Gliconeogénese.

Apresentação em tema: "Gliconeogénese."— Transcrição da apresentação:

1 Gliconeogénese

2 Síntese de glicose a partir de substâncias não glicídicas.
Gliconeogénese O nosso organismo requer cerca de 160g de glicose por dia, das quais 120g são para o cérebro! A quantidade de glicose nos líquidos orgânicos é cerca de 20g, e a que está prontamente disponível pelo glicogénio é de aproximadamente 190g. Só temos reservas de glicose para pouco mais que 1 dia. A gliconeogénese é muito importante!!!!! Síntese de glicose a partir de substâncias não glicídicas.

3 Durante o jejum: O fígado degrada glicogénio e exporta glicose (durante as primeiras horas); Aumenta a actividade lipolítica no tecido adiposo; A maioria dos órgãos do organismo começam a usar como combustível preferencial os ácidos gordos; No entanto, os eritrócitos e, em grande medida, os neurónios dependem do catabolismo da glicose para a síntese de ATP.

4 A gliconeogénese ocorre em todos os animais, plantas, fungos e microrganismos.
Em animais superiores a gliconeogénese ocorre principalmente no fígado, e numa extensão muito menor no córtex renal. Produção de glicose. Eliminação de lactato e glicerol. Manutenção dos níveis dos intermediários do ciclo de Krebs. Gliconeogénese

5 Os precursores da glicose são numa primeira fase convertidos em piruvato, ou entram como intermediários numa fase mais avançada tais como o oxaloacetato ou dihidroxiacetona fosfato. Os principais precursores são o lactato, glicerol e certos aminoácidos. O lactato vai ser convertido em piruvato pela acção da lactato desidrogenase. O glicerol vai ser convertido em dihidroxiacetona fosfato.

6 A conversão de piruvato em glicose ocorre principalmente no citosol e 7 dos 10 passos da gliconeogénese são o inverso das reacções glicolíticas. As restantes 3 reacções são essencialmente irreversíveis.

7 Conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato
O piruvato é primeiramente transportado para a mitocôndria, ou é produzido nesta por transaminação da alanina. Seguidamente a piruvato carboxilase converte o piruvato em oxaloacetato. A carboxilação tem lugar em 3 fases: É uma reacção anaplerótica pois repõem intermediários do ciclo de krebs.

8

9 Ou então… O oxaloacetato pode seguir agora duas vias:
É convertido directamente em fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato carboxicinase mitocondrial (isoenzima mitocondrial da fosfoenolpiruvato carboxicinase citosólica). Este por sua vez é depois transportado para fora da mitocôndria pelo transportador do fosfoenolpiruvato. Ou então…

10 O oxaloacetato é depois reduzido a malato pela malato desidrogenase mitocondrial.
O malato sai da mitocôndria através do transportador do malato/α-cetoglutarato da membrana mitocondrial interna. No citosol é reoxidado a oxaloacetato, com produção de NADH citosólico.

11 A equação geral desta série de equações é:
Piruvato + ATP + GTP + HCO fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + Pi + CO2

12 O oxaloacetato é depois convertido em fosfoenolpiruvato pela fosfoenolpiruvato carboxicinase citosólica. Esta reacção requer a presença de Mg2+. O consumo de fosfoenolpiruvato torna a reacção irreversível na célula. O CO2 adicionado ao piruvato na primeira reacção é o mesmo que depois é removido por acção da fosfoenolpiruvato carboxicinase.

13 A razão [NADH]/[NAD+] no citosol é 105 vezes inferior à da mitocôndria.
Como na gliconeogénese é consumido NADH citosólico na conversão de 1,3-bifosfoglicerato em gliceraldeído, a passagem pela mitocôndria permite transferir equivalentes redutores para o citosol, onde são menos abundantes.

14 Seguidamente o fosfoenolpiruvato segue uma série de reacções comuns à glicólise.

15 Conversão de frutose-1,6-bisfosfato em frutose-6-fosfato
Esta conversão requer uma enzima única para a gliconeogénese, a frutose-1,6-bisfosfatase. Esta reacção é essencialmente irreversível e requer a presença de Mg2+. Seguidamente a frutose-6-fosfato é convertida em glucose-6-fosfato.

16 Conversão da glucose-6-fosfato em glucose
Catalisada por uma enzima única para a gliconeogénese, a glucose-6-fosfatase. Esta reacção requer a presença de Mg2+.

17 Esta enzima localiza-se no lado lumenal do retículo endoplasmático dos hepatócitos e das células renais.

18 A reacção geral para a gluconeogénese é

19 Formação de glicose a partir do lactato
Uma segunda via para a conversão de piruvato em fosfoenolpiruvato predomina quando o lactato é o percursor gliconeogénico. A conversão de lactato em piruvato no citosol dos hepatócitos origina NADH. Daí é desnecessário utilizar a via do malato através da mitocôndria para exportar equivalentes redutores.

20 O piruvato produzido pela lactato desidrogenase citosólica é depois transferido para a mitocôndria, pelo simporte piruvato/ H+ onde é convertido em oxaloacetato pela piruvato carboxilase (os próximos passos da gliconeogénese vão-se manter).

21 Gastos da gliconeogénese
Por molécula de glicose formada, gastam-se: 6 fosfatos de alta energia 2 NADH 4 ATP 2 GTP

22 Formação a partir de intermediários do Ciclo de Krebs
A glicose pode ser formada não só a partir do piruvato mas também a partir de intermediários do ciclo de Krebs

23 propionato

24 Aminoácidos glicogénicos
Aminoácidos transaminados (transferência de um ou mais grupos amina dum composto para outro ou dum grupo amina dentro dum composto simples) Transformam-se num dos intermediários ou no piruvato, participando na gliconeogénese Exemplos: alanina

25 Glicerol dihidroxiacetona-fosfato (glicerol-3-fosfatodesidrogenase)
Pode ser transformado em glicose por participação na gliconeogénese Requer enzima activadora – glicerol-cinase: fosforilação do glicerol Oxidação: glicerol-3-fosfato glicerol-3-fosfato (gasto de 1 ATP) dihidroxiacetona-fosfato (glicerol-3-fosfatodesidrogenase)

26 A partir deste ponto, segue o trajecto inverso da glicólise (duas moléculas de dihidroxiacetona-fosfato originam uma molécula de frutose-1,6-bisfosfato) Esta série de reacções ocorre no fígado e no rim (onde as células são capazes de produzir as enzimas necessárias à conversão do glicerol)

27 Ácidos gordos fornecimento de energia para a gliconeogénese
Originam Acetil-CoA para ser oxidada no ciclo de Krebs A reacção da piruvato-desidrogenase é irreversível fornecimento de energia para a gliconeogénese não podem ser convertidos em glicose

28 No entanto…

29 Ácidos gordos cadeia ímpar
Os ácidos gordos de cadeia ímpar originam propionil-CoA, que pode ser convertido em Succinil-CoA (intermediário do Ciclo de Krebs)

30 Regulação da gliconeogénese
Glicólise e gliconeogénese reguladas reciprocamente

31 Indução e repressão da síntese de enzimas-chave
Activadas ou reprimidas de forma coordenada Superabundância de glicose: enzimas envolvidas na utilização da glicose mais activas Insulina Antagoniza a acção da glicagina Baixos níveis de glicose: enzimas envolvidas na produção de glicose mais activas Glicagina Este processo necessita de várias horas aumento de enzimas-chave da glicólise aumento de enzimas-chave da gliconeogénese

32 Glicagina Hormona polipeptídica que aumenta a glicemia estimulando a gliconeogénese Age com a conversão de ATP a AMP-cíclico

33 Modificação por fosforilação reversível
Aumento da concentração de AMPc (glicagina e epinefrina) Activação da proteína-cinase AMP-dependente Fosforilação e consequente inactivação da piruvato-cinase Acção rápida repressão da glicólise

34 Modificação alostérica
Acetil-CoA como indutor ou repressor alostérico A Acetil-CoA é um activador alostérico da piruvato-carboxilase (piruvato a oxaloacetato) Necessidades energéticas supridas: Acetil-CoA (proveniente dos ác. Gordos) inibe a piruvato-desidrogenase e estimula a piruvato-carboxilase Estímulo da gliconeogénese

35 Fosfofrutocinase-1 sujeita a retroacção
Inibida por citrato e ATP Activada por AMP O sistema anteriormente verificado permite uma grande sensibilidade da PFK-1 a alterações, podendo controlar a quantidade de carbohidratos a ser submetido a glicólise Uma consequência da inibição da PFK-1 é a acumulação de glicose-6-fosfato inibição alostérica da hexocinase repressão da fixação de glicose

36 AMP 2ADP formação de ADP Sobe AMP grande aumento de AMP
Indicador do estado energético da célula Equilíbrio (presença de adenilato-cinase): ATP+AMP ATP utilizado Pequeno decréscimo no ATP 2ADP formação de ADP Sobe AMP grande aumento de AMP

37 Função da Frutose-2,6-bisfosfato na regulação alostérica
Efector positivo da PFK-1 e inibidor da frutose-1,6-bisfosfatase (frutose-1,6-bisfosfato a frutose-6-fosfato) Forma-se por fosforilação da frutose-6-fosfato pela PFK-2 Esta faz parte duma enzima bifuncional, em conjunto com a frutose-2,6-bisfosfatase (a última degrada frutose-2,6-bisfosfato) Controlo alostérico: a frutose-6-fosfato estimula a cinase por aumento da concentração de glicose glicólise

38 Quando a concentração de glicose é baixa, a glicagina estimula a produção de AMPc, que activa por fosforilação a frutose-2,6-bisfosfatase gliconeogénese

39

40 Ciclos fúteis Ocorrência simultânea das 2 reacções nos 3 pontos onde a glicólise e gliconeogénese utilizam enzimas específicas para cada via O resultado seria hidrólise do ATP e formação de calor P.ex., no caso da PFK-1 e da frutose-1,6-bisfosfatase ATP + frutose-6-P ADP + frutose-1,6-bisfosfato Frutose-1,6-bisfosfato + H2O Frutose-6-P + Pi

41 MAS... A soma destas reacções é:
Em condições normais não ocorrem a taxas significativas Em certas situações podem ser utilizados para aumentar a temperatura corporal ATP + H2O ADP + Pi + calor MAS...

42 Ciclo de Cori Na actividade muscular muito intensa, a necessidade de ATP é tão grande que a corrente sanguínea não consegue providenciar O2 e combustíveis suficientemente rápido para produzir o ATP necessário pela respiração aeróbia unicamente. Neste caso a glicose não vai ser convertida em piruvato mas antes em lactato, através da fermentação láctica. O lactato acumula-se e difunde-se posteriormente para a corrente sanguínea.

43 Após um período de actividade muscular intensa, a respiração ofegante continua por mais algum tempo. Muito do O2 obtido é utilizado para a produção de ATP pela fosforilação oxidativa no fígado. Este ATP é utilizado para a gliconeogénese a partir do lactato, transportado no sangue do músculo até ao fígado. A glicose assim formada retorna aos músculos para reabastecer as suas reservas de glicogénio, completando o ciclo de Cori.

44 As setas a vermelho (tracejado) mostram a direcção das reacções metabólicas envolvidas no ciclo numa situação de esforço físico. A verde (setas a pontilhado), as reacções que ocorrem no período de reoxigenação (descanso).

45 Ciclo da glicose-alanina
A alanina funciona como um transportador da amónia e do esqueleto carbónico do piruvato desde o músculo até o fígado. A amónia é excretada, e o piruvato é empregado na produção de glicose, a qual pode retornar ao músculo.

46 Bibliografia Berg, Jeremy M.; Tymoczko, John L.; and Stryer, Lubert.
New York: W. H. Freeman and Co. ; c2002 Murray, R.K.; Granner, D.K.; Mayes, P.A. Harper’s Illustred Biochemistry. 26ºedition. Pág Copyright