Life Tables & Kaplan-Meier

Apresentação em tema: "Life Tables & Kaplan-Meier"— Transcrição da apresentação:

1 Life Tables & Kaplan-Meier
Análise de Sobrevivência Life Tables & Kaplan-Meier Prof. Ivan Balducci FOSJC / Unesp

2 Análise de Sobrevivência
Todo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função do tempo O tempo faz sempre o mesmo, quer rapidamente quer devagar, com tudo o que tem vida, por meio de uma ferida, por meio de uma doença, pelo fogo, pela fome ou por qualquer outra coisa: em algum momento, toda essa vida florescente será cinza. Caducidade é o que a cinza exprime Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35)

3 Análise de Sobrevivência
Todo organismo vivo acaba morrendo, e a morte é função do tempo Tudo se converterá em cinza: a minha casa, a minha roupa, o meu dinheiro: campo, prados e bosques; a mão com que agora escrevo, os olhos com que leio, o meu corpo inteiro; as pessoas que amei, que odiei, que temi. O que sobre a face da terra me pareceu grande e o que me pareceu pequeno e desprezível – tudo cinza..., tudo... Os sinais sagrados. Romano Guardini. Ed. Quadrante, SP, 1993: A cinza (p.34-35) Não há nada que resista ao tempo

4 Análise de Sobrevivência
Dados de tempo de sobrevivência tempo de sobrevivência é definido como o tempo para a ocorrência de um evento específico, que pode ser o desenvolvimento de uma doença, resposta a um tratamento, reincidência, ou morte. Análises de tempo de sobrevivência usados em estudos biomédicos, Engenharia, Sociologia, Companhia de Seguros, Marketing etc... Por exº: para a Sociologia, o tempo de sobrevivência pode ser a duração do 1º casamento

5 Análise de Sobrevivência
A Life Table dá a curva de sobrevivência para um grupo de indivíduos. Ela pode ser usada para estimar a sobrevivência ao longo de qualquer tempo da escala. O método da Life Table dá a probabilidade de morte (ou outro evento) para cada intervalo de tempo designado. Há dois métodos para estimar a sobrevivência: (1) o atuarial, ou Life Table, e (2) o Kaplan-Meier

6 Análise de Sobrevivência
Para um grupo de indivíduos, há uma distribuição de tempos para a morte, isto é, a idade não é a mesma para todos os indivíduos no grupo. A distribuição de mortes pode ser usada para derivar a probabilidade de mortes antes de uma idade específica para o grupo. A técnica mais comumente usada para determinar a probabilidade da morte (ou de algum end-point) é a Life Table.

7 Análise de Sobrevivência
A palavra sobrevivência é usada, mas outros end-points além da morte podem ser usados. A curva de sobrevivência será denotada por S(t), a probabilidade de sobrevivência t ou mais anos após a entrada no estudo. Há 4 critérios para calcular uma curva de sobrevivência: Um evento que indica o ponto inicial (exº: início de administrar a droga; End point (exº: morte, reaparição de uma doença); Entrada de pessoas num estudo pode ser em qualquer tempo durante o período de follow-up após a 1ª pessoa entrar; Nem todos os pacientes podem ter sido acompanhados durante o período de tempo.

8 Análise de Sobrevivência
Os pacientes são acompanhados até algum end-point Os pacientes que não alcançam o end-point caem em duas categorias: Perde-se a pista deles por algum motivo; Abandonam o estudo (desistem) O termo para perdido ou desistente é censurado

9 Life Tables: Observações Censuradas
Uma aplicação comum de dados de sobrevivência são as observações censuradas. Nem todos os elementos selecionados para o estudo atendem ao seguimento ao longo do período previamente estabelecido, podendo, a qualquer momento, desistir por motivos diversos. observações censuradas ocorrem quando o dado de interesse não foi registrado: seja devido ao fato de desistência do sujeito em estudo, ou porque o estudo terminou antes de que o evento ocorresse.

10 Modelos de sobrevivvência
3 patterns de mortalidade 1. Baixa early in life, Alta later in life 2. Mortalidade Constante 3. Alta early in life, Baixa later in life

11 This figure shows the three types of survivorship curves, one as no
This figure shows the three types of survivorship curves, one as no. survivors, and the second as death rate per capita Type 1 is common in human populations, low mortality early, higher late in life Type 2 is common for birds constant mortality Type 3 is common for fish, marine invertebrates, and parasites, high early, lower late

12 Análise de Sobrevivência
Objetivo: calcular a probabilidade de ocorrência de eventos ao longo de certo período, o qual é dividido em vários intervalos de tempo Os eventos podem ser de diversas naturezas, tais como: a) períodos de remissão de uma doença; b) tempo de sobrevivência de indivíduos acometidos por neoplasia; c) duração de matrimônios; d) efeitos de drogas e outros.

13 Life Tables Life Tables: é uma tabela de distribuição de freqüência aumentada. É o método mais direto para descrever a sobrevivência em uma amostra. A distribuição dos tempos de sobrevivência é dividido em um certo nº de intervalos. Para cada intervalo podemos calcular: nº (%) de casos que entram no respectivo intervalo “vivos”, nº (%) “mortos”, nº (%) “perdidos” ou “censurados”.

14 Exemplo de uma Life Table
Meses após cirurgia (i) nºs vivos no início do intervalo “at risk” ni nº de mortos durante o intervalo di nº de censurados durante o intervalo ci Probab. estimada de sobreviver pi Probab. (Si) estimada de sobreviver desde o início até o fim do intervalo i 1º Intervalo 0 – 11 15 2 0.87 2º Intervalo 12 – 23 13 1 0.84 0.73 3º Intervalo 24-35 10 4 1.00 4º Intervalo 36-47 6 3 0.33 0.24 = x = x = x =

15 Fórmulas para Life Tables pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2
ni = nº de pacientes vivos no início do intervalo i pi = probabilidade de sobreviver o intervalo i di= nº de mortos no intervalo i ci = nº de censurados no intervalo i Si = probabilidade de sobrevivência desde o início até o fim do intervalo(i) Si = p1 p2p3... pi

16 Exemplo: dados de sobrevivência p/ Life Table
Survival of Patients Following Radical Mastectomy for Breast Cancer Exemplo: dados de sobrevivência p/ Life Table Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Exemplo alfa Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses 6 24 7 25 30 9 31 10 37 11 12 38 13 40 14 42 15 45

17 Após 12 meses da cirurgia (0-11 meses): 2 pacientes morreram;
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses Exemplo alfa 1º intervalo: meses Intervalos escolhidos: 12 meses Após 12 meses da cirurgia (0-11 meses): 2 pacientes morreram; Zero foram censurados, conseqüentemente: n1 = 15, d1 = 2, c1 = 0. “d = death”

18 Fórmula para cada intervalo(i): pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses Exemplo alfa 1º intervalo: meses Fórmula para cada intervalo(i): pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2 Si = p1 A probabilidade estimada de sobreviver no final do 1º ano (S1) é: p1 = [(15-2-0/2) / (15-0/2) ] = 0.87 S1= 12meses = 0.87 = 87% é a chance de sobreviver

19 Para o 2º intervalo: sobraram 13 = n2= “at risk”
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses 1º intervalo Exemplo alfa 2º intervalo: 12-23 mes 6 24 Para o 2º intervalo: sobraram 13 = n2= “at risk” Durante o 24º mês da cirurgia (12-23 meses): 2 pacientes morreram; 1 paciente foi censurado, conseqüentemente: n2 = 13, d2 = 2, c2 = 1.

20 pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2
Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses Exemplo alfa 2º intervalo: 12-23 mes 6 24 pi = (ni-di-ci/2) / ni – ci/2 S2 = p1 x p2 A probabilidade estimada de sobreviver desde o começo até o final do 2º ano (S2) é: p2 = [(13-2-1/2) / (13-1/2) ] = 0.84 S2= 24 meses = 0.87 x 0.84 = 0.73 = 73%é a chance de viver

21 Durante o 36º mês da cirurgia (24 – 35 meses): Zero pacientes morreu;
Exemplo alfa Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses 6 24 7 25 30 3º intervalo: 24-35 9 31 Durante o 36º mês da cirurgia (24 – 35 meses): Zero pacientes morreu; 4 pacientes foram censurados, conseqüentemente: n3 = 10, d3 = 0, c3 = 4.

22 Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer
Exemplo alfa Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses 6 24 7 25 30 3º intervalo: 24-35 9 31 p3 = [(10-0-4/2) / (10-4/2) ] = 1.0 A probab. estimada de sobreviver desde o começo até o final do 3º ano S3 é: S3 = p1 x p2 x p3 S3= 36 meses = 0.87 x 0.84 x 0.73 x 1 = 0.73

23 Life Table final = x = x = x = pi Meses após cirurgia (i)
Exemplo alfa Meses após cirurgia (i) nºs vivos no início do intervalo “at risk” ni nº de mortos durante o intervalo di nº de censurados durante o intervalo ci Probab. estimada de sobreviver pi Probab. (Si) estimada de sobreviver desde o início até o fim do intervalo i 1º Intervalo 0 – 11 15 2 0.87 2º Intervalo 12 – 23 13 1 0.84 0.73 3º Intervalo 24-35 10 4 1.00 4º Intervalo 36-47 6 3 0.33 0.24 = x = x = x =

24 para entrada com os dados em um programa, por exº: MINITAB
Exemplo alfa Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer para entrada com os dados em um programa, por exº: MINITAB Paciente Morte Censurado Tempo Evento 1 6 meses 6 2 8 3 20 4 5 24 7 25 30 9 31 10 37 11 12 38 13 40 14 42 15 45

25 Resolução via MINITAB for Windows
Exemplo alfa Resolução via MINITAB for Windows STAT>> RELIABILITY / SURVIVAL > Nonparametric Distribution Analysis Right Censoring Specify time intervals: Actuarial Table Conditional Interval Number Number Number Probability Standard Lower Upper Entering Failed Censored of Failure Error Survival Standard % Normal CI Time Probability Error Lower Upper

26 Curva de sobrevivência do MINITAB for Windows
Exemplo alfa

27 FIM DO MÉTODO LIFE TABLE
INÍCIO DO MÉTODO KAPLAN-MEIER

28 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
O método de estimar a sobrevivência é similar à análise atuarial diferindo apenas em que o tempo que entra no estudo não é dividido em intervalos para a análise É especialmente apropriado em estudos que envolvem um nº pequeno de pacientes A sobrevivência é estimada cada vez que o paciente morre, assim as desistências são ignoradas na análise

29 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
Método de estimar a curva de sobrevivência que usa o tempo exato da morte

30 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
Survival of Patients Following Radical Mastectomy for Breast Cancer MÉTODO DE KAPLAN-MEIER Exemplo beta Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses 6 24 7 25 30 9 31 10 37 11 12 38 13 40 14 42 15 45

31 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
Exemplo beta MÉTODO DE KAPLAN-MEIER Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer Tempo (meses) Paciente Morte Censurado 1 6 meses 2 8 3 20 4 5 20 meses A primeira morte ocorre 6 meses após a cirurgia, e 14 pacientes estão ainda vivos: p1 = 14/(14+1) = 0.93 A segunda morte ocorre 8 meses após a cirurgia, e 13 pacientes estão ainda vivos: p2 = 13/(13+1) = 0.93 Duas mortes (nº s 3 e 4) ocorrem 20 meses após a cirurgia, p3 = 11/(11+2) = Observe que o paciente censurado em 20 meses é considerado vivo para o cálculo a 20 meses, ou seja, ele não é considerado no cálculo de p3.

32 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER
Exemplo beta MÉTODO DE KAPLAN-MEIER St ... Curva de sobrevivência no instante t A sobrevivência cumulativa é dada pelo produto: St = p1 p2p3... pi p1 = 14/(14+1) = 0.93  S1= 6 meses = 0.93 p2 = 13/(13+1) = 0.93  S2 = 8 meses = 0.93 x 0.93 = 0.86 p3 = 11/(11+2) =  S3 = 20 meses = 0.93 x 0.93 x 0.85 = 0.72

33 KAPLAN-MEIER Final di = x = x = x = x = Exemplo beta [1 – (di/ni)]
Meses após cirurgia nºs vivos nº de mortos pi Si 6 14 1 0.93 8 13 0.86 20 11 2 0.85 0.73 37 4 0.67 0.49 ni = at risk [1 – (di/ni)] di = x = x = x = x = 42 1 0.50 0.24

34 para entrada com os dados em um programa, por exº:
Exemplo beta Survival of Patients Folowing Radical Mastectomy for Breast Cancer para entrada com os dados em um programa, por exº: MedCalc; Statistix; Statistica; Minitab, etc... “statistical’s software” Paciente Morte Censurado Tempo Evento 1 6 meses 6 2 8 3 20 4 5 24 7 25 30 9 31 10 37 11 12 38 13 40 14 42 15 45

35 Exemplo beta TIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I. SE S(t) H(t)
STATISTIX KAPLAN-MEIER - EXEMP..., 9/12/2003, 5:02:00 PM KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION TIME VARIABLE: TIME EVENT VARIABLE: EVENT CEN- AT LOWER UPPER TIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I. SE S(t) H(t) Exemplo beta

36 Curva de sobrevivência do STATISTICA for windows
Exemplo beta Curva de sobrevivência do STATISTICA for windows

37 Life Tables vs Kaplan-Meier
Método Life Tables para dados agrupados Método Kaplan-Meier para dados agrupados e não agrupados Os dois métodos podem dar diferentes resultados mesmo se os mesmos dados forem considerados. Os resultados diferirão se observações censuradas e mortes ocorrerem no mesmo intervalo. No exemplo beta, duas mortes e uma observação censurada ocorreu 20 meses após a cirurgia. Os resultados irão diferir, portanto, para os dois métodos após 20 meses.

38 Life Tables vs Kaplan-Meier
- a vantagem sobre o Life Tables é que o resultado da estimativa não depende do agrupamento dos dados (em um certo nº de intervalos). “Os dois métodos são idênticos se os intervalos da Life Table contém no máximo uma observação”

39 Método de Kaplan-Meier
Exemplo gama Nº TIME EVENT 1 4 1: DIED 2 0: CENS. 3 10 1: DIED 14 5 6 24 Método de Kaplan-Meier Patient 1 died Patient 2 Lost to follow-up Patient 3 died Patient 4 died Patient 5 Lost to follow-up Kaplan-Meier or Product-Limit Method: another method of calculation survival when dates of events are known and often fewer persons in study. In this method, predetermined intervals are not used, but rather the exact time of death – intervals are determined by the event. Patient 6 died 4 10 14 24 Months Since Enrollment

40 Método de Kaplan-Meier
Exemplo gama Método de Kaplan-Meier qi (1) Times to death desde o início do tratamento (meses) (2) Nº alive e followed durante cada time intervalo (3) Nº que died at each time point (4) Proporção que died at that time: (3)/(2) (5) Proporção que survived at that time: 1.00-(4) (6) Cumulative Survival 4 6 1 .167 .833 10 .250 .750 ? 14 3 .333 .667 24 1.00 .000 ni di pi = 1- qi Si = p1 p2..pI Calculate the cumulative survivals. at risk

41 Método de Kaplan-Meier
Exemplo gama Método de Kaplan-Meier (1) Times to death desde o início do tratamento (meses) (2) Nº alive at each time (3) Nº who died at each time (4) Proporção que died at that time: (3)/(2) (5) Proporção que survived at that time: 1.00-(4) (6) Cumulative Survival 4 6 1 .167 .833 10 .250 .750 .625 14 3 .333 .667 .417 24 1.00 .000 = x = .833x.750=.625 .625x.667=.417 .417x0=0 x = x =

42 Kaplan-Meier Plot (N=6)
Exemplo gama Kaplan-Meier Plot (N=6) % Cumulative Surviving 100 .833 80 .625 60 .417 40 Cumulative survival by time periods. Small numbers give a “step function”. When information is available on exact time-to-event (e.g., death) use Kaplan-Meier Method rather than Life Table Method. 20 .0 4 10 14 24 Months After Enrollment

43 Forma de entrada dos dados nos Statistical´s softwares:
Exemplo gama Nº TIME EVENT 1 4 1: DIED 2 0: CENS. 3 10 1: DIED 14 5 6 24 Forma de entrada dos dados nos Statistical´s softwares: Statistix Minitab MedCalc, etc...

44 Exemplo gama STATISTIX 7.0
KAPLAN-MEIER PRODUCT-LIMIT SURVIVAL DISTRIBUTION TIME VARIABLE: TIME EVENT VARIABLE: EVENT CEN- AT LOWER UPPER TIME DIED SORED RISK 95% C.I. S(t) 95% C.I.  

45 Curvas de sobrevivência
Termos que devem ser familiares Kaplan-Meier Life Tables Dados censurados Curvas de sobrevivência