Conflito de Interesses

Conflito de Interesses
Tenho potencial conflito de interesses na forma de: patrocínio de transporte e /ou hospedagem em congressos, estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados, ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados, participar em comitês normativos de estudos patrocinados, receber apoio institucional, preparo de textos científicos em periódicos patrocinados pela indústria farmacêutica. Indústrias com as quais mantenho potencial conflito de interesses Daiichi Sankyo Aché Novartis Dr. Artur Beltrame Ribeiro Saliento, entretanto, que tal potencial conflito de interesses em nada influirá na presente apresentação.

anti-hipertensivos podem ser úteis?
Como novos anti-hipertensivos podem ser úteis? 2

AUMENTO DA “VIDA HIPERTENSA”
25 50 75 100 1970 1990 2010 2030 65 70 80 Expectativa de Vida “Vida Hipertensa” 5 15 25 35 60 55 50 45 Diagnóstico HA Idade Décadas Em paralelo às mudanças sociais, econômicas e culturais, o perfil de doenças cardiovasculares que mais causam morte no Brasil tem modificado substancialmente nos últimos 25 anos. Enquanto a mortalidade por Doença de Chagas e por Febre Reumática tem diminuído, a incidência de morte por doenças cardiovasculares tem aumentado. Além disso, embora a incidência de morte por doenças cerebrovasculares ainda seja mais alta que a mortalidade por IAM, o aumento desta última tem sido consistentemente maior nestes 25 anos. A EXPECTATIVA DE VIDA AUMENTA E O DIAGNÓSTICO DE HIPERTENSÃO OCORRE EM FAIXAS ETÁRIAS MAIS JOVENS 10 A 15 ANOS PARA MANIFESTAÇÃO DE RETINOPATIAS E NEFROPATIAS, 20 ANOS PARA MANIFESTAÇÃO DE INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA IBGE.Ministério da Saúde do Brasil, 2006; DATASUS. Ministério da Saúde do Brasil, 2008;

Por que o alisquireno é diferente de IECA e BRA?
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DUPLO MECANISMO (SRA) DE LESÃO DE ÓRGÃO-ALVO
Mecanismo DEPENDENTE de AII Mecanismo INDEPENDENTE de AII Ligação da pro renina / renina ao receptor de (pro)renina Ativação enzimática da pro renina Aumento da atividade catalítica da renina Ativação do sinal intracelular Produção de TGF-b1 PAI-1 e colágeno Aumento da geração de angiotensina na superfície da célula Potencial pro fibrótico e efeitos proliferativos LESÃO DE ÓRGÃO Nguyen G. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007:16: 5

Rasilez®: Mecanismo de Ação Único
TERMINOLOGIA Renina – enzima proteolítica (protease) Prórenina – precursora da renina com um propeptídeo de 43 aminoácidos Angiotensinogênio – substrato que é clivado pela renina formando angiotensina I Concentração Plasmática de Renina – concentração de Renina no plasma independente de sua atividade Atividade Plasmática de Renina – capacidade de formação de angiotensina I a partir do angiotensinogênio

Atividade Plasmática da Renina (APR)
A APR é taxa de geração da Ang I (em unidades de ng/mL/h) APR  atividade do SRA 7

Amostra com Plasma do paciente (contém renina do paciente)
Atividade Plasmática da Renina (APR) APR: taxa de geração de angiontensina I (ng/ml/h) Angiotensina I Inibição da ECA Angiotensinogênio ∆t + Angiotensinogênio Inibição da ECA Amostra com Plasma do paciente (contém renina do paciente) Formação de Angiotensina I (ng/mL) (quantidades conhecidas) Medida por RIE

APR = Atividade Plasmática de Renina
O SRA em indivíduos normais é Cíclico: Tem uma alça de Feedback negativo Com o aumento da formação da angiotensina II e estimulo do receptor AT1, o mecanismo de feedback negativo interrompe a produção de renina. Renina Angiotensinogênio Liberação de Renina Ang I APR ECA O sistema renina angiotensina de certa maneira é um sistema endócrino clássico, o que significa que tem um circuito de resposta negativa e, como fabrica a angiotensina II por meio da angiotensina I indo para a angiotensina II, a angiotensina II exerce um ciclo de volta para os rins e interrompe a produção de renina. Feedback negativo Ang II Receptor AT1 APR = Atividade Plasmática de Renina Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 9

Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA
Renina IECAs impedem que a angiotensina II seja produzida e assim estimule o receptor AT1. O mecanismo de feedback negativo é interrompido e a renina continua sendo liberada, resultando no aumento da APR Angiotensinogênio Ang I Liberação de Renina APR IECAs ECA Feedback negativo Ang II Receptor AT1 Concentração de Renina Ang I Ang II APR ↑ ↓ ↑ ↑ IECAs Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 10

Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA
Renina BRAs bloqueiam o receptor AT1, o mecanismo de feedback negativo é interrompido e a renina continua sendo liberada, resultando no aumento da APR Angiotensinogênio Liberação de renina Ang I APR Feedback negativo Ang II BRAs Receptor AT1 Concentração de Renina Ang I Ang II APR ↑ ↑ ↑ ↑ BRA Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 11

Inibidor Direto de Renina
Os atuais agentes que bloqueiam o SRA interrompem o mecanismo de feedback negativo do SRA Inibidor Direto de Renina Angiotensinogênio Liberação de renina Renina Ang I ECA Vias Não ECA APR FeedBack Negativo IECAs Ang II BRAs Receptor AT1 APR Ang I Ang II Renina APR ↑ ↓ ↑ ↑ IECA ↑ ↑ ↑ ↑ BRA ↓ ↓ ↑ ↓ IDR - Alisquireno Azizi M et al., Journal of Hypertension 2006, 24: 12

Aliskiren binds to the active site of renin
Aliskiren binds to a pocket in the renin molecule, blocking cleavage of angiotensinogen to angiotensin I Slide Grade: A Aliskiren binds to the S1/S3 pocket in the renin molecule, blocking catalytic activity of the Asp32 and Asp215 aspartate residues. Aliskiren thus prevents cleavage of angiotensinogen to form angiotensin I. Abbreviations Asp = aspartate References Wood JM, Maibaum J, Rahuel J, et al. Structure-based design of aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor. Biochem Biophys Res Commun 2003; 308:698–705. Angiotensinogen Adapted from Wood JM, et al

SRA Circulante Efeitos do SRA ECA ProRenina Angiotensinogênio Renina
Angiotensina I ECA Angiotensina II Receptor AT1 Potential actions of prorenin/renin. (a) In the systemic renin–angiotensin system (RAS) the cleavage of prorenin yields renin that generates angiotensin I thereby stimulating the angiotensin II type 1 (AT1) receptor. (b) Efeitos do SRA Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.

Sistema Local Efeitos do SRA Angiotensinogênio Angiotensinogênio
Ligação da renina e prorenina ao receptor potencializa a atividade em 4 a 5 x Angiotensina I Angiotensina I ProRenina Renina Angiotensina II Angiotensina II The binding of prorenin (right side) and renin (left side) stimulates locally the surface angiotensin II synthesis by four- to five-fold (local RAS). Efeitos do SRA Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.

APR elevada está associada à
maior risco CV IM Mortalidade por todas as causas Doença CV RR=3.8, IC 95% ( ) RR=2.4, IC 95% ( ) RR=2.8, IC 95% ( ) Incidência por 1000/ano 14 12,5 12 10 9,3 9,3 8 7,0 6,2 5,5 6 5,2 4 2,5 2,5 2 References Alderman MH, Ooi WL, Cohen H, et al. Plasma renin activity: a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients. Am J Hypertens 1997;10:1–8 APR: Alta Normal Baixa (≥4,5 ng/mL/h) (0,75–4,49 ng/mL/h) (<0,75 ng/mL/h) Alderman MH et al. Am J Hypertens Jan;10(1):1-8. 16

Morbi-Mortalidade na IC
APR elevada e maior Morbi-Mortalidade na IC APR: Fator de risco independente para mortalidade APR >5.26 ng/mL/h : 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 References Cohn JN, Tognoni G. A Randomized Trial of the Angiotensin-Receptor Blocker Valsartan in Chronic Heart Failure. NEJM 2001;345: Menor Risco Maior Risco HR Latini R, et al. Eur Heart J 2004; 25:292-99 17

ASSOCIAÇÃO ENTRE NÍVEIS DE APR E RISCO DE EVENTOS CARDIOVASCULARES
Aumento da hospitalização e morte de pacientes (n= 1165) com diagnóstico de DAC com função ventricular normal Tami L, et al. Association Between Baseline Levels of Plasma Renin Activity and Risk of Cardiovascular Events. (Poster) ACC, Orlando, Florida. 18

Efeito Direto da Renina/ProRenina
Receptor AT1 Receptor AT1 Efeitos sobre Quinases MAP, ERK1, ERK2 - Profibróticas (c) The binding of prorenin (right side) and renin (left side) activates the prorenin/ renin receptor, leading to intracellular signalling via mitogen-activated protein (MAP) kinases, with the consequences of increased generation of fibrotic cytokines. Schmieder R. Journal of Hypertension 2007, 25:1323–1326.

O RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA
A atividade de conversão de angiotensinogênio em angiotensina I não ligada ao receptor é menor do que quando ligada Angiotensinogênio Atividade de conversão de angiotensinogênio em angiotensina I ligada ao receptor: aumento de até 5 vezes Angiotensina I Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64. 21

“DOWNREGULATION” DOS RECEPTORES DE (PRÓ)RENINA
DIMINUIÇÃO DA SINALIZAÇÃO DE FIBROSE E HIPERTROFIA PELOS RECEPTORES EXTRACELULAR INTRACELULAR RECEPTORES LIGADOS PELA RENINA OU PRORENINA INIBIDA PELO ALISQUIRENO PROMOVERÃO SINALIZAÇÃO INTRACELULAR “DOWNREGULATION”/DIMINUIÇÃO DO NÚMERO DE RECEPTORES RECEPTOR DE (PRÓ)RENINA PRÓ-SEGMENTO PRÓ-RENINA RENINA ALISQUIRENO Carey RM. Hypertension 2008, 52:63-64. 22

Resumo O QUE JÁ SABEMOS:
Alisquireno é o único tratamento anti-hipertensivo que reduz eficazmente tanto a APR como a Ang II Quando administrado com IECAs ou BRAs, alisquireno neutraliza o aumento da APR, normalmente observado com o uso desses agentes Inibiçao Direta de Renina promove um bloqueio mais completo do SRA, pois atua na dupla via de lesão de órgao-alvo A pró-renina ligada ao receptor de (pró)renina aumenta sua atividade enzimática em até 5 vezes A pró-renina inibida pelo alisquireno pode promover a diminuição de receptores de (pró)renina nos órgãos-alvo MELHOR CONHECIMENTO DO SRA: 24

Controle da PA com o alisquireno: monoterapia e associações
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Rasilez®: Eficaz em monoterapia (Comparação de Alisquireno vs placebo em diversos estudos)
Gradman et. al. Kushiro et. al. Oh et. al. Oparil et. al. Villamil et. al. 130 127 130 115 112 113 163 167 166 455 430 192 183 183 n = −5 −2,9 −3,8 –4.6 −5,3 −10 −7,5 −8,7 * −11,4 −15 * –13.0 −12,2 −13,0 * −14,1 * * * −14,7 −15,8 * * −15,7 * −20 *p < 0,05 vs placebo Alteração a partir da linha basal na PAS Placebo Alisquireno 150 mg Alisquireno 300 mg Gradman et al. Circulation. 2005;111: Oh et al J Am Coll Cardiol 2007;49:1157–63 Villamil et al. Journal of Hypertension 2007, 25:217–226 Kushiro et al. Hypertens Res 2006; 29: 997–1005) Oparil et al. Presented in the ACC 2007 26

Rasilez®: Redução sustentada nas 24 horas
Relação vale-pico = 98% (dose de 300mg) Placebo (n=53) 150 mg de Alisquireno (n=52) 300 mg de Alisquireno (n=56) 10 5 Alteração da média da PAD ambulatorial a partir da fase inicial (mmHg) −5 O MAPA foi realizado em um subgrupo de pacientes no Estudo As reduções da PA com administração de Alisquireno foram mantidas ao longo do período de 24 horas entre as doses e nas menores concentrações plasmáticas de Alisquireno não houve evidências de perda de efeito. Referência Mitchell J, Oh B, Herron J, et al. Once-daily Alisquireno provides effective, smooth 24-hour blood pressure control in patients com hypertension. J Clin Hypertens 2006;8(5 Suppl. A):A93(P-209). −10 −15 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Período após a dose (horas) Oh et al, JACC 2007; 49: 27

Alteração na PAD (mmHg) - Após a suspensão depois
Rasilez®: Efeito sobre a PA persiste após a suspensão – ausência de hipertensão rebote Alteração na PAD (mmHg) - Após a suspensão depois de 11 meses de tratamento 10 8 Placebo (n=128) 6 † 4 Alisquireno (150 ou 300 mg; n=131) 2 In this long-term (1-year) study of aliskiren, a subgroup of patients remaining on aliskiren monotherapy at month 11 were randomized to continued aliskiren (n=132) or placebo (n=129) during a 4-week double-blind withdrawal phase. During this withdrawal period, patients receiving placebo had a gradual increase in mean sitting blood pressure (BP), while BP reductions were maintained in patients who continued to receive aliskiren therapy. At the end of the withdrawal period there was a statistically significant difference between the two groups (5.99/3.87 mmHg; p< for mean sitting systolic and diastolic BP). Abbreviation BP = blood pressure Reference Sica D, Gradman A, Lederballe O, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, is well tolerated and has sustained BP-lowering effects alone or in combination with HCTZ during long-term (52 weeks) treatment of hypertension. Eur Heart J 2006;27(Suppl):121 P-797. 1 2 3 4 Semanas †p<0.0001 Sica D, et al. Eur Heart J 2006; 27(Suppl):121 P-797

Rasilez®: Maior Eficácia vs diurético
Análise na semana 12 Randomização anlodipino 10 mg anlodipino 5 mg Alisq 150mg n=567 Alisquireno 300 mg Placebo Placebo HCTZ 12.5 n=557 HCTZ 25 mg anlodipino 5 mg anlodipino 10 mg This was a long-term, double-blind, randomized, active-controlled study comparing Alisquireno with the diuretic hydrochlorothiazide (HCTZ) in 1124 patients with mild-to-moderate hypertension (mean sitting diastolic blood pressure [MSDBP] ≥95 mmHg and <110 mmHg at randomization). After a 2–4-week placebo run-in, patients were randomized to Alisquireno 150 mg, HCTZ 12.5 mg or placebo. After 3 semanas, patients were force-titrated to Alisquireno 300 mg or HCTZ 25 mg, and after a further 3 semanas patients in the placebo group were re-randomized to Alisquireno 300 mg or HCTZ 25 mg. After a further 6 semanas, patients who had not achieved the blood pressure (BP) target of <140/90 mmHg had anlodipino 5 mg added to their study treatment. If patients were not at BP target 6 semanas later, the dose of anlodipino was increased to 10 mg. Treatment continued for the remaining 34 semanas of the study (study duration 52 semanas in total). Abbreviations BP = blood pressure HCTZ = hydrochlorothiazide MSDBP = mean sitting diastolic blood pressure Reference Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J, et al. Alisquireno-based therapy lowers blood pressure more efficiently than hydrochlorothiazide-based therapy in patients with hypertension. J Clin Hypertens 2007;9(Suppl A)(5):A182 P-436 2–4 semanas Simples-cego 3 semanas 3 semanas 6 semanas 6 semanas 34 semanas Duplo-cego Schmieder RE, et al. J Clin Hypertens 2007;9(Suppl. A) (5):A182 P-436 29

Rasilez®: Maior Eficácia vs diurético
Alisquireno 300 mg HCTZ 25 mg Alisquireno 300 mg HCTZ 25 mg n=560 n=547 n=560 n=547 −5 −10 −10.3 −12.2 −15 *** −14.7 *** This was a long-term, double-blind, randomized, active-controlled study comparing Alisquireno with the diuretic hydrochlorothiazide (HCTZ) in 1124 patients with mild-to-moderate hypertension (mean sitting diastolic blood pressure [MSDBP] ≥95 mmHg and <110 mmHg at randomization). After a 2–4-week placebo run-in, patients were randomized to Alisquireno 150 mg, HCTZ 12.5 mg or placebo. After 3 semanas, patients were force-titrated to Alisquireno 300 mg or HCTZ 25 mg, and after a further 3 semanas patients in the placebo group were re-randomized to Alisquireno 300 mg or HCTZ 25 mg. After a further 6 semanas, patients who had not achieved the blood pressure (BP) target of <140/90 mmHg had anlodipino 5 mg added to their study treatment. If patients were not at BP target 6 semanas later, the dose of anlodipino was increased to 10 mg. Treatment continued for the remaining 34 semanas of the study (study duration 52 semanas in total). After 12 semanas of treatment, Alisquireno 300 mg provided significantly greater BP reductions from baseline compared with HCTZ 25 mg (reduction in mean sitting systolic blood pressure/MSDBP: 17.4/12.2 mmHg with Alisquireno vs. 14.7/10.3 mmHg with HCTZ; p<0.001). Abbreviations BP = blood pressure DBP = diastolic blood pressure HCTZ = hydrochlorothiazide MSDBP = mean sitting diastolic blood pressure SBP = systolic blood pressure Reference Schmieder RE, Philipp T, Guerediaga J, et al. Alisquireno-based therapy lowers blood pressure more efficiently than hydrochlorothiazide-based therapy in patients with hypertension. J Clin Hypertens 2007;9(Suppl A)(5):A182 P-436. −17.4 −20 *** PAD PAS −25 Alteração média a partir do basal na PA após 12 semanas (mmHg) ***p<0.001 vs HCTZ Schmieder RE, et al. J Clin Hypertens 2007;9(Suppl. A) (5):A182 P-436 30

2 semanas (Simples-cego)
Adição de Rasilez® ao diurético: Maior eficácia – Tolerabilidade semelhante ao placebo Terapia combinada (combinação de todas as doses, exceto 300/6,25 mg de Alisquireno/HCTZ)† Monoterapia com Alisquireno(75, 150 ou 300 mg) Washout Placebo Monoterapia com HCTZ (6,25, 12,5 ou 25 mg) Placebo 1 semana 2 semanas (Simples-cego) Randomização 8 semanas (duplo-cego) Placebo 75 mg de Alisquireno 150 mg de Alisquireno 300 mg de Alisquireno n=195 n=184 n=185 n=183 6,25 mg de HCTZ n=194 n=188 n=176 – 12,5 mg de HCTZ n=193 n=186 n=181 25 mg de HCTZ n=173 Estudo 2204 – Alisquireno comparado e adicionado a diurético Desenho do estudo: estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo Pacientes: 2776 pacientes com hipertensão leve a moderada Critérios de inclusão: PAD média em repouso ³95 mmHg e <110 mmHg na randomização Objetivo primário: avaliar os efeitos da monoterapia com Alisquireno vs placebo e terapia combinada com Alisquireno/HCTZ vs monoterapias de componentes sobre a PAD média em repouso Objetivos secundários: efeito do tratamento na PAS média em repouso; avaliações das taxas de resposta na Semana 8; segurança e tolerabilidade Principais achados: a terapia combinada com Alisquireno e HCTZ fornece considerável redução adicional na PA em comparação à monoterapia de cada medicamento Referência Villamil A, Chrysant S, Calhoun D, et al. The novel oral renin inhibitor Alisquireno provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens 2006;8(5 Suppl. A):A100(P-228). †Pacientes randomizados para receber 25 mg de HCTZ em combinação com 150 ou 300 mg de Alisquireno receberam 150/12,5 mg de Alisquireno/HCTZ por uma semana antes da titulação forçada antes do tratamento designado Villamil et al. Journal of Hypertension 2007, 25:217–226. 31

Adição de Rasilez® ao diurético: Maior eficácia – Tolerabilidade semelhante ao placebo
Alisquireno HCTZ Combinação Alisquireno (mg) 75 150 300 75 75 75 150 150 150 300 300 HCTZ (mg) 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 6,25 12,5 25 12,5 25 n= 192 183 183 180 194 188 173 187 189 186 173 184 187 180 173 –7,5 –9,4 –11,0 –12,2 * ** 50% a mais de redução na PAS –13,9 –14,3 –14,3 *** –15,7 *** *** –15,6 –15,3 *** *** *** –17,3 –17,6 *** *** Todas as dosagens da monoterapia com Alisquireno e HCTZ reduziram consideravelmente a PAD média em repouso após 8 semanas em comparação ao placebo (p<0,05). As reduções obtidas com a monoterapia com Alisquireno foram dependentes da dose, com as maiores reduções da PA obtidas para qualquer monoterapia no grupo recebendo 300 mg od de Alisquireno (reduções da PAS/PAD de 15,7/10,3 mmHg). A combinação de Alisquireno com HCTZ forneceu redução adicional da PA maior do que a monoterapia de cada medicamento. A terapia combinada com 300/25 mg od de Alisquireno/HCTZ forneceu a maior diminuição da PA (21,2/14,3 mmHg). A adição de Alisquireno à HCTZ melhorou as taxas de resposta – a maior taxa de resposta (81%) foi alcançada com administração de 300/12.5 mg od de Alisquireno/HCTZ, o que foi substancialmente maior do que o obtido com a monoterapia de cada componente (as taxas de resposta obtidas com a monoterapia com 300 mg de Alisquireno e 12,5 mg de HCTZ foram 64% e 61%, respectivamente; p<0,01). Referência Villamil A, Chrysant S, Calhoun D, et al. The novel oral renin inhibitor Alisquireno provides effective blood pressure control in patients with hypertension when used alone or in combination with hydrochlorothiazide. J Clin Hypertens 2006;8(5 Suppl. A):A100(P-228). –19,5 –19,8 *** *** –21,2 Alteração da média da PAS em repouso a partir da fase inicial (mmHg) *** Comparações pareadas:*p<0,05; **p<0,001; ***p<0,0001 vs. placebo; §p<0.05 vs. monoterapia com cada componente Villamil et al. Journal of Hypertension 2007, 25:217–226. 32

Alteração na PAS após 8 semanas (mmHg)
Adição de Rasilez® à diurético: Pacientes Estágio2 Maior eficácia – Tolerabilidade semelhante ao placebo n=65 n=59 –15.5 –19.4 n=58 –17.3 –18.9 –27.2 ‡ n=66 n=63 n=53 –23.2 –24.8 –22.2 † –30 –20 –15 –10 HCTZ Combinação 150 300 12.5 25 Alisquireno® (mg) HCTZ (mg) Alteração na PAS após 8 semanas (mmHg) Alisquireno® –25 –5 27 mmHg de redução na PAS §p<0.05 vs monoterapias †p<0.05 vs Alisquireno 150 mg; ‡p<0.05 vs HCTZ 12.5 mg Calhoun D, et al. Poster P209 presented at the 62nd Council for High Blood Pressure Research Meeting, September 2008, Atlanta, GA, USA. 33

Adição de Rasilez® ao IECA: Maior eficácia – Redução da incidência de tosse
Randomização 150 mg de Alisquireno 300 mg de Alisquireno n=282 Washout Placebo 5 mg de Ramipril 10 mg de Ramipril n=278 150/5 mg de Alisquireno/ramipril 300/10 mg de Alisquireno/ramipril n=277 Estudo 2307 – Alisquireno comparado e adicionado ao IECA no tratamento de diabetes Desenho do estudo: estudo duplo-cego, randomizado, de aumento progressivo da dose Pacientes: 837 pacientes com hipertensão leve a moderada e diabetes Critérios de inclusão: PAD média em repouso ³95 mmHg e <110 mmHg na randomização; diagnóstico documentado de diabetes mellitus tipo 1 ou 2 Objetivo primário: avaliar o efeito da terapia combinada de 300/10 mg od de Alisquireno/ramipril vs component monotherapy e monoterapia com 300 mg de Alisquireno vs monoterapia com 10 mg de ramipril sobre a PAD média em repouso Objetivos secundários: efeito de todos os tratamentos sobre a PAD média em repouso e a PAS; as avaliações das taxas de resposta na Semana 8; MAPA de 24 horas; segurança e tolerabilidade Principais achados: Alisquireno fornece reduções adicionais na PA mais significativas do que component monotherapies, quando administrado em combinações com ramipril em pacientes com hipertensão e diabetes Referência Uresin Y, Taylor A, Kilo C, et al. Alisquireno, a novel renin inhibitor, has greater PA lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens 2006:24(Suppl 4):S82(P4.269) Simples-cego Duplo-cego 2 semanas 2–4 semanas 4 semanas 4 semanas Uresin Y, Taylor A, Kilo C, et al. Alisquireno, a novel renin inhibitor, has greater PA lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens 2006:24(Suppl 4):S82(P4.269) 34

Alisquireno/ ramipril
Adição de Rasilez® ao IECA: Maior eficácia – Redução da incidência de tosse Combinação Alisquireno/ ramipril 10/300mg Mono com Ramipril 10mg Mono com Alisquireno 300mg n=275 n=279 n=274 40% a mais de redução na PAS Incidência de tosse 4, , ,8 −12,0 −14,7 * Quanto à redução da PAD média em repouso, a monoterapia com Alisquireno foi semelhante à com ramipril e foi mais eficaz na redução da PAS média em repouso. A terapia combinada com Alisquireno/ramipril causou reduções superiores na PAD e PAS do que a monoterapia com ramipril, e foi superior à monoterapia com Alisquireno na redução da PAD (p<0,05). As taxas de resposta foram consideravelmente maiores na terapia combinada com Alisquireno/ramipril (74,1%) e na monoterapia com Alisquireno (73,1%) em comparação à monoterapia com ramipril (65,8%; p<0,05). Referência Uresin Y, Taylor A, Kilo C, et al. Alisquireno, a novel renin inhibitor, has greater PA lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens 2006:24(Suppl 4):S82(P4.269) −16,6 PAS * Alteração da média da PA (mmHg) na semana 8 *p<0,05 versus monoterapia com ramipril Uresin Y, Taylor A, Kilo C, et al. Alisquireno, a novel renin inhibitor, has greater PA lowering than ramipril and additional BP lowering when combined with ramipril in patients with diabetes and hypertension. J Hypertens 2006:24(Suppl 4):S82(P4.269) 35

Adição de Rasilez® ao IECA: Pacientes Estágio 2 Maior eficácia – Redução da incidência de tosse
Alisquireno/ ramipril 300/10 mg Alisquireno/ ramipril 300/10 mg Ramipril 10 mg Alisquireno 300 mg Ramipril 10 mg Alisquireno 300 mg n=102 n=127 n=109 n=102 n=127 n=109 −2 −4 −6 −8 −8.6 −10 −12 −11.0 −14 † −12.9 ** −16 −14.9 −18 −20 PAD PAS −19.7 −22 * −21.7 Alteração média a partir do basal na PA após 8 semanas (mmHg) ** *p<0.05, **p<0.01 vs ramipril; †p<0.001 não inferioridade vs ramipril Uresin Y, et al. J Hypertens 2008;26(Suppl. 1):S479 PS33/THU/62. 36

Adição de Rasilez® à BRA: Maior eficácia – Tolerabilidade semelhante ao placebo
Randomização Alisquireno 150 mg n = 437 Alisquireno 300 mg Alisquireno/valsartana 150/160 mg n = 446 Alisquireno/valsartana 300/320 mg Washout Placebo valsartana 160 mg n = 455 valsartana 320 mg Placebo n = 459 Placebo Tratou-se de um estudo de 8 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e ativo, com 1797 pacientes com hipertensão leve a moderada (definida como pressão arterial diastólica média em posição sentado [MSDBP] ≥95 mmHg e <110 mmHg). Após o período de washout de 1–2 semanas, os pacientes foram submetidos a um período de pré-tratamento de 3–4 semanas com placebo simples-cego. Os pacientes com MSDBP ≥95 mmHg e <110 mmHg foram randomizados para receber Alisquireno 150 mg, valsartana 160 mg, Alisquireno 150 mg com valsartana 160 mg ou placebo, uma vez ao dia. Após 4 semanas de tratamento, as dosagens de Alisquireno e valsartana foram dobradas para as 4 semanas finais do estudo. Abreviações ABPM = monitoramento ambulatorial da pressão arterial MSDBP = pressão arterial diastólica média sentado Referência Oparil S, Yarrows, S, Patel S, et al. The direct renin inhibitor Alisquireno in combination with the angiotensin receptor blocker valsartana provides additional blood pressure-lowering effects compared with either agent alone in patients with hypertension. Oral presentation at ACC 2007. 1–2 semanas 3–4 semanas 4 semanas 4 semanas Oparil S, et al. Lancet 2007;370: 37

Alteração média a partir da linha basal na PA média sentado
Adição de Rasilez® à BRA: Maior eficácia – Tolerabilidade semelhante ao placebo Alisquireno/ valsartana 300/320 mg Alisquireno 300 mg valsartana 320 mg Placebo –12.8 –20 –15 –10 –5 –4.6 –13.0 –17.2 ** n=430 n=453 n=438 ‡ n=455 35% a mais de redução na PAS PAS Tratou-se de um estudo de 8 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e ativo, com 1797 pacientes com hipertensão leve a moderada (definida como pressão arterial diastólica média sentado [MSDBP] ≥95 mmHg e <110 mmHg). Após o período de washout de 1–2 semanas, os pacientes foram submetidos a um período de pré-tratamento de 3–4 semanas com placebo simples-cego. Os pacientes com MSDBP ≥95 mmHg e <110 mmHg foram randomizados para receber Alisquireno 150 mg, valsartana 160 mg, Alisquireno 150 mg com valsartana 160 mg ou placebo, uma vez ao dia. Após 4 semanas de tratamento, as dosagens de Alisquireno e valsartana foram dobradas para as 4 semanas finais do estudo. Após 8 semanas de tratamento, a terapia de combinação de Alisquireno 300 mg e valsartana 320 mg reduziu a pressão arterial sistólica média sentado (MSSBP) em 17,2 mmHg e MSDBP em 12,2 mmHg. A terapia de combinação proporcionou reduções significativamente maiores na PA do que quaisquer monoterapias de componentes (p<0,0001). Abreviações MSDBP = pressão arterial diastólica média sentado MSSBP = pressão arterial sistólica média sentado Referência Oparil S, Yarrows, S, Patel S, et al. The direct renin inhibitor Alisquireno in combination with the angiotensin receptor blocker valsartana provides additional blood pressure-lowering effects compared with either agent alone in patients with hypertension. Oral presentation at ACC 2007. Alteração média a partir da linha basal na PA média sentado após 8 semanas (mmHg) **p<0,0001 vs placebo; ‡p<0,0001 vs terapia de combinação Alisquireno/valsartana Oparil S, et al. Lancet 2007;370: 38

Adição de Rasilez® à BRA: Pacientes Estágio 2 Maior eficácia – Tolerabilidade igual ao placebo
PAS Alisquireno/ valsartana 300/320 mg Alisquieno 300 mg valsartana 320 mg Placebo n=157 n=137 n=152 n=131 −5 −7.9 −10 −15 −15.5 −17.3 −20 −22.5 −25 * Alteração média a partir da linha basal da PA sentada na 8 semana (mmHg) *p<0.05 vs monoterapias Yarows SA, et al. Hypertension 2008;52:e97. 39

Rasilez® : Eficácia na Redução da PA
Alisquireno 1x/dia proporciona redução da PA eficaz e sustentada Alisquireno reduz a PA, independente da idade, sexo e raça. Alisquireno apresenta eficácia anti-hipertensiva que se mantém além das 24 horas. Meia-vida prolongada (40hs) Excelente relação vale-pico (98%) Alisquireno proporciona redução adicional da PA quando combinado a outros anti-hipertensivos como IECAs, BRAs, e diuréticos: IECAs 40 % BRAs 35% Diuréticos 50% 40

Segurança, proteção e tolerabilidade
41

Rasilez®: Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo
Pacientes com eventos adversos (%) Placebo 150 mg de Alisquireno 300 mg de Alisquireno n=781 n=774 n=768 Qualquer EA 40,2 37,5 40,2 EAs mais freqüentes Cefaléia 8,7 5,4 5,7 Nasofaringite 5,8 4,3 3,8 Diarréia 1,2 1,2 2,3 Tontura 2,2 1,2 2,5 Fadiga 1,5 0,6 1,7 Infecção do trato respiratório superior 1,5 0,9 1,7 Os dados agrupados de segurança encontram-se disponíveis para estudos com Alisquireno controlados por placebo. O agrupamento incluiu os estudos 1201, 2201, 2308, 2203 e A duração média da exposição para os estudo agrupados foi de 54 dia (máximo de 73 dias) para a monoterapia com Alisquireno e 52 dias (máximo de 83 dias) para o placebo. No geral, Alisquireno demonstrou tolerabilidade semelhante à do placebo em dosagens de até 300 mg/dia em um grande número pacientes. Descontinuações decorrentes de EAs ocorreram em 1,9% dos pacientes recebendo monoterapia com Alisquireno em comparação a 3,5% dos pacientes que receberam placebo. Não houve evidência de aumentos relacionados à dose na incidência de EAs com a administração de Alisquireno com a variação de doses entre 75 e 300 mg. No geral, >95% dos EAs com Alisquireno foram de gravidade leve ou moderada e a maioria dos EAs foram considerados não relacionados ao tratamento. Os EAs mais freqüentes, cefaléia e nasofaringite, são condições comuns e ocorreram de forma semelhante com administração de placebo. A incidência geral de diarréia com a administração de Alisquireno foi maior do que o placebo em decorrência de uma taxa de incidência sensivelmente maior com 600 mg de Alisquireno (p<0,0001 vs placebo); nas doses de 150 e 300 mg, a taxa de incidência de diarréia foi semelhante ao placebo. Referências Weir MR, Bush C, Zhang J, et al. Antihypertensive eficácia and segurança of the oral renin inhibitor Alisquireno in patients with hypertension: a pooled analysis. Eur Heart J 2006; in press: abstract presented at WCC/ESC 2006. Data on file, Novartis 2006; SPP100A [summary of clinical segurança in hipertensão]. Dor nas costas 1,4 1,6 0,9 Edema periférico 0,6 0,8 0,9 Tosse 0,6 1,4 0,9 Weir MR, et al. J Am Soc Hypertens 2007;1: 42

A importância da APR 43

Rasilez® monoterapia: diminui e mantém a APR reduzida
Alteração média a partir do basal na APR após 8 semanas de tratamento (%) 160 150 † *** 111 100 72 50 Placebo 12 n= 101 107 186 74 38 59 −50 In a pooled analysis of four randomized, double-blind trials of 8 semanas’ duration in patients with mild-to-moderate hypertension (mean sitting diastolic blood pressure [MSDBP] 95–109 mmHg), the effects of Alisquireno on plasma renin activity (PRA) and renin concentration (RC) were evaluated. PRA was measured at baseline and Week 8 in 1093 patients. Alisquireno monotherapy (150–600 mg) caused significant reductions in PRA of >70% (p< versus pooled placebo). In contrast, ramipril, hydrochlorothiazide (HCTZ), and valsartan stimulated increases in PRA. When combined with ramipril, HCTZ, or valsartan, Alisquireno continued to suppress PRA to a comparable extent as when administered as monotherapy, despite a synergistic increase in renin concentration (up to 1211% when Alisquireno 300 mg was combined with HCTZ 25 mg). There was no evidence of a dose-dependent effect of Alisquireno monotherapy on PRA. In conclusion, this study showed that Alisquireno treatment provides effective PRA suppression even when secretion of renin is strongly stimulated by other antihypertensive agents. Abbreviations MSDBP = mean sitting diastolic blood pressure PRA = plasma renin activity HCTZ = hydrochlorothiazide Reference: Taylor AA, Anderson DR, Arora V, et al. Renin system suppression with the oral direct renin inhibitor Alisquireno administered alone or in combination: a pooled analysis of 1093 patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl A):370A P −75 −72 −100 *** *** Alisquireno (mg) 150 300 10 25 320 Ramipril HCTZ Valsartana aPlacebo do estudo de Alisquireno/valsartana ***p<0,0001 vs placebo agrupado; †p<0,001, ‡p<0,0001 vs placeboa Taylor AA, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl. A):370A P 44

Combinações com Rasilez®:
APR continua reduzida Alteração média a partir do basal na APR após 8 semanas de tratamento (%) † 160 150 *** 111 100 72 50 18 51 74 75 38 39 59 61 −50 −44 −44 ‡ *** −62 In a pooled analysis of four randomized, double-blind trials of 8 semanas’ duration in patients with mild-to-moderate hypertension (mean sitting diastolic blood pressure [MSDBP] 95–109 mmHg), the effects of Alisquireno on plasma renin activity (PRA) and renin concentration (RC) were evaluated. PRA was measured at baseline and Week 8 in 1093 patients. Alisquireno monotherapy (150–600 mg) caused significant reductions in PRA of >70% (p< versus pooled placebo). In contrast, ramipril, hydrochlorothiazide (HCTZ), and valsartan stimulated increases in PRA. When combined with ramipril, HCTZ, or valsartan, Alisquireno continued to suppress PRA to a comparable extent as when administered as monotherapy, despite a synergistic increase in renin concentration (up to 1211% when Alisquireno 300 mg was combined with HCTZ 25 mg). There was no evidence of a dose-dependent effect of Alisquireno monotherapy on PRA. In conclusion, this study showed that Alisquireno treatment provides effective PRA suppression even when secretion of renin is strongly stimulated by other antihypertensive agents. Abbreviations MSDBP = mean sitting diastolic blood pressure PRA = plasma renin activity HCTZ = hydrochlorothiazide Reference: Taylor AA, Anderson DR, Arora V, et al. Renin system suppression with the oral direct renin inhibitor Alisquireno administered alone or in combination: a pooled analysis of 1093 patients with hypertension. J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl A):370A P *** −100 Alisquireno (mg) 300 300 300 Outros tratamentos (mg) 10 10 25 25 320 320 Placebo Ramipril HCTZ Valsartana aPlacebo do estudo de Alisquireno/valsartana ***p<0,0001 vs placebo agrupado; †p<0,001, ‡p<0,0001 vs placeboa Taylor AA, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49(9 Suppl. A):370A P 45

Rasilez®: Análise da APR em vários estudos
Análise conjunta de 4 estudos – (hipertensão leve a moderada) A redução média da APR foi > 70% independentemente do aumento dos níveis da concentração de renina (CR) Nas combinações com outras classes de anti-hipertensivos (HCTZ, ramipril, e valsartana), Alisquireno reduziu e manteve a APR baixa. O efeito sinérgico das combinações levou a grande aumento na CR, com até 1211% no grupo recebendo Alisquireno/HCTZ 300/25 mg Estes resultados mostram que o tratamento com alisquireno é capaz de proporcionar reduções na APR mesmo nas situações em que a CR está super-estimulada por outros anti-hipertensivos. Com base nestes resultados, os autores concluiram que alisquireno proporciona um bloqueio mais completo do SRA. Taylor, Azizi M, et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:3126–33. Gradman AH, et al. Circulation 2005;111:1012–8. Pool JL, et al. Am J Hypertens 2007;20:11–20. Volpe M, et al. J Am Soc Nephrol 2002;13 Suppl 3:S173–8. Weir MR, et al. Am J Hypertens 1999;12:205S–213S. 46

Rasilez®: O Único anti-hipertensivo que bloqueia o SRA e reduz a APR
[1/Johnston/p 10/ C 1/P 3/ln 6-14, C 2/P 1/ln 1-3] [2/Widdop/p 516/ C 2/P 1/ln 1-3] [3/Fabiani/p 267/ P 2/ln 1-3] [4/Stanton/p 6/ C 2/P 2/ln 6-10] [5/Waybill/p963/ C 1/P 6/ln 1-3] [6/Reid/p S241/ C 2/P 6/ln 1-13; p S237/C 1/ P 3/ln 1-5/Fig 1] Classe APR Ang I Ang II Diurético IECA BRA RESUMO DO SLIDE: DIURÉTICOS, ACEIs E ARBs ATIVAM O RS; A INIBIÇÃO DA RENINA, NÃO Apesar do impedimento do inibidor da enzima conversora da angiotensina (ACE) reduzir os níveis de angiotensina II (Ang II) (evitando a formação de Ang II da Ang I), a terapia ACEI está associada a uma elevação compensatória da atividade da renina plasmática e dos níveis da Ang I plasmática, talvez devido à negação do circuito de resposta onde a Ang II inibe a secreção de renina por meio da estimulação do receptor AT1. Esse processo compensatório pode superar os efeitos da inibição da ACE1 . Longe de bloquear a formação da Ang II em circulação, a terapia com o bloqueador do receptor da angiotensina (ARB) está associada a elevadas concentrações da Ang II plasmática, acionadas por um aumento da atividade da renina plasmática ligada à inibição da resposta negativa mediado por AT1 na liberação de renina2,3 . Os aumentos na atividade da renina plasmática (PRA) estão associados ao aumento do risco cardiovascular4,5 . Uma demonstração farmacológica realizada por Azizi et al comparou os efeitos do inibidor de renina por Alisquireno e o ARB valsartan na interrupção da resposta Ang II-renina e na inibição da PRA. Descobriram que a PRA aumentou consideravelmente com valsartan (P<0,05 versus Alisquireno). A combinação de valsartan e Alisquireno (Al 150 mg + V 80 mg) reduziu a PRA abaixo dos valores de controle (1,43 ng Ang I/mL por hora na linha basal versus 0,5 ng Ang I/mL por hora em 4 horas pós dose). Os perfis da Ang I e da Ang II plasmáticas seguiram o mesmo padrão dos perfis PRA para cada terapia de combinação6 . O principal mecanismo de ação dos diuréticos, a indução da depleção de volume, é um essencial iniciador fisiológico ou patofisiológico da secreção de renina. A secreção de renina é o passo inicial da cascata RS, levando a maiores níveis de Ang I e Ang II7,8 . A terapia diurética em pacientes com hipertensão tem sido associada a aumentos nas concentrações tanto de PRA como de aldosterona9 . [1/Johnston/p 10/ C 1/P 3/ln 6-14, C 2/P 1/ln 1-3] [2/Widdop/p 516/ C 2/P 1/ln 1-3] [3/Fabiani/p 267/ P 2/ln 1-3] [4/Stanton/p 6/ C 2/P 2/ln 6-10] [5/Alderman/p 1/ Abstract/C 1/P 2/ ln 11-13] [6/Azizi/p3127/ C 2/P 5/ln 1-5/ P 6/ln 1-3; p 3129/ C 1/P 1/ln 1-3, p 3128/Table 1] [7/Waybill/p963/ C 1/P 6/ln 1-3] [8/Reid/p S241/ C 2/P 6/ln 1-13; p S237/C 1/ P 3/ln 1-5/Fig 1] [9/Fernandez/ p 515/Tables 2 and 3] Alisquireno Johnston CI. Angiotensin II type 1 receptor blockade: a novel therapeutic concept. Blood Pressure. 2000;9(suppl 1):9-13. Widdop RE, Matrougui K, Levy BI, et al. AT2 receptor-mediated relaxation is preserved after long-term AT1 receptor blockade. Hypertension. 2002;40: Fabiani ME, Johnston CI. AT1 receptor antagonists and antihypertensive agents. In: Epstein M, Brunner HR, eds. Angiotensin II Receptor Antagonists. Philadelphia, Pa: Hanley & Belfus, Inc; 2001: Stanton A. Potential of renin inhibition in cardiovascular disease. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003;4:6-10. Alderman MH, Ooi WL, Cohen H, et al. Plasma renin activity: a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients. Am J Hypertens. 1997;10:1-8. Azizi M, Menard J, Bissery A, et al. J Am Soc Nephrol.2004;15: Waybill MM, Waybill PN. A practical approach to hypertension in the 21st Century. J Vasc Interv Radiol. 2003;14: Reid IA. The renin-angiotensin system: physiology, pathophysiology, and pharmacology. Adv Physiol Ed. 1998;20:S236-S245. Fernandez PG, Snedden W, Nath C, et al. Hemodynamic and neurohumoral factors in the response of hypertensives to hydrochlorothiazide therapy. Clin Invest Med. 1987;10:

BRAs, Morbidade e Mortalidade através do Continuum Cardiovascular
Dilatação Ventricular Remodelação Insuf. Cardíaca congestiva Infarto do Miocárdio Aterosclerose e HVE Doença micro-vascular e cardíaca estágio final Fatores de risco Diabetes Hipertensão Morte Adaptado de Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:

Diretrizes Sociedade Brasileira de Cardiologia para diagnóstico e tratamento ICC
Determinação da gravidade pacientes com IC Classe IIa/grauB Diagnóstico diferencial Classe IIa/grauB Diagnóstico de Insuficiência cardíaca diastólica Classe IIa/grauB Monitorização, tratamento e avaliação da Classe IIa/grauB resposta terapêutica Rastreamento da disfunção ventricular Classe IIb/grauB na população geral Indicação de BNP Classe Arq Bras Cardiol volume 79, (suplemento IV), 2002

Concentração de BNP e Gravidade da IC
500 1000 1500 2000 2500 2013 ± 266 Concentração BNP (pg/mL) 791 ± 165 186 ± 22 Leve (n=27) Moderada (n=34) Grave (n=36) Gravidade IC Dao Q, Krishnaswamy P, Kazanegra R, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:

BNP e disfunção ventricular
1200 1077+/-272 1000 800 BNP pg/mL 567+/-113 600 391+/-89 400 200 30 normal sistólica diastólica sist + diast n=105 n= n= n=14 Disfunção Maisel A, et al. Am Heart J Mar;141(3):

Curva de sobrevida cumulativa em pacientes com ICC estratificados pela concentração média de BNP
100 BNP < 73 pg/ml 80 p < 60 Sobrevida cumulativa (%) 40 BNP > 73 pg/ml 20 The graph illustrates the survival rates of CHF patients with left ventricular dysfunction using BNP as an indicator of disease severity. As expected, patients with higher disease severity, as reflected by the BNP level, had a lower chance of survival over 50 months. This work by Tsutamoto inspired a great deal of BNP research. 10 20 30 40 50 Meses Tsutamoto T, et al. Circulation 1997;96: The Triage® BNP Test is indicated for use as an aid in the diagnosis of congestive heart failure.

Tratamento da ICC Orientação pelo BNP (<200 p/mol/L)
ICC ou Morte % Livre P=0,049 Orientado pelo BNP Usual dias Troughton RW, et al. Lancet 2000;355:

Análise do BNP no estudo Val-HeFT: Mortalidade por todas as causas, Morbidade (IC)
Probabilidade de Sobrevida Tempo após a randomização em meses % Mortalidade Inder S, et al. Circulation. 2003;107:

Observação do Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Alisquireno
Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24 55

Estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado
Desenho do estudo : Estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado População do estudo : 302 pacientes Critérios de inclusão : Hipertensão Insuficiência cardíaca estável Níveis de peptídeo natriurético tipo B (BNP) >150 pg/mL Período de tratamento : 12 semanas The ALOFT study was a randomized, double-blind, placebo-controlled study in 302 patients with hypertension, stable heart failure and B-type natriuretic peptide levels >100 pg/mL. The ALOFT study was completed in Quarter 2 of 2007. Reference McMurray JJV. Haemodynamic, neurohumoral, renal and ambulatory electrocardiographic effects of a new oral renin inhibitor in stable heart failure. Oral presentation at European Society of Cardiology Congress, Vienna, Austria. 1–5 September 2007. Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24 56

Terapia padrão otimizada Terapia padrão otimizada + Alisquireno 150 mg
n=280 pacientes com IC estável, BNP >150 pg/mL Randomização Aberto Período Duplo-cego Terapia padrão otimizada ou Terapia padrão otimizada + Alisquireno 150 mg In the ALOFT study, 280 patients with stable heart failure (HF) and hypertension will receive placebo during a 2-week run-in period, followed by 12-semanas of double-blind treatment with Rasilez 150 mg or placebo. All patients will receive standard therapy for HF throughout the study. The primary endpoint is safety and tolerability. Additional endpoints include decrease in B-type natriuretic peptide and symptomatic relief of HF, 24-hour urine sampling for aldosterone and protein, cardiac ultrasound, Holter monitoring and markers of glucose metabolism. Abbreviations ALOFT = Rasilez Observation of Heart Failure Treatment HF = heart failure HTN = hypertension BNP = B-type natriuretic peptide NT-proBNP = N-terminal brain natriuretic peptide NE = norepinephrine hsCRP = high-sensitivity C-reactive protein hsIL-6 = interleukin 6 TNFα = tumour necrosis factor alpha MMP-9 = matrix metalloproteinase 9 PIIINP = type III procollagen peptide PRA = plasma renin activity HRV = heart rate variability FPG = fasting plasma glucose HbA1c = haemoglobin A1c HOMA-IR = homeostasis model assessment-insulin resistance QoL = quality of life KCCQ = Kansas City cardiomyopathy questionnaire Reference Novartis, data on file (Study 2313 protocol). 2 semanas 12 semanas Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24 57

Redução significativa de BNP com o uso de Alisquireno
Tratamento padrão otimizado + Alisquireno 150 mg Tratamento padrão otimizado + placebo n=156 n=146 −10 −12.2 −20 −30 −40 −50 −60 −61.4 −70 p=0.0160 Alteração de BNP em relação ao início do estudo (pg/mL) Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24

Efeito do Rasilez® + terapia otimizada sobre o BNP
Espironolactona Hidralazina-dinitrato de isossorbida Alisquireno Valsartana ALOFT 3 meses Val-HeFT 4 meses RALES 3 meses A-HeFT 6 meses 10 2 n=1890 n=137 n=148 n=1850 n=51 n=50 n=340 n=343 −10 − 6 −8 −12 −20 −15 * −30 −34 −40 −39 ** −50 * −60 The mean change from baseline in plasma BNP level observed at the end of the ALOFT study was –61.4 pg/mL for aliskiren 150 mg (representing a reduction of approximately 20%).1 This decrease in BNP is greater than that observed in several studies that have examined the effects of other antihypertensives on BNP.2-4 Patient populations ALOFT – patients with hypertension, stable heart failure (HF) and BNP levels >100 pg/mL, receiving optimal antihypertensive therapy. Val-HeFT – patients with stable, symptomatic HF, receiving prescribed therapy for HF, and with LV ejection fraction <40%, and with LV internal diameter in diastole >2.9 cm/m2 adjusted for body surface area. RALES – patients with a history of New York Heart Association functional class IV HF within the 6 months before the study, class III or IV HF at randomization, receiving full treatment with ACE inhibitors and loop diuretics, and with LV ejection fraction <35%. A-HeFT – African-American patients with chronic HF (symptomatic), receiving recommended therapy for HF, and with LV ejection fraction ≤35%. Patients with LV ejection fraction >35% but <45% were required to have LV transverse diameter in diastole of ≥2.9 cm/m2 body surface area or >6.5 cm. Mean baseline concentrations of BNP: ALOFT: 291 pg/mL; Val-HeFT: 181 pg/mL; RALES: ~70 pg/mL; A-HeFT: ~300 pg/ml However, a randomized, controlled, active-comparator clinical trial in a single patient population would be required to conclusively determine whether the effect of aliskiren on BNP was greater than that with other antihypertensives. References 1. McMurray JJV. Haemodynamic, neurohumoral, renal and ambulatory electrocardiographic effects of a new oral renin inhibitor in stable heart failure. Oral presentation at ESC, Vienna, Austria. 1–5 September 2007. 2. Latini R, Masson S, Anand I, et al. Effects of valsartan on circulating brain natriuretic peptide and norepinephrine in symptomatic chronic heart failure: the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Circulation 2002;106:2454–2458. 3. Rousseau MF, Gurne O, Duprez D, et al. Beneficial neurohormonal profile of spironolactone in severe congestive heart failure: results from the RALES neurohormonal substudy. J Am Coll Cardiol 2002;40:1596–1601. 4. Cohn JN, Tam SW, Anand IS, et al. Isosorbide dinitrate and hydralazine in a fixed dose combination produces further regression of left ventricular remodeling in a well-treated black population with heart failure: results from A-HeFT. J Card Fail 2007;13:331–339. −61 −70 * Alteração a partir do basal no BNP (pg/mL) Placebo *p≤0,05 vs placebo;**p<0,0001 vs placebo 1McMurray. 2007; 2Latini et al. 2002 3Rousseau et al. 2002; 4Cohn et al. 2007 Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24

Alisquireno proporciona reduções significativas na APR
Tratamento padrão otimizado + Alisquireno 150 mg Tratamento padrão otimizado + placebo n=145 n=137 -0,97 −2 −4 After 12 semanas’ treatment, Rasilez 150 mg added to optimal heart failure (HF) therapy provided significantly greater reductions in plasma renin activity (PRA) compared with placebo (p<0.0001). The mean reduction from baseline in PRA was 5.7 ng/mL/h in Rasilez-treated patients compared with 1.0 ng/mL/h in the placebo group. Reference McMurray JJV. Haemodynamic, neurohumoral, renal and ambulatory electrocardiographic effects of a new oral renin inhibitor in stable heart failure. Oral presentation at European Society of Cardiology Congress, Vienna, Austria. 1–5 September 2007. −6 −5,71 * −8 Alteração média a partir do basal na APR na Semana 12 (ng/mL/h) *p<0,0001 vs placebo Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24 60

Alisquireno: Melhora de parâmetros de relaxamento diastólico já em 12 semanas de tratamento
TERAPIA OTIMIZADA + ALISQUIRENO VERSUS TERAPIA OTIMIZADA + PLACEBO p Alisquireno 150 mg (n=118) Placebo VDF, ml −6.2 (11.5) −5.5 (10.3) 0.92 VSF, ml −8.4 (15.5) −7.4 (13.4) FEVE, % 1.7 (3.1) 1.6 (2.9) 0.96 RM / área AE −4.1 (10.1) 1.3 (10.1) 0.0006 *E/E’ −0.84 (8.0) 0.12 (6.9) 0.047 Em paralelo às mudanças sociais, econômicas e culturais, o perfil de doenças cardiovasculares que mais causam morte no Brasil tem modificado substancialmente nos últimos 25 anos. Enquanto a mortalidade por Doença de Chagas e por Febre Reumática tem diminuído, a incidência de morte por doenças cardiovasculares tem aumentado. Além disso, embora a incidência de morte por doenças cerebrovasculares ainda seja mais alta que a mortalidade por IAM, o aumento desta última tem sido consistentemente maior nestes 25 anos. VDF=volume diatólico final; VSF=volume sistólico final; RM=regurgitação mitral; AE= átrio esquerdo; E=pico de fluxo transmitral na diástole precoce E’=velocidade de relaxamento anular da valva mitral Mc Murray et al, Circulation Heart Failure 2008; 1: 17-24

Resumo Alisquireno 150 mg proporcionou reduções significativas nos níveis de BNP plasmático, sendo mais eficaz que a terapia padrão. Dadas as reduções significativas nos níveis de BNP observadas no estudo ALOFT, a terapia com alisquireno pode ter o potencial de reduzir a morbidade e a mortalidade em pacientes com IC O estudo ALOFT atingiu seu objetivo primário em mostrar segurança e tolerabilidade de alisquireno quando adicionado à terapia padrão em pacientes com hipertensão e IC 62

Proteinúria Basal (AU/Cr mg/g)
RENAAL: Risco de Desfecho Composto Primário Aumenta Conforme o Nível Crescente da Proteinúria Basal 15 10 Risco Relativo 5 Em RENAAL, we also demonstrated em Type 2 diabetic pacientes there is a strong relationship between baseline Proteinúria e risk de primário event. This slide on the Y-axis is the hazard ratio for primário events relative to 300 mg alb/cr ratio, which was entry criteria for Proteinúria em our study. On the X-axis different categories de baseline Proteinúria (alb/creatinine, mg/g) are listed. As it is shown, the relative risk de primário events increases as baseline Proteinúria increases. For example, em pacientes with baseline Proteinúria >4000 mg/g the hazard ratio for primário outcome compared to 300 mg/g Proteinúria is approximately 10 times higher. 1 300 2000 4000 6000 Proteinúria Basal (AU/Cr mg/g) Zeeuw D, et al. Kidney Int Jun;65(6): 63

Estudo LIFE – Excreção Urinária de Albumina e Risco Cardiovascular
Pacientes: 55 a 80 anos, HA Estágio 2 e 3, HVE (ECG) “Endpoint” composto Mortalidade CV Mortalidade Geral Risco Cardiovascular Ajustado Albuminúria <2, ,2 a ,6 a ,2 a ,2 a ,3 a ,8 a ,4 a ,2 a >83,4 (mg/g creat) , , , , , , , ,4A Wachtell K, et al. Ann Intern Med 2003;139:901.

Prognóstico e Significado da Proteinúria The Framingham Study - 16 anos de seguimento (idade anos) Mortalidade geral Mortalidade cardiovascular Incidência anual / 1000 ajustado para a idade Kannel WB, et al. Am Heart J 1984, 108: 1347. 65

Mecanismos de lesão renal induzidos pela Ang II
Aumento da PA, e PIG Aumento do influxo mesangial de macromoléculas Aumento de proteinúria Injúria Túbulo-intersticial Aumento de aldosterona, e reabsorção de sódio Estímulo à endotelina, TGF-ß, PDGF, PAI-1 Estímulo ao desenvolvimento de proto-oncogenes Estímulo à produção de superóxidos Aumento da produção de NH3 (Fatores de crescimento e complemento)

Proteinúria e Progressão para IRC
Lesão Glomerular Proteína Proteína e fragmentos Transporte Ativação de citocinas Indução de Inflamação e Fibrose Intersticial Proteinúria Mayer G, et al, Kidney Int, 1993.

Alisquireno na Avaliação de Proteinúria no Diabetes
68

Duplo-cego, randomizado, placebo-controlado
Desenho do estudo: Duplo-cego, randomizado, placebo-controlado População do estudo : 599 pacientes Critérios de inclusão: Hipertensão leve a moderada Diabetes do tipo 2 Proteinúria Período de tratamento: 24 semanas The AVOID study was a 24-week, double-blind, randomized, placebo-controlled study in 599 patients with mild-to-moderate hypertension, Type 2 diabetes and proteinuria (urinary albumin-to-creatinine ratio [UACR] 100–3500 mg/g).1,2 The AVOID study was completed in Quarter 2, 2007. Reference 1. Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007. 2. Parving H-H, Lewis JB, Lewis EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Abstract and poster #SA-PO1051 presented at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 3 November 2007. Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 69

n=496 pacientes com HA, DM, e Proteinúria (300–3500 mg/gr)
Aberto Duplo-cego Losartana 100 mg/dia + Terapia anti-hipertensiva otimizada + Alisquireno 150 mg Alisquireno 300 mg ou The Rasilez in the EValuation of PrOteinuria in Diabetes (AVOID) trial is a 6-month study of Rasilez 150 and 300 mg once daily as an addition to the angiotensin receptor blocker (ARB) losartan 100 mg once daily plus optimized hypertension treatment in 496 males and females with controlled hypertension, type 2 diabetes and proteinuria. All patients will receive losartan 100 mg throughout the study. At baseline, patients will be randomized to Rasilez 150 mg or placebo with forced titration at 3 months to Rasilez 300 mg (or placebo) for a further 3 months, followed by a 2 month withdrawal period. The primary endpoint is the urinary albumin/creatinine ratio (UACR), while secondary endpoints include exploratory analyses of plasma and urine biomarkers. Abbreviations AVOID = Rasilez in the EValuation of PrOteinuria in Diabetes HTN = hypertension DM = diabetes mellitus UACR = urine albumin/creatinine ratio PRA = plasma renin activity Ang II = angiotensin II hsCRP = high-sensitivity C-reactive protein PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1 TNF-α = tumour necrosis factor alpha TGF-β = transforming growth factor beta IL-6 = interleukin 6 MCP-1 = monocyte chemo attractant protein-1 MMP-9 = matrix metalloproteinase 9 Reference Novartis, data on file (Study C2201 protocol). Placebo Placebo 3 a 4 meses 3 meses 3 meses Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 70

Os objetivos secundários incluíram:
Objetivo primário: Alteração na relação de albumina/creatinina urinária – amostra isolada (RAC) do basal ao final do estudo Os objetivos secundários incluíram: Proporção de pacientes com redução ≥50% na RAC no final do estudo Efeito do tratamento sobre a PA Segurança e tolerabilidade The primary objective of the AVOID study was to assess the change in urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline to study end with Rasilez when added to losartan 100 mg once daily and optimal antihypertensive therapy, compared with placebo. A range of secondary objectives were assessed in AVOID and included: the proportion of patients with ≥50% reduction in UACR at study end the effect of treatment on blood pressure (BP) the effect of treatment on urinary albumin excretion rate (UAER) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) the safety and tolerability of treatment. Reference Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007. Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 71

ALTERAÇÃO MÉDIA EM RELAÇÃO AO BASAL NA RUAC NA SEMANA 24 (%)
5 2 n=289 n=287 −5 −10 The primary objective of the AVOID study was to assess the change in urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline to study end with Rasilez when added to losartan 100 mg once daily and optimal antihypertensive therapy, compared with placebo. A range of secondary objectives were assessed in AVOID and included: the proportion of patients with ≥50% reduction in UACR at study end the effect of treatment on blood pressure (BP) the effect of treatment on urinary albumin excretion rate (UAER) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) the safety and tolerability of treatment. Reference Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007. −15 −18 * −20 Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg Tratamento otimizado + placebo ( Losartana 100mg) Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 72

Mais pacientes alcançaram redução ≥50% na RUAC
Pacientes com redução ≥50% na RUAC em relação ao basal na Semana 24 (%) 30 * 24,7 25 n=287 20 15 12,5 n=289 10 The primary objective of the AVOID study was to assess the change in urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline to study end with Rasilez when added to losartan 100 mg once daily and optimal antihypertensive therapy, compared with placebo. A range of secondary objectives were assessed in AVOID and included: the proportion of patients with ≥50% reduction in UACR at study end the effect of treatment on blood pressure (BP) the effect of treatment on urinary albumin excretion rate (UAER) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) the safety and tolerability of treatment. Reference Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007. 5 Tratamento otimizado + alisquireno 300 mg Tratamento otimizado + placebo ( Losartana 100mg) *p<0,0002 vs placebo Basal foi o valor na Semana -2 Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 73

Terapia anti-hipertensiva otimizada +
A PA PERMANECEU SIMILAR NOS GRUPOS ALISQUIRENO E PLACEBO 140 Sistólica 130 120 110 100 90 80 Diastólica 70 The primary objective of the AVOID study was to assess the change in urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline to study end with Rasilez when added to losartan 100 mg once daily and optimal antihypertensive therapy, compared with placebo. A range of secondary objectives were assessed in AVOID and included: the proportion of patients with ≥50% reduction in UACR at study end the effect of treatment on blood pressure (BP) the effect of treatment on urinary albumin excretion rate (UAER) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) the safety and tolerability of treatment. Reference Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007. 60 –2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Semana Terapia anti-hipertensiva otimizada + Alisquireno Placebo Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 74

RESUMO Em pacientes hipertensos, DM 2 e com proteinúria recebendo losartana e terapia anti-hipertensiva otimizada: Alisquireno 300 mg proporcionou redução adicional na RUAC a partir do basal de até 20% em comparação com o placebo Uma proporção significativamente maior de pacientes experimentou uma redução ≥50% na RUAC a partir do basal com alisquireno O efeito do alisquireno sobre a RUAC parece ser independente do nível de controle da PA The primary objective of the AVOID study was to assess the change in urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) from baseline to study end with Rasilez when added to losartan 100 mg once daily and optimal antihypertensive therapy, compared with placebo. A range of secondary objectives were assessed in AVOID and included: the proportion of patients with ≥50% reduction in UACR at study end the effect of treatment on blood pressure (BP) the effect of treatment on urinary albumin excretion rate (UAER) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) the safety and tolerability of treatment. Reference Parving H-H, Lewis, JB, Lewis, EJ, Hollenberg NK. Rasilez in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes (AVOID). Oral presentation at American Society of Nephrology Renal Week, San Francisco, USA. 4 November 2007. Parving et al, N Engl J Med, 2008 Jun; 358 (23): 75

Randomização anlodipino 10 mg anlodipino 5 mg HCTZ 25 mg HCTZ 12.5 mg
alisquireno 300 mg alisquireno 150 mg Wash -out ramipril 5 mg ramipril 10 mg HCTZ 12.5 mg HCTZ 25 mg anlodipino 5 mg anlodipino 10 mg 2 sem 4 semanas 8 semanas 4 semanas 6 semanas 6 semanas 8 semanas Pacientes com PAS 140 mmHg após 4 semanas de tratamento com alisquireno 150 mg ou ramipril 5 mg receberam titulação de ramipril ou alisquireno, e sequencial adição e titulação de HCTZ e anlodipino se necessário Duprez DA, et al. Circulation 2008;118(Suppl. 18):S886. 76

EFEITO NA PAS –5 –10 –11.6 –15 –14.0 * –17.3 –18.1 –20 –19.6 –20.0 * ‡
Ramipril ± HCTZ ± Anlo Alisquireno ± HCTZ ± Anlo Ramipril ± HCTZ Alisquireno ± HCTZ Ramipril Alisquireno –5 –10 –11.6 –15 –14.0 * –17.3 –18.1 –20 –19.6 –20.0 * ‡ –25 Semana 12§ Semana 22 Semana 36§ Decréscimo médio em relação ao baseline PAS (mmHg) *p<0.05 vs terapia à base de ramipril (superioridade); ‡p= (superioridade), p< (não-inferioridade) vs terapia à base de ramipril. § Dados calculados utilizando-se a última observação e, então, projetados. Dosagens: ramipril = 5 ou 10 mg; alisquireno = 150 ou 300 mg; HCTZ = 12.5 ou 25 mg; anlodipino = 5 or 10 mg. Duprez DA, et al. Circulation 2008;118(Suppl. 18):S886. 77

EFEITOS NA PAD –4 –3.6 –5.1 * –7.0 –8 –7.3 –8.2 –8.2 * ‡ –12
Ramipril ± HCTZ ± Anlo Alisquireno ± HCTZ ± Anlo Ramipril ± HCTZ Alisquireno ± HCTZ Ramipril Alisquireno –4 –3.6 –5.1 * –8 –7.0 –7.3 –8.2 –8.2 * ‡ –12 Semana 12§ Semana 22 Semana 36§ Decréscimo médio em relação ao baseline PAD (mmHg) *p<0.05 vs terapia à base de ramipril (superioridade); ‡p= (superioridade), p< (não-inferioridade) vs terapia à base de ramipril. §Dados calculados utilizando-se a última observação e, então, projetados. Dosagens: ramipril = 5 ou 10 mg; alisquireno = 150 ou 300 mg; HCTZ = 12.5 or 25 mg; anlodipino = 5 ou 10 mg. Duprez DA, et al. Circulation 2008;118(Suppl. 18):S886. 78

TAXA DE CONTROLE Taxa de controle pressórico‡ (%) 100 * 80 * 69.0 65.6
Semana 12§ Semana 22 Semana 36§ * 80 * 69.0 65.6 57.7 57.5 60 * 46.3 39.3 40 20 Ramipril Alisquireno Ramipril ± HCTZ Alisquireno ± HCTZ Ramipril ± HCTZ ± Anlo Alisquireno ± HCTZ ± Anlo ‡Controle definido como PA <140/90 mmHg. *p<0.05 vs terapia à base de ramipril (superioridade) § Dados calculados utilizando-se a última observação e, então, projetados. Dosagens: ramipril = 5 ou 10 mg; alisquireno = 150 ou 300 mg; HCTZ = 12.5 ou 25 mg; anlodipino = 5 ou 10 mg. Duprez DA, et al. Circulation 2008;118(Suppl. 18):S886. 79

Necessidade de adição de HCTZ Necessidade de adição de anlodipino
TERAPIA COMPLEMENTAR Proporção (%) de pacientes que necessitaram de adição de terapia (Semana 36) Necessidade de adição de HCTZ Necessidade de adição de anlodipino 100 80 60 * 56 46 40 * 16 20 12 Ramipril Alisquireno Ramipril Alisquireno *p<0.05 vs terapia à base de ramipril (superioridade) Duprez DA, et al. Circulation 2008;118(Suppl. 18):S886. 80

Rasilez®: baixa interação com outras medicações
Sem interação: Anlodipino, Acenocoumarol, Alopurinol Atenolol, Cimetidina, Digoxina, Hidroclorotiazida, Celecoxibe Fenofibrato, Ramipril, Pioglitazona, Nitratos Interação com Isoenzimas do citocromo P450 Alisquireno é minimamente metabolizado por este grupo enzimático não causando indução ou inibição deste sistema (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, e CYP3A) Vaidyanathan et al. 2005; Dieterle et al. 2005; Dieterich et al. 2006a; Dieterich et al. 2006b; Novartis, data on file [Studies 2221; 2212; 2234; 2216; 2218; 2220; 2209; 2211;2334]

Rasilez®: baixa interação com outras medicações
Interações com a glicoproteína P (gpP): Sem interação relevante, sem ajuste necessário Intensidade da Inibição (potente) Interação Atorvastatina (80mg) Cetoconazol (200mg) Alisquireno (300mg) aumenta a Cmax & AUC em 50% Alisquireno (300mg) aumenta a Cmax & AUC em 80% Clinical Pharmacology study report CSPP100A 2234, An open-label, multiple-dose study to evaluate the pharmacokinetics, safety and tolerability of SPP100 (Alisquireno) and Atorvastatin (Lipitor®) administered alone and in combination in healthy subjects – 10 April 2006 Clinical Pharmacology study report CSPP100A 2334, An open-label, multiple-dose study to evaluate the pharmacokinetics, safety and tolerability of SPP100 (Alisquireno) when given alone and in combination with ketoconazole to healthy volunteers – 19 December 2005 Vaidyanathan et al. 2005; Dieterle et al. 2005; Dieterich et al. 2006a; Dieterich et al. 2006b; Novartis, dados arquivados [Estudos 2221; 2212; 2234; 2216; 2218; 2220; 2209; 2211;2334]

RESUMO Em pacientes idosos com hipertensão:
A monoterapia com alisquireno promove reduções maiores na PAS e PAD comparado ao ramipril em monoterapia após 12 semanas Alisquireno, com ou sem HCTZ, promove maior redução na PAS comparado ao ramipril, com ou sem HCTZ, após 22 semanas A terapia à base de alisquireno promove redução maior na PAD comparada à terapia à base de ramipril após 36 semanas A terapia à base de alisquireno promove taxas superiores de controle da PA comparada à terapia à base de ramipril às semanas 12, 22 e 36 Menos pacientes requereram adição de HCTZ ou anlodipino para alcançar a meta pressórica com alisquireno comparado ao ramipril 83

Rasilez®: Ajustes necessários nas outras medicações
(Podem ser necessários ajustes de dose) Medicação Interação / razão furosemida Diminui a Cmax em 28% e AUC em 49% da furosemida  Dose deve ser corrigida para evitar sub-utilização Potássio e diuréticos poupadores de Potássio Assim como todos os bloqueadores do SRA, aumento o potássio  Ajuste de dose, descontinuação Não deve ser utilizado com ciclosporina Clinical Pharmacology study report CSPP100A 2211, An open label, multiple dose study to evaluate the pharmacokinetic drug-drug interaction between furosemide and Alisquireno when given alone or in combination to healthy volunteers – 05 November 2004 Alisquireno. Safety Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS). Special warnings and precautions for use.Interaction with other medicinal products and other forms of interaction Preclinical safety data. Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland. 3-Jul-07 Alisquireno. Safety Expert Statement. Rationale for changes to Novartis Core Data Sheet (CDS). Section 4.4 Special warnings and precautions for use.

Rasilez®: Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo Quando associado ao IECA diminui a incidência de tosse Pacientes com eventos adversos (%) Monoterapia com Ramipril n=278 Monoterapia com Alisquireno n=282 Terapia combinada com alisquireno/ramipril n=277 Qualquer EA 33,8 32,3 30,0 Descontinuação decorrente de EAs 4,0 3,9 2,2 EAs sérios 2,2 2,8 1,4 EAs mais freqüentes (2% em qualquer grupo) Cefaléia 6,1 3,2 2,9 Tosse Os resultados de segurança do estudo 2307 demonstraram que Alisquireno apresenta um perfil de EA semelhante ao ramipril em pacientes com diabetes. Aproximadamente um em três pacientes apresentou EAs, independentemente se receberam alisquireno, ramipril ou uma combinação de Alisquireno e ramipril. Pacientes que receberam monoterapia com ramipril apresentaram maior incidência de tosse do que pacientes que receberam alisquireno. Curiosamente, a incidência de tosse foi menor no grupo da terapia combinada. São necessários estudos adicionais para investigar tal efeito inesperado e beneficiador. A cefaléia e a diarréia foram relatados com mais freqüência no grupo recebendo ramipril, enquanto a ocorrência de nasopharyngitis foi mais freqüente no grupo recebendo alisquireno. Referências Data on file, Novartis 2005; Study ref:SPP100A2307. 4,7 2,1 1,8 Nasofaringite 1,8 3,2 1,1 Diarréia 2,5 1,1 1,1 Uresin Y, Taylor A, Kilo C, et al. Aliskiren, a novel renin inhibitor, has greater PA lowering than ramipril and additional BP-lowering when combined with ramipril in patients com diabetes and hypertension. J Hypertens 2006:24(Suppl 4): S82(P4.269). 85

Rasilez® - Resumo Adequado para administração oral uma vez ao dia
Baixo potencial para interações medicamentosas Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose em pacientes com comprometimento renal ou hepático Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo Eficácia nos diversos perfis de pacientes (independente de idade, sexo, etnia) 86 86

Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM1
250 Sem complicações Complicações 200 150 Renina inativa 100 50 10 20 30 40 50 60 70 Idade (anos) Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 88 88

Inatividade plasmática de renina em relação a idade no DM2
250 Sem complicações Complicações 200 150 Renina inativa 100 50 30 40 50 60 70 Idade (anos) Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 89 89

Inatividade plasmática de renina em relação ao tempo de duração do DM1
250 Sem complicações Complicações 200 150 Renina inativa 100 50 40 50 60 70 Anos de diabetes Luetscher JA et al., N Eng J Med 1985, 312: 90 90

Crianças com DM1 % complicações Segmento (meses) 100 80 60 40 20 12 24
Pro-renina normal 80 60 % complicações 40 Pro-renina acima limite superior 20 12 24 36 48 Segmento (meses) Wilson DM & Luetscher JA. N Eng J Med 1990, 323: 91 91

Pro-renina plasmática em adolescentes
450 400 350 300 250 Pro-renina plasmática (pg/ml) 200 150 100 50 IDDM sem microalb. IDDM com microalb. Daneman D et al., Kidney International 1994;46: 92 92

All cases (n=23) Captopril (n=9) Lisinopril (n=11) Rampril (n=3)
ACE inhibition All cases (n=23) Captopril (n=9) Lisinopril (n=11) Rampril (n=3) Renin inhibition All cases (n=24) Enalkiren (n=7) Enalkiren (n=9) Zankiren (n=8) 50 100 150 200 DRPF (ml/min/1.73m2)

Prevenção da evolução da doença renal Estudos com BRAs vs Evolução Natural
natural da doença Estudos com BRAs em dose máxima Evolução sem doença - 12 -6 -2 Proteção Ideal Declíneo da taxa de filtração glomerular (mL/min/1.73m2/ano) Proteção proporcionada por BRAs BRAs reduzem pela metade a perda da função renal, no entanto, mesmo com o tratamento com doses máximas, a progressão da doença continua, mostrando a necessidade de melhor proteção Nakao N et al. Lancet. December 17, 2002.

? ROADMAP BENEDICT + IRMA - 2 + IDNT + RENAAL + Normoalbuminúria
Microalbuminúria Macroalbuminúria Ruggenenti P, et al. N Eng J Med 2004;35: Lewis EJ. N Engl J Med 2001;345: Brenner BM. N Engl J Med 2001;345: Parving HH. N Engl J Med 2001;345:

What has been achieved and questions
Progression of diabetic nephropathy can be retarded, maybe stopped. Can it be reversed? Progression of microalbuminuria can be delayed, stopped, reversed. Does this directly translate into organ protection?

New Challenges Can microalbuminuria be prevented?
Does this translate into cardiorenal protection?

Rasilez® - Resumo Adequado para administração oral uma vez ao dia
Baixo potencial para interações medicamentosas Não é necessário nenhum ajuste inicial de dose em pacientes com comprometimento renal ou hepático Segurança e tolerabilidade semelhantes ao placebo Eficácia nos diversos perfis de pacientes (independente de idade, sexo, etnia) 98 98

Diabetic Cardiomiopathy
Angiotensin II and Hyperglycemia Interaction between hemodynamics and humoral factors RAS SYSTEM Hyperglycemia  GLUCOSE GLUT 1 AII AT1 Protein Kinase C (CPK) INCREASE IN GFR  TGF1  Albuminuria Glomeruloesclerosis LVH Fibrosis Increased extracelular matrix Diabetic Nephropathy Diabetic Cardiomiopathy

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