Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott A mulher e os ensaios clínicos no VIH.

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1 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott A mulher e os ensaios clínicos no VIH

2 2 Índice Introdução A mulher e o VIH - Sinopse Resposta à terapêutica: diferenças entre homens e mulheres A mulher e os ensaios clínicos A importância da mulher nos ensaios clínicos Inscrever e manter as mulheres em ensaios clínicos Alternativas aos ensaios clínicos padrão Estudos de caso

3 3 Introdução Em 2007, ~33 milhões de pessoas eram portadoras do VIH, sendo aproximadamente metade do sexo feminino A epidemiologia e o padrão de disseminação do VIH nas mulheres difere do dos homens A maioria das mulheres com VIH têm potencial de concepção Os ensaios clínicos no âmbito do VIH têm tido a tendência para extrapolar os resultados de indivíduos do sexo masculino para as mulheres As mulheres apresentam factores biológicos, sociais e comportamentais diversos, que poderão ter impacto na sua seropositividade Muitos ensaios clínicos levantam obstáculos significativos à participação das mulheres

4 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott A mulher e o VIH - Sinopse

5 5 Diferenças de tipo biológico entre homens e mulheres: efeitos sobre o VIH • Os factores biológicos são responsáveis por uma susceptibilidade à infecção por HIV, por parte das mulheres, 2 a 4 vezes superior à dos homens 1,2, 3 • Tendencialmente, as mulheres são diagnosticadas com o VIH mais tarde do que os homens 1,2 • As cargas víricas tendem a ser inferiores nas mulheres, sobretudo se a contagem de CD4 for mais elevada 4 • O índice de declínio da contagem de CD4 nas mulheres poderá ser mais rápido, apesar de apresentarem normalmente uma carga vírica inferior 5,6 • Infecções recorrentes da flora vaginal, DIP aguda e risco acrescido de alterações cervicais pré-cancerígenas poderão ocorrer concomitantemente com a maioria das manifestações também verificadas nos homens 4. Ghandi M et al. Clinical Infectious Diseases, 2002 5. Hubert JB et al. XIV Int AIDS Conf Abstract, 2002 6. Patterson K et al. HIV, Medicine 2007 1. WHO. www.who.int/gender/hiv_aids/en/. 2. Stratton & Watstein SB, Encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 3.Pan American Health Organization. www.paho.org/English/AD/GE/HIV.htm

6 6 Impacto de crenças religiosas e culturais nas mulheres Poderão ser oriundas de comunidades “de difícil acesso” É problemática a gestão simultânea de medicamentos, empregos, famílias e de problemas do foro clínico e ginecológico As mulheres imigrantes, em particular, estão muitas vezes isoladas têm pouco apoio social Acesso reduzido a cuidados de saúde, educação e recursos económicos As barreiras culturais ou linguísticas poderão juntar-se à falta de apoio Margem mais limitada de negociação da frequência e da natureza das interacções sexuais A violência poderá aumentar a vulnerabilidade da mulher ao VIH Poder/controlo mais limitado para a prática de comportamentos sexuais de baixo risco Diferenças de tipo social e cultural afectam o modo como as mulheres gerem o VIH

7 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Resposta à terapêutica: diferenças entre homens e mulheres

8 8 Diferenças de género das intervenções terapêuticas A prática clínica constata diferenças de género, devido a uma série de factores Farmacodinâmica e farmacocinética Diferenças biológicas no modo como os medicamentos afectam o corpo, e na forma como este os processa Episódios adversos Adesão Motivos sociais para o atraso no início do tratamento Atitudes e comportamento

9 9 Factores farmacocinéticos na mulher • Peso corporal inferior • Distribuição adiposa • Volumes de plasma variáveis • Menor fluxo orgânico • O estrogénio afecta as proteínas aglutinantes do plasma • Diferenças na AUC detectadas em alguns TAR • Secreção ácida reduzida e de esvaziamento gástrico mais lento face a contraceptivos orais e gravidez • Diferenças ao nível da dieta • Não há diferenças consistentes ao nível do CYP ou p- gp intestinal BiodisponibilidadeDistribuição • In vitro: padrão F>M • Progesterona aumenta a actividade do CYP2A4 • g-gp hepático M>F Metabolismo • Órgãos mais pequenos • Hepatite C e estado hepático Eliminação •A prática clínica constata diferenças de género com base numa série de factores, entre os quais, diferenças ao nível do metabolismo dos fármacos e de episódios adversos •Contudo, não existem diferenças claras entre os sexos, no que diz respeito à evolução clínica do VIH •As diferenças de tipo psico-social, comportamental e de atitude, como sejam a avaliação do tratamento ou atrasos no início da terapêutica, parecem constituir as diferenças essenciais entre mulheres e homens portadores de VIH

10 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott A mulher e os ensaios clínicos

11 11 O conhecimento de que dispomos é limitado Pouco se sabe acerca do modo como o género afecta complicações como a lipodistrofia e a densidade óssea, e se essas alterações se ficam a dever às terapêuticas ou à doença Verifica-se resultados discrepantes na comparação de respostas virológicas, imunológicas e clínicas à HAART em homens e mulheres, embora as directrizes de início e alteração de TARV sejam aplicadas a homens e mulheres de modo uniforme As mulheres estão normalmente sub-representadas nos ensaios clínicos Muitos ensaios clínicos foram incapazes de detectar diferenças de género As diferenças com base no sexo/género, ao nível das características farmacológicas dos agentes ARV, foram objecto de estudo pouco rigoroso

12 12 Estudos relativamente escassos e poucas mulheres inscritas em ensaios de VIH 0 2 4 6 8 10 12 14 16 <10%10-19%20-29%30-39%40-49%50%+ % de mulheres submetidas a ensaio Número de artigos que avaliam o impacto de diferenças específicas em termos de sexo, motivadas pela HAART, sobre os parâmetros clínicos e viro- imunológicos, durante a HAART (Mar. 02-Fev. 07) Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

13 13 Estudos relativamente escassos com percentagem de mulheres superior a 50%: exemplos recentes EstudoRegiãoConceitoResultado DART 2006 (n=300) África Estudo prospectivo conjunto Resposta virológica passados 12 meses Calmy 2006 (n=6861) África, Ásia, América Central Estudo prospectivo conjunto multicentros Morte passados 12 meses Geddes 2006 (n=14) ÁfricaSérie de casos Reacções adversas à HAART Van Leth 2005 (n=1216) Europa, EUA, África, Ásia, América do Norte e do Sul Análise post hoc Resposta imunovirológica adversa às HAART passados 12 meses Nicastri et al, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

14 14 Diferenças entre homens e mulheres: início da HAART • O tempo médio de início da HAART nas mulheres foi superior ao dos homens; 28 vs 17 semanas (a partir da data de inscrição no estudo) 1 • As mulheres tinham uma probabilidade duas vezes superior de apresentar dificuldades na toma aberta de medicação em casa do que os homens homossexuais/bisexuais 2 •As mulheres com dificuldades de toma de medicação em casa apresentavam uma probabilidade consideravelmente inferior de estar a seguir uma HAART 2 • O sexo feminino é um indicador autónomo de não seguimento de uma HAART 3,4 1.Murri R et al., JAIDS, 2003 2.Sayles JN, Wong MD, Cunningham WE, Journal of Women’s Health, 2006 3. McNaghten AD et al.. JAIDS 2003 4. Giordano TP et al., JAIDS, 2003

15 15 Diferenças entre homens e mulheres: adesão a HAART e interrupção do tratamento • Os resultados apurados relativamente à adesão são pouco claros, e alguns estudos não detectaram diferenças entre os sexos 1 • Contudo, alguns estudos apuraram que as mulheres registam um índice de adesão inferior ao dos homens (18% vs 25%) 2 • É mais provável o diagnóstico de depressão nas mulheres do que nos homens (34% vs 29%) 2 • É mais provável que as mulheres venham a interromper o tratamento do que os homens do mesmo grupo de exposição •35.8% vs 24.4% entre toxicodependentes •22.1% vs 13.3% entre heterossexuais 3 1.Ammassari A et al., JAIDS, 2002 2.Turner BJ et al., Journal of General Internal Medicine, 2003 3.Touloumi et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2007

16 16 Diferenças entre homens e mulheres: episódios adversos durante a HAART Há elementos contraditórios na literatura, no que concerne as diferenças na incidência de episódios adversos entre homens e mulheres durante a HAART Comparativamente aos homens, as mulheres apresentam um risco consideravelmente superior de virem a desenvolver acidose láctica 1,2 As classes de fármacos análogos nucleosídeos estão associadas a uma série de episódios adversos, com maior prevalência nas mulheres do que nos homens. 1.Geddes R et al., South African Medical Journal, 2006 2.Boulassel MR et al., Journals of Medical Virology 2006

17 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott A importância da mulher nos ensaios clínicos

18 18 Equilíbrio de géneros em termos de utilização de produtos farmacêuticos As mulheres utilizam mais recursos farmacêuticos, mas estão pouco representadas em ensaios clínicos 0 0 Equilíbrio de género em termos da inclusão de produtos farmacêuticos em ensaios clínicos

19 19 Representação reduzida de mulheres em ensaios clínicos de novas TAR • Representação reduzida das mulheres • Os estudos têm pouca capacidade comparativa em termos de género • Gravidez como critério de exclusão ou como motivo de retirada Extraído de um diapositivo de John Bartlett, CROI 2006 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2NN GS-903 Abbott M98-863 ACTG5095 ACTG384 GS-934 DMP-006 Mulheres Homens 37%26%20%19%18%14% Ensaion= 2NN1216 GS-903602 Abbott M98-863653 ACTG50951147 ACTG384980 GS-934509 DMP-006450 % Mulheres

20 Directrizes para a inclusão de mulheres em estudos clínicos As autoridades reguladoras europeias e norte- americanas estão a tentar abranger mais mulheres e grupos étnicos em ensaios clínicos 1 • Defendeu a inclusão de mulheres com potencial de concepção e mulheres pós-menopáusicas em todas as fases de I&D farmacêutico • Apelou à sua inclusão em número suficiente, de modo a permitir a detecção de diferenças clinicamente relevantes em termos de sexo, quanto à resposta aos fármacos 2 A Conferência International para a Harmonização e Requisitos Técnicos de Registo dos Medicamentos para Uso Humano (ICH) recomenda que uma população objecto de estudo clínico deva representar a população alvo de doentes 3 Health Canada (1997): directrizes sobre a inclusão de mulheres em ensaios clínicos (especificamente de medicamentos) 20

21 21 A importância da mulher nos ensaios clínicos • As mulheres perfazem 50% da população seropositiva • Compreensão e abordagem dos obstáculos à inclusão • Assegurar que as mulheres tenham igual acesso a uma terapêutica bem sucedida • As mulheres perfazem 50% da população seropositiva • Diferenças de género de tipo biológico e hormonal • Diferenças de peso corporal e distribuição adiposa, e respectivos efeitos sobre a absorção, distribuição, o metabolismo e a excreção de fármacos • Os fármacos deverão ser testados em populações que reflictam o utilizador final (considerando idade, sexo, grupo étnico) Forte rationale científico Forte rationale social

22 22 Muitas mulheres – seropositivas ou não – não planeiam a gravidez •Em 2001, 49% das gravidezes ocorridas nos EUA não eram planeadas 2 •De 1997 a 1999, nos EUA, 83,3% das gravidezes não eram planeadas em adolescentes seropositivos entre os 13 e os 21 anos 3 Necessidade de adaptar os ensaios clínicos A gravidez passou a ser uma realidade de vida das mulheres seropositivas As preocupações de causar dano a um feto terão de ser minimizadas e equilibradas com a necessidade de incluir mulheres em ensaios clínicos A maioria das mulheres seropositivas tem potencial de concepção e, com planeamento, a maternidade é uma opção para as mesmas 1 •Percentagem aproximada de 2% de transmissões mãe-filho •Aumento da esperança de vida em doentes submetidos a HAART 1.Stratton SE and Watstein SB, The encyclopedia of HIV and AIDS, 2003 2.Finer LB et al., Perspectives on Sexual and Reproductive Health, 2006 3.Koenig LJ et al., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2007

23 23 Uma parcela significativa de gravidezes entre mulheres seropositivas não é planeada • Entre 334 mulheres submetidas a TARV, menos de metade referiu ter planeado a sua actual gravidez • O regime de TARV na concepção normalmente é apenas adequado a mulheres não grávidas • Foram prescritos muitos regimes diferentes a mulheres em idade de concepção, entre os quais: •regimes com base em ddI+d4T (9.6%) •regimes com base em EFV (13.5%) • Uma vez grávidas, as doentes submetidas a EFV ou ddI tiveram muitas vezes de alterar a TARV •(OU 13.2 P<0.001; 1.8 P=0.033, respectivamente) • Os médicos deverão ter em conta o potencial de concepção deste grupo de doentes, ao iniciar a TARV Floridia M et al., Antiviral Therapy, 2006 42% 58% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Planeada Não planeada

24 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Inscrever e manter as mulheres em ensaios clínicos

25 25 Factores de tipo social, logístico e científico afectam a participação das mulheres em ensaios Os obstáculos não são bem compreendidos ou definidos Floridia M et al. Antiviral Therapy 2006; 11:941-946. • Política de exclusão proibindo a participação de mulheres potencialmente grávidas, por receio de caudar dano ao feto • Perdas de sangue, sobretudo em mulheres que já o perdem através da menstruação • Papel de principal sustentáculo da família – as mulheres não se podem colocar ‘em primeiro lugar’ • Relativa falta de autonomia no processo de tomada de decisão • Estigma em relação à revelação do estado serológico • Nível de literacia exigido para formulários de consentimento e materiais do doente • Compromisso de tempo para consultas médicas e período de duração do ensaio • Critérios de protocolo de estudo como, por exemplo, insistir em dois métodos contraceptivos de barreira, mas não os disponibilizando, colocando, assim, um fardo adicional no doente • Medo de causar dano a um feto em desenvolvimento • Critérios de exclusão para a gravidez e lactação, perante a pressão social de conceber filhos • Uso de contraceptivos poderá entrar em conflito com crenças • Preocupação acerca de interacções medicamentosas com contraceptivos orais Contracepção e obstáculos à concepção Outros obstáculos

26 26 Equilíbrio das implicações éticas Exposição no primeiro trimestre da gravidez levanta uma série de considerações éticas Risco para a criança que vai nascer Risco para as futuras gerações de mulheres que não receberão tratamento adequado Há que capacitar as mulheres a tomar decisões informadas quanto a permanecer ou não num ensaio Os estudos poderão estar a pesquisar fármacos que, na prática, poderiam ser prescritos durante a gravidez, mas que exigem, ainda assim, que a mulher abandone o ensaio caso fique grávida

27 27 Compreensão das motivações e dos obstáculos à participação em ensaios Os doentes são motivados por múltiplos factores Benefício/ ganho pessoal Ganho social alargado Facilidade de participação/ segurança Alguns dos factores mais influentes poderão ser Benefícios locais específicos, como a disponibilização de estruturas de cuidados infantis ou ajudas de custo de transporte Oportunidade de analisar a sua situação Auxílio à recolha de dados sobre uma terapêutica que poderá ajudar outras pessoas na mesma situação Compensação Com vista a informar cabalmente as mulher acerca do estudo, a comunicação deverá ser adaptada de modo a reflectir a especificidade de um ensaio e as motivações e desafios com que as mulheres se deparam Os indivíduos que tomam decisões totalmente informadas acerca da participação no estudo são os mais passíveis de vir a demonstrar um maior empenho e compromisso para com um ensaio Apelo à acção Benefícios para o seu quotidiano

28 28 Informar as mulheres e prever obstáculos e motivações para a participação em ensaios Que motivações pessoais poderão ter as doentes para se envolverem num estudo? Por exemplo, possibilidade de acesso a fármacos sob investigação. Quais os benefícios sociais alargados de doentes que participem num estudo clínico? Por exemplo, ajudar ao desenvolvimento de terapêuticas para outras pessoas. É fácil às mulheres participarem? Por exemplo, critérios de inclusão e de exclusão, cuidados infantis, restrições à concepção Existe um claro apelo à acção? Por exemplo, por que razão deveria uma mulher envolver-se e de que modo poderá marcar a diferença. Agir sempre no interesse de todas as doentes Conhecer os desafios e obstáculos que as mulheres enfrentam Pensar do ponto de vista de uma mulher

29 29 Os protocolos de estudo poderão ser mais benéficos para as mulheres? • Alteração de requisitos de concepção • Inclusão de fase aberta / seguimento para mulheres que engravidem • Abstenção de uso de linguagem “crítica” como, por exemplo, as mulheres não “desistem” devido à gravidez, mas são convertidas para outra fase do protocolo • Desenvolvimento de redes de centros que prestem assistência a um grande volume de mulheres • Disponibilizar encaminhamento, centros e investigadores que prestem orientação sobre como tornar as consultas e os estudos mais acessíveis e benéficas para as mulheres •Cuidados infantis •Despesas de transporte •Confidencialidade

30 30 O que acontece se uma mulher engravida enquanto integra um ensaio clínico? Desistir? Capacitar as mulheres a tomar decisões informadas • Manutenção no ensaio se o protocolo o permitir • Conversão para terapêutica aberta • Opções terapêuticas caso abandonem o estudo • Manutenção do contacto – consultas de seguimento

31 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Alternativas aos ensaios clínicos

32 32 Ensaios controlados e randomizados • Os ECR proporcionam o nível mais elevado de prova quando se trata de dar resposta a questões específicas do foro clínico com relevância estatística • Possuem as suas limitações: •integram normalmente um universo de indivíduos menos diversificado do que existe normalmente na prática clínica diária (por exemplo, menos mulheres, doentes com menos complicações) •nem sempre reflectem os cenários clínicos habituais em que a maioria das pessoas recebe tratamento •muitas vezes dispendiosos e morosos •bons para dar resposta a questões específicas, mas não para gerar hipóteses novas ou para explorar questões mais alargadas

33 33 Alternativas aos ensaios controlados e randomizados Registos Estudos de observação Estudos de caso-controlo Análises post-hoc Estudos retrospectivos Análises de gráficos

34 34 Registos de doentes Registos Os registos possibilitam uma recolha de dados em larga escala e de longo prazo, normalmente a um custo inferior ao dos estudos tradicionais Há vários tipos de registo, a saber: • Prospectivos • Retrospectivos • De observação prospective • Armazenamento de dados • Compreensão da história natural • Avaliação da segurança e da eficácia diárias • Experiência do médico • Resultados comunicados pelo doente: satisfação, conformidade e ónus da doença • Qualidade do tratamento e eficácia de custo Os registos abrangem normalmente um grupo mais amplo e diversificado de doentes do que os estudados em ensaios controlados e randomizados Os registos desempenham um papel cada vez cada vez maior na prestação de informação a actores e a decisores, com vista à validação da segurança e da eficácia de intervenções mencionadas em ensaios clínicos de fase III Os registos podem ser utilizados para a medição de uma série de resultados:

35 35 Registos de mulheres seropositivas • Exemplo: Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) •www.apregistry.com •Estudo internacional prospectivo de registo de exposição, criado em 1989 •Recolhe dados sobre resultados de nascimentos, em particular, anomalias à nascença na sequência da exposição a terapêutica anti-retrovírica durante a gravidez • Os registos são benéficos sobretudo perante um grande volume de doentes • Os registos apresentam várias limitações, nomeadamente: •O relatório passivo poderá traduzir-se em representação excessiva das anomalias •Poderá ser difícil determinar que fármaco está na raiz do problema, em caso de prescrição de um combinado

36 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Estudos de caso

37 37 Estudo de caso 1: uma potencial candidata a inscrição em ensaio clínico • Informação padrão acerca do que implica um ensaio clínico, para que a mulher possa tomar uma decisão cabalmente informada • Informação acerca de cuidados infantis, como proceder caso não possa comparecer a uma consulta, etc. • Critérios de inclusão de contraceptivos, o que isso significa e como proceder caso venha a engravidar •Implicações para a criança que vai nascer •Implicações para a própria •Implicações para o ensaio clínico • Pormenores acerca de onde poderá obter mais informações e aconselhamento, caso necessário Que questões e informação poderá o investigador analisar com uma mulher potencialmente elegível para inserção num estudo?

38 38 Estudo de caso 2: potencial desistente de ensaio clínico • Os problemas e necessidades específicos dela, evitando dar qualquer impressão de culpabilização ou desilusão pela desistência • Explorar de que modo o centro ou o patrocinador poderá prestar apoio para que esta consiga comparecer às consultas • Prestação de informação e de apoio, utilizando linguagem que seja relevante para ela e para as suas necessidades • Análise das opções de continuidade da terapêutica por parte dela, caso abandone o estudo • Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não completarem a duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida Que questões e opções poderá o investigador analisar com uma mulher prestes a desistir de um estudo por ter muita dificuldade em comparecer às consultas?

39 39 Estudo de caso 3: gravidez durante um ensaio clínico • Dar resposta a questões acerca dos efeitos que o fármaco experimental poderá ter na gravidez dela • Analisar as opções de continuidade do ensaio, por exemplo, por meio de conversão para uma fase aberta do protocolo, caso admissível • Seguimento durante e após a gravidez • Opções de continuidade da terapêutica • Evitar dar qualquer impressão de culpabilização ou desilusão pela desistência • Reassegurá-la de que apesar de muitos doentes não completarem a duração total do estudo, a participação dos mesmos continua a ser válida Que tipo de análise poderá um investigador fazer com uma mulher que engravide durante um estudo?

40 Women for Positive Action is supported by a grant from Abbott Obrigado pela atenção Há perguntas?