Substâncias com potencial atividade anti-HIV e/ou antimalarial.

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1 Substâncias com potencial atividade anti-HIV e/ou antimalarial.
FIOCRUZ Substâncias com potencial atividade anti-HIV e/ou antimalarial. Claudia Regina Brandão Gomes Instituto de Tecnologia em Fármacos - Far-Manguinhos Fiocruz

2 FIOCRUZ Falar que fiz Química na UFF e depois mestrado e doutorado em química orgânica na UFF, com ênfase na síntese de substâncias com potencial atividade-HIV.

3 FIOCRUZ Falar um pouco de HIV/AIDS

4 FIOCRUZ Dados da UNAIDS – WHO (Dezembro de 2007)

5 Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
FIOCRUZ Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) Falar resumidamente do HIV

6 Ciclo de vida do HIV FIOCRUZ
Falar do ciclo dando enfase na TR e Protease

7 Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleosídeos.
FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleosídeos.

8 Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleotídeos.
FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV análogos de nucleotídeos.

9 Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV
FIOCRUZ Inibidores da Transcriptase Reversa do HIV não nucleosídicos.

10 Licença Compulsória do Efavirenz
FIOCRUZ Licença Compulsória do Efavirenz O efavirenz é utilizado por pacientes no Brasil (38% dos pacientes em tratamento) Desde novembro de 2006, o governo brasileiro vem tentando negociar com a empresa detentora da patente deste medicamento – a Merck Sharp & Dohme – uma redução do preço A licença compulsória é um mecanismo de defesa contra possíveis abusos cometidos pelo detentor de uma patente e que é acionado pelo governo do país concedente do privilégio. Através da licença compulsória o governo autoriza um terceiro a explorar o objeto da patente sem o consentimento prévio do detentor da mesma. A licença obrigatória não derroga os direitos do detentor do privilégio. O governo que fizer uso deste dispositivo continua obrigado a oferecer ao titular da patente uma justa compensação pelo uso da mesma. Os direitos do titular continuam válidos, somente agora sua exploração não mais se fará sob um regime de monopólio. O que é o licenciamento compulsório? É uma flexibilidade prevista no artigo 31 do Acordo TRIPS que permite que o país utilize o produto patenteado, mesmo que o detentor não autorize, em casos muitos específicos, como por exemplo, quando prevalece o interesse público. Garantir e preservar a política de acesso a medicamentos essenciais é um exemplo de proteção do interessem público. Nos casos de emissão deste tipo de licença, é previsto um tipo de remuneração ao detentor da patente. Por que o governo brasileiro emitiu a licença compulsória para o medicamento de AIDS chamado efavirenz? O governo brasileiro tem compromisso com o acesso universal ao tratamento das pessoas que vivem com o HIV/AIDS, conforme presente nos princípios do Sistema Único de Saúde (SUS) e na Lei 9.313/96 e, primordialmente, previsto na Constituição Federal de 1988. Os medicamentos conhecidos como anti-retrovirais (ARVs) - que têm como objetivo principal diminuir o número de cópias virais no corpo humano - são selecionados e incluídos nos protocolos nacionais de tratamento nos casos em que as evidências clínicas comprovem a sua efetividade. Como o Brasil começou a reconhecer patentes para medicamentos a partir de 1997, muitos ARVs foram protegidos por patentes ou estão com pedidos depositados no escritório nacional de patentes, chamado Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). Esses produtos, por só poderem ser vendidos no país pelo detentor da patente, que são empresas farmacêuticas transnacionais, são importados e considerados os mais caros dentre os que o governo compra. O efavirenz é um medicamento patenteado no Brasil, apesar de o primeiro depósito ter sido feito em outros países em Ou seja, o efavirenz foi um medicamento protegido por que o Brasil previu as patentes pipelines2. O medicamento é utilizado por pacientes em tratamento ARV no Brasil - representando 38% dos pacientes em tratamento - , com perspectiva de aumento a cada ano. Desde novembro de 2006, o governo brasileiro vem tentando negociar com a empresa detentora da patente deste medicamento – a Merck Sharp & Dohme – uma redução do preço (US$ 1,59/ comprimido ou custo anual de US$580 por paciente), considerando duas razões importantes: a) A própria empresa vende o mesmo medicamento a preços muito inferiores em países de igual nível de desenvolvimento e com menor número de pessoas em tratamento (mas um percentual de pessoas HIV positivas acima de 1 %, o que não é o caso do Brasil); b) Há versões genéricas muito mais baratas, de até US$ 0,45/comprimido ou custo anual de US$164,25 por paciente, produzidas por empresas indianas (Cipla, Ranbaxy e Aurobindo). A Merck não apresentou uma proposta aceitável para o governo brasileiro, desconsiderando o tamanho da demanda no país - crescente a cada ano -, o compromisso com o acesso universal, e o fato de que o atual protocolo de tratamento inclui o efavirenz como um dos medicamentos de 1ª escolha (ou tratamento de 1ª linha). A empresa inicialmente apresentou uma proposta de 2% de redução e, posteriormente, após a declaração de interesse público do medicamento, de 30%. O governo considerou a proposta insatisfatória e finalmente decretou o licenciamento compulsório para a importação inicial das versões genéricas produzidas na Índia e, posteriormente, a produção local.

11 FIOCRUZ Inibidor de Fusão Fuzeon

12 Alguns inibidores da Protease do HIV.
FIOCRUZ Alguns inibidores da Protease do HIV.

13 FIOCRUZ No Mestrado Comentar que a dissertação de mestrado visava a síntese de análogos de nucleosídeos com possível atividade inibitória da TR.

14 FIOCRUZ

15 FIOCRUZ No Doutorado Continuação de aciclonucleosídeos com possível atividade anti-HIV.

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17 Ainda no Doutorado FIOCRUZ HEPT
HEPT, aciclonucleosideo com atividade anti-HIV, inibe a TR com mecanismo de ação similar aos inibidores não nucleosídeos. Possue cadeia lateral igual ao do aciclovir. Logo, propos-se a sintese de aciclonucleosideos quinolonicos que posteriormente foram testados quanto HIV e quanto HSV.

18 FIOCRUZ N H 2 E t O C a n o l r e f u x D w h m A 1 ) B S T F / M 3 c d i í R 4 q s = 6 - ; 7 : b , 5 + 7a As substâncias não foram ativas frente a TR, entretanto possuíram atividade contra o HSV.

19 FIOCRUZ

20 FIOCRUZ Após defender a tese de doutorado, ingressei na Fundação Oswaldo Cruz, trabalhando em Far-manguinhos.

21 Oswaldo Cruz  Formou-se em medicina em 1892.
FIOCRUZ Oswaldo Cruz  Formou-se em medicina em 1892.  Especializou-se em Bacteriologia. Em 1900 é inaugurado Instituto Soroterápico Federal. Em 1902, Oswaldo Cruz assume a direção-geral do Instituto.  A Fiocruz foi fundada em 1900, com o nome de Instituto soroterapico de Federal. Tendo como diretor tecnico o médico sanitarista Oswaldo Cruz, que havia acabado de voltar de Paris, onde concluiu a sua especialização em bacteriologia. Dois anos depois o sanitarista assumiu a direção geral do instituto. Este, por sua vez, ampliou suas atividades, não mais se restringindo à fabricação de soro antipestoso, mas dedicando-se também à pesquisa básica aplicada e à formação de recursos humanos. Curiosidade,não vou falar: instalado na antiga Fazenda de Manguinhos, tendo como diretor geral o Barão de Pedro Afonso e como diretor técnico o jovem bacteriologista. 1904. Entra em vigor o novo Código Sanitário, reformulado por Oswaldo Cruz, que institui a obrigatoriedade da vacinação antivariólica. A medida é duramente criticada pelos jornais de oposição, que a denominaram “Código de Torturas”. Oswaldo Cruz recrudesce as campanhas de saneamento, sofrendo represálias da opinião pública, que culminaram com a Revolta da Vacina. Ao final deste episódio, a obrigatoriedade é revogada  

22 Do Instituto Soroterápico Federal à
FIOCRUZ Do Instituto Soroterápico Federal à Fundação Oswaldo Cruz. 1907  Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos 1908  Instituto Oswaldo Cruz 1974  Fundação Oswaldo Cruz Desde a instalação do Instituto soroterapico federal em manguinhos, essa instituição recebeu vários nomes. Na foto, vemos o Castelo Mourisco, onde esta instalada a parte administrativa da FIOCRUZ. O Castelo é um símbolo da Fiocruz. O Castelo só começou a ser construido em 1905/1906, quase 6 anos apos a instalação do Instituto em manguinhos. Entretanto, só foi inaugurado em 1918, um ano após a morte de Oswaldo Cruz. 1905/1906. Início da construção do Castelo Mourisco pelo arquiteto Luis Moraes Junior. Curiosidade, não vou falar: 1907. A febre amarela é erradicada no Rio de Janeiro e Oswaldo Cruz e os demais cientistas de Manguinhos recebem a medalha de ouro no XIV Congresso Internacional de Higiene e Demografia de Berlim, pelo trabalho de saneamento na capital da República. O Instituto Soroterápico Federal passa a se chamar Instituto de Patologia Experimental de Manguinhos. Em 1908, uma epidemia de varíola levou a população aos postos de vacinação. O Brasil finalmente reconhecia o valor do sanitarista. Nesse mesmo ano, o Instituto Soroterápico Federal foi rebatizado como Instituto Oswaldo Cruz. Em 1909, Oswaldo Cruz deixou a Diretoria Geral de Saúde Pública, passando a se dedicar apenas ao Instituto, onde lançou importantes expedições científicas que possibilitaram a ocupação do interior do país. Erradicou a febre amarela no Pará e realizou a campanha de saneamento da Amazônia. Como conseqüência, as obras da Estrada de Ferro Madeira-Mamoré, cuja construção havia sido interrompida pelo grande número de mortes de operários pela malária, puderam ser finalizadas. . Comemoração do centenário de nascimento de Oswaldo Cruz. Dois anos depois (1974), a Fundação Instituto Oswaldo Cruz passa a denominar-se Fundação Oswaldo Cruz.

23 Parte do Organograma da Fundação Oswaldo Cruz.
FIOCRUZ Parte do Organograma da Fundação Oswaldo Cruz. A Fiocruz é dividida em várias unidades, a maior parte delas está concentrada no Campus em Manguinhos. Entretanto, existem unidades da Fiocruz em outros estados, como por exemplo o CPqAM, CPqRR, CPqLMD e o CPqGM. Alem do escritório da Fiocruz na àfrica.

24 IPEC INCQS FIOCRUZ Algumas unidades da Fiocruz no Campus Manguinhos:
INSTITUTO DE PESQUISA CLÍNICA EVANDRO CHAGAS – IPEC Foi o primeiro hospital e único do País a ser criado com o objetivo de desenvolver pesquisa integrada a programas de atendimento. foi planejado pelo próprio Oswaldo Cruz, pelos anos e teve sua construção concluída um ano após sua morte. Instituto Nacional de Controle de Qualidade em Saúde. O INCQS é o principal órgão nacional direcionado a questões tecnológicas e normativas relativas ao controle da qualidade de insumos, produtos, ambientes e serviços para a saúde. Curiosidade, não vou falar: Quis Oswaldo criar em Manguinhos um hospital no qual pudessem os doentes ser cuidadosamente estudados e convenientemente tratados à luz das mais recentes aquisições científicas. Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas - IPEC/FIOCRUZ, cuja missão era estudar as doenças infecciosas através de projetos de pesquisa e ensino interprofissionais,, voltados para a recuperação, promoção e proteção da saúde e prevenção de agravos. INCQS

25 FIOCRUZ Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde da Fiocruz Este é o sítio virtual do Instituto de Comunicação e Informação Científica e Tecnológica em Saúde da Fiocruz. Nele, o usuário poderá encontrar informação sobre nossas principais atividades de ensino, pesquisa e serviços em Ciência & Tecnologia em Saúde, voltados para a melhoria das condições de vida e saúde da população brasileira e o fortalecimento do SUS. As bibliotecas virtuais, a Rede de Bibliotecas da Fiocruz, os sistemas de informação, os portais Fiocruz e de Teses e Dissertação, a Revista eletrônica Reciis, entre outros, são algumas de nossas iniciativas que podem ser encontradas nesse espaço virtual. Hoje, o Icict é uma unidade técnico-científica da Fiocruz que desenvolve estratégias e executa ações para ampliar o campo da informação científica, da comunicação, da Ciência & Tecnologia e da Saúde, visando fortalecer a política de acesso livre ao conhecimento científico no Brasil e em outros países de Língua Portuguesa. ICICT

26  Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães
FIOCRUZ  Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães Algumas unidades da Fiocruz em outros estados: Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães (CPqAM), em Recife. Centro de Pesquisa René Rachou (CPqRR), em BH. Centro de Pesquisa Leônidas e Maria Deane, (CPqLMD), em Manaus Curiosidades, não vou falar: • O Instituto Aggeu Magalhães, no Recife, criado em 1950, passa a denominar-se Centro de Pesquisa Aggeu Magalhães (CPqAM). Torna-se unidade técnico-científica da Fiocruz em Nasce com a missão de combater as doenças endêmicas, mas hoje, além de sua atividade principal, dedica-se também à formação de recursos humanos e à produção de tecnologias. • O Centro de Pesquisa de Belo Horizonte passa a denominar-se Centro de Pesquisa René Rachou (CPqRR), incorporado à Fiocruz em O CPqRR é composto de 14 laboratórios, onde são estudadas enfermidades como doença de Chagas, helmintoses intestinais, esquistossomose, leishmanioses e malária, além de epidemiologia e antropologia do envelhecimento. A unidade mantém na cidade de Bambuí, a 280 quilômetros de Belo Horizonte, o Posto Avançado de Estudos Emanuel Dias, onde a Fiocruz desenvolveu pesquisas fundamentais para o controle da doença de Chagas. Centro de Pesquisa Leônidas e Maria Deane Rua Terezina, 476. Adrianópolis. Manaus - AM. CEP: Tel.: +55 (92) Fax.: (92) Missão Produção e desenvolvimento científico, tecnológico e de inovação em saúde, integrados ao conhecimento cultural na Amazônia, mediante ações de pesquisa e ensino nas áreas da sócio e biodiversidade. Visão Ser uma Instituição conhecida local, nacional e internacionalmente, como um Centro de referência em desenvolvimento científico e tecnológico, inovador em saúde na área da sócio e biodiversidade, na Região Amazônica.  Centro de Pesquisa René Rachou  Centro de Pesquisa Leônidas e Maria Deane

27  Maior produtor de vacinas e kits e reagentes para diagnóstico
FIOCRUZ Bio-Manguinhos  Antigo Laboratório de Tecnologia em Produtos Biológicos de Manguinhos.  Maior produtor de vacinas e kits e reagentes para diagnóstico de doenças infecto-parasitárias da América Latina. Bio-Manguinhos, uma das unidades tecnico-cientificas da Fiocruz, voltada tambem para a area de produção. é o maior centro produtor de vacinas e kits e reagentes para diagnóstico laboratorial de doenças infecto-parasitárias da América Latina Curiosidade, não vou falar: Com a extinção do Instituto Nacional de Produção de Medicamentos (Ipromed), são criados o Laboratório de Tecnologia em Produtos Biológicos de Manguinhos, hoje Bio-Manguinhos, e o Laboratório de Tecnologia em Quimioterápicos de Manguinhos – hoje Far- Manguinhos. 

28  Antigo Laboratório de Tecnologia em Quimioterápicos de Manguinhos.
FIOCRUZ Far-Manguinhos  Antigo Laboratório de Tecnologia em Quimioterápicos de Manguinhos.  Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos  Capacidade instalada de 1,62 bilhão de unidades farmacêuticas. Outra unidade tecnico-cientifica de farmanguinhos, voltadas tambem para a area de produção. Desde 2005, comprou parte do complexo tecnologico da Glaxo, em jacarepagua, onde hoje se encontra toda a produção, assim como os setores que fornecem suporte tecnico direto à produção, e a parte administrativa de Far-Manguinhos. A pesquisa ainda se encontra no Campus de Manguinhos. Curiosidade, não vou falar: e o Laboratório de Tecnologia em Quimioterápicos de Manguinhos – hoje Far-Manguinhos. atualmente, a capacidade instalada de 1,62 bilhão de unidades farmacêuticas.

29 Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos.
FIOCRUZ Instituto de Tecnologia em Fármacos / Far-Manguinhos. Missão Contribuir para a promoção da saúde pública por meio da produção de medicamentos, do desenvolvimento tecnológico e da difusão de conhecimentos. Visão Ser um centro de referência da pesquisa, do desenvolvimento e da produção farmacêutica brasileira. O Instituto de Tecnologia em Fármacos (Farmanguinhos), é um importante laboratório farmacêutico oficial vinculado ao Ministério da Saúde. O Instituto produz medicamentos para atender aos programas estratégicos do ministério, que são distribuídos à população pelo Sistema Único de Saúde, além de atender demandas emergenciais no Brasil e no exterior. Referência mundial por atuar na regulação de preços no mercado de antirretroviráis, o Instituto tem acordos de transferência de tecnologia com países da Europa e da África. Possibilitando a redução de custos permite que mais brasileiros tenham acesso aos programas de saúde pública do ministério. Curiosidade, não vou falar: A origem do Instituto foi em 1918 com a criação do Serviço de Medicamentos Oficiais, que foi ampliado e vinte anos depois integrado à Fiocruz. Hoje, Farmanguinhos exerce papel de destaque na pesquisa e no desenvolvimento de fármacos e medicamentos essenciais. Promove parcerias com os setores público e privado para a produção de fármacos oriundos de plantas ou da síntese química e para o desenvolvimento de formulações farmacêuticas. 

30 Os laboratórios atuam nas seguintes áreas:
FIOCRUZ Os laboratórios atuam nas seguintes áreas:  Química de produtos naturais  Síntese orgânica   Farmacologia aplicada  Plataforma analítica A pesquisa conta com laboratorios modernos,capazes de realizar pesquisa e desenvolvimento, além de prestar serviços tecnológicos na área das ciências farmacêuticas. Os laboratórios atuam nas seguintes áreas:  Desde que ingressei na Fiocruz, venho trabalhando no departamento de síntese orgânica que tem como meta desenvolve rotas e processos para a obtenção de fármacos e novas moléculas bioativas; Curiosidade, não vou entrar em detalhes: -Química de produtos naturais: responsável pela identificação de novos princípios ativos de origem vegetal e cultivo de plantas de interesse terapêutico;  -Síntese orgânica: desenvolve rotas e processos para a obtenção de fármacos e novas moléculas bioativas;  -Farmacologia aplicada: responsável pela utilização de modelos experimentais in vitro, in vivo e ex-vivo para triagem e avaliação farmacológica de moléculas de origem sintética ou naturais ;  -Plataforma analítica: conjunto de laboratórios integrados com a finalidade de desenvolver e validar métodos analíticos que serão utilizados durante a pesquisa e desenvolvimento de fármacos e medicamentos.

31 Síntese Orgânica  malária
FIOCRUZ Síntese Orgânica A prioridade do setor é buscar soluções para a síntese de fármacos com atividade sobre AIDS e doenças negligenciadas, como:  AIDS  malária  doença de Chagas  leishmaniose  tuberculose  hanseníase Síntese Orgânica O departamento de sintese orgãnica é divido em 4 laboratorios, que tem como prioridade buscar soluções para a síntese de fármacos com atividade sobre doenças negligenciadas, como a malária, chagas, leishmaniose, tuberculose, hanseníase e Aids. Curiosidade, não vou falar: Farmanguinhos desenvolve fármacos através de síntese orgânica, usando rotas inéditas ou usuais, para o desenvolvimento de medicamentos. A prioridade do setor é  Toda a tecnologia desenvolvida para a produção dos fármacos de interesse público é repassada por Farmanguinhos à iniciativa privada. O objetivo é disponibilizar o fármaco no mercado e fortalecer as farmoquímicas nacional.

32 Síntese em escala laboratorial de antiretrovirais
FIOCRUZ O início do Grupo AIDS em Far-Manguinhos Síntese em escala laboratorial de antiretrovirais Em 2003, surgiu o Grupo AIDS, no departamento de síntese orgânica. O Grupo AIDS tinha como prioridade dar suporte nas negociações de preços dos antiretrovirais entre o Ministério da Saúde e às indústrias farmacêuticas internacionais, baseado no compromisso do Governo Federal pelo fornecimento universal e gratuito do tratamento para pacientes portadores do HIV. Logo, era prioridade do grupo o aprofundamento nos estudos sobre a síntese e propriedades química e farmacológica de diferentes classes de inibidores do HIV. Assim como, o desenvolvimento de diversos projetos de engenharia reversa, visando obter o conhecimento da síntese para futuramente transferir a tecnologia adquirida para as indústrias fornecedoras de insumos nacionais. Cada pesquisador ficou responsável pela engenharia reversa de um antiretroviral. Em 2004, O Professor Wilson assumiu esse grupo, até agosto de 2008, quando ele ingressou na UFPEL.

33 FIOCRUZ Paralelamente as sínteses dos antiretrovirais e baseados em estudos que relatavam a atividade antimalarial de inibidores da protease do HIV, resolvemos desenvolver projetos de pesquisas visando a síntese de análogos de inibidores dessa enzimas com a finalidade de avaliarmos a atividade anti-HIV e antimalarial.

34 Mapa da Malária no mundo
FIOCRUZ Mapa da Malária no mundo Falar resumidamente de malaria. OMS 2007

35 Mapa da Malária no Brasil
FIOCRUZ Mapa da Malária no Brasil

36 Ciclo de vida do Plasmodium
FIOCRUZ Ciclo de vida do Plasmodium Anopheles fêmea Cunico, W.; Carvalho, S.A.; Gomes, C.R.B.; Marques, G.H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.

37 Malária Situação atual:
FIOCRUZ Malária Situação atual:  Baixo investimento  Resistência aos fármacos  Alta toxicidade dos fármacos mais utilizados  Necessidade de fármacos com novos mecanismos de ação (alvos terapêuticos)

38 Alguns Fármacos utilizados no tratamento da malária.
FIOCRUZ Alguns Fármacos utilizados no tratamento da malária. Cunico, W.; Carvalho, S.A.; Gomes, C.R.B.; Marques, G.H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.

39 Fixed-dose Artesunate-based Combination Therapies for Malaria (FACT)
FIOCRUZ Fixed-dose Artesunate-based Combination Therapies for Malaria (FACT) Falar sobre o AS/MQ, projeto FACT, com a participação de Far-Manguinhos. Cunico, W.; Carvalho, S.A.; Gomes, C.R.B.; Marques, G.H. Rev. Bras. Farm. 2008, 89, 49.

40 Mecanismo de Hidrólise do substrato natural
FIOCRUZ Mecanismo de Hidrólise do substrato natural da Aspartil protease As enzimas proteases atuam na clivagem de ligações amidicas. O objetivo é mimetizar o estado transição impedindo a hidrólise da amida

41 Moléculas desenvolvidas como isósteros do intermediário
FIOCRUZ Moléculas desenvolvidas como isósteros do intermediário da hidrólise da amida Inibidores da protease mimetizam o intermediário tetraedrico dessa hidrolise. Nosso trabalho tem se baseado na síntese de derivados hidroxietilaminas. Entretanto, existem vários outros grupos relatados na literatura que mimetizam esse intermediário.

42 Síntese de análogos de inibidores da protease do HIV.
FIOCRUZ Síntese de análogos de inibidores da protease do HIV. Falar resumidamente. Enfatizar que o epoxido é um intermediario versatil para a sintese de hidroxietilaminas.

43 Planejamento das moléculas Propostas
FIOCRUZ Planejamento das moléculas Propostas

44 Síntese das benzilpiperazinas
FIOCRUZ Síntese das benzilpiperazinas Mehanna, A. S.; Kim, J. Y. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 4323. Craig, J. C.; Young, R. J. Org. Syntheses Coll. Vol , 88. Howell, S. J.; Spencer, N.; Philp, D. Tetrahedron 2001, 57, 4945.

45 Síntese dos intermediários
FIOCRUZ Síntese dos intermediários 96-98 96 H 9a 93 NH2 9m 86 -OCH2O- 9g 78 OMe 9f 85 NO2 9e 89 9d Cl 9c 77 F 9b m.p. (0C) Yield (%) R2 R1

46 Atividade antimalarial in vitro
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC50 em g/mL)

47 FIOCRUZ

48 Raio-X de um derivado da série 3
FIOCRUZ Raio-X de um derivado da série 3

49 FIOCRUZ

50 FIOCRUZ Tem sido descrito na literatura, que inibidores de protease tambem tem apresentado atividade leishmanicida.....

51 FIOCRUZ Falar que estudo in vivo e de mecanismo de ação de PMIC04 (a que apresentou melhor perfil farmacologico, mais ativa e menos toxica) esta sendo realizado no IOC, como trabalho de dissertação de mestrada orientado pelo Dr. Eduardo Caio Torres. O H N B o c H N N O 9d P h I C = 7 , 7 , 5 5

52 Síntese das moléculas propostas
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 10

53 Atividade antimalarial in vitro (IC50 em g/mL)
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC50 em g/mL)

54 Ligação hidrogênio da Plm II com a substância 10f
FIOCRUZ Ligação hidrogênio da Plm II com a substância 10f Substância 5l em amarelo, EH58 em lilás IC

55 FIOCRUZ

56 Síntese das moléculas propostas
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 11 Colocar rendimento!!!!!

57 Atividade antimalarial in vitro
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC50 em g/mL)

58 Síntese das moléculas propostas
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 12 Colocar rendimento!!!! Trabalho de final de curso – Diego Ornelas – IQ/UFF

59 Atividade antimalarial in vitro
FIOCRUZ Atividade antimalarial in vitro (IC50 em g/mL)

60 Síntese das moléculas propostas
FIOCRUZ Síntese das moléculas propostas Série 13 Colocar rendimento!!!!! Falar que estão sendo testadas!!!!!

61 Outros projetos em andamento Hidroxietilpiperonilaminas
FIOCRUZ Outros projetos em andamento Hidroxietilpiperonilaminas

62 Análise Retrossintética
FIOCRUZ Análise Retrossintética Comentar que os intermediários do tipo 4 já foram sintetizados,várias moléculas do tipo 5 tambem ja foram sintetizadas. As moleculas sintetizadas ja estão sob avaliação antimalarial.

63 Hidroxietilisopropilaminas
FIOCRUZ Hidroxietilisopropilaminas

64 Análise Retrossintética
FIOCRUZ Análise Retrossintética

65 Conclusão FIOCRUZ Baixa eficácia no tratamento da AIDS
Cepas de Plasmodium resistentes aos fármacos em uso clínico Moléculas com atividade antimalarial superior ao do Saquinavir. Nos últimos anos, houve um considerável progresso na quimioterapia para o tratamento da AIDS. Além dos já conhecidos inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não-nucleosídeos da transcriptase reversa, da protease e da fusão, duas novas classes de inibidores estão disponíveis para o tratamento da infecção pelo HIV, os inibidores da integrase (raltegravir) e os antagonistas do co-receptor CCR5 (maraviroc). A Tabela 1 mostra os fármacos aprovados desde 2005. Apesar desses avanços, a eficácia do tratamento da AIDS é limitada pelo surgimento de HIV-1 resistentes aos medicamentos disponíveis, a toxidez dos mesmos e uma baixa resposta terapêutica de alguns indivíduos. Como conseqüência, a busca de novos compostos inibidores para estes alvos conhecidos, bem como a busca de novos alvos terapêuticos, continua sendo um desafio que precisa ser alcançado.

66 FIOCRUZ Agradecimentos

67 Agradecimentos FIOCRUZ
Dr. Wilson Cunico  Universidade Federal de Pelotas Dra. Antoniana U. Krettli  Centro de Pesquisa René Rachou, Fiocruz/MG Dr. Marcus Vínicius Nora de Souza Dr. Ernesto Caffarena  Programa de Computação Científica (PROCC/Fiocruz). Dra. Carmen Penido  Departamento de Farmacologia Aplicada Fiocruz. Dr. Eduardo Caio Torres  Instituto Oswaldo Cruz/ Fiocruz Dra Maria Cecília Bastos Vieira de Souza e Dr. Vitor Francisco Ferreira  Instituto de Química da UFF Dra Izabel Cristina Frugullhetti  Instituto de Biologia da UFF

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