expressão de Faz e FasL é induzida sob repetida estimulação do antígeno
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Feedback de Anticorpos
Respostas dos linfócitos B sendo controladas IgG secretado por células B formam complexo com o antígeno = Fcγ. Fcγ se liga aos receptores da célula B, inibindo- as.
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Hipóte de Rede (Niels Jerne, 1970)
Receptores de antígenos de linfócitos são muito distintos. Com sequências únicas que formam determinantes = idiótipos. Reconhecidos por linfócitos com especificidade complementar = antiidiótipos. Interações complementares entre idiótipos e antiidiótipos atingem a homeostase.
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Na presença de um antígeno exógeno, um ou poucos linfócitos respondem, seus idiótipos se expandem e acionam respostas antiidiótipas, que inativam linfócitos antígeno-específicos. Não é comprovado que essa rede atue na regulação fisiológica da resposta imune.
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Obrigado Sou Tolerante!!! Célula T
