Hormonas e seus receptores como alvo de fármacos

Apresentação em tema: "Hormonas e seus receptores como alvo de fármacos"— Transcrição da apresentação:

1 Hormonas e seus receptores como alvo de fármacos
Química Farmacêutica

2 Introdução HORMONAS são mensageiros químicos produzidos por glândulas endócrinas e que são depois transportados via corrente sanguínea para tecidos ou órgãos alvo distantes, onde se ligam a receptores específicos, produzindo uma resposta. reguladora Função morfogénica integrativa SISTEMA ENDÓCRINO é uma complexa rede de glândulas produtoras de hormonas que controla as funções básicas do organismo, tais como metabolismo, crescimento e desenvolvimento sexual. É crucial para a manutenção da homeostasia. (HORMONAS) Actualmente sabe-se que uma hormona pode também ser produzida por tecidos não glandulares, em vários locais do organismo, e que pode ser transportada por outros vias, para alem da sanguínea. Além disso, pode actuar tanto em células vizinhas como na própria célula que a produziu sem entrar na circulação. HOMEOSTASIA: capacidade do organismo ou de uma célula manter o balanço interno das suas funções. FUNÇÃO REGULADORA: a homeostasia é mantida pela acção de hormonas que regulam o metabolismo hidrossalino, glicidico , lipidico e proteico. Outras funções reguladoras importantes são as respostas a infecções, traumas, stress psicológico, etc. FUNÇÃO MORFOGÉNICA: as hormonas desempenham um papel importante no crescimento e desenvolvimento de um organismo FUNÇÃO INTEGRATIVA: embora cada hormona tenha, no geral, uma função especifica, várias hormonas podem actuar em conjunto para regular uma determinada função

3 Anatomia das principais glândulas produtores de hormonas
Introdução EMBORA NÃO SENDO GLANDULAS O CORAÇÃO também tem uma função endócrina, produz péptidos natriutéricos que funcionam como hormonas; O CÉREBRO órgão endócrino parcial devido à existência de péptidos neuro-hormonais (efeito neurotransmissor e/ou neuro-hormanal) Anatomia das principais glândulas produtores de hormonas

4 Regulação da secreção hormonal:
Introdução Regulação da secreção hormonal: Hipófise anterior Controlo hormonal Própria hormona (feedback positivo ou negativo) A hipófise anterior ocupa uma posição central no controlo da secreção hormonal, uma vez que produz várias hormonas que regulam glândulas endócrinas (ex. tiróide, supra-renais e gónadas). A produção de uma hormona também pode ser regulado pela sua própria actividade metabólica através de um sistema de feedback positivo e negativo. FEEDBACK POSITIVO: um aumento de um produto do sistema faz aumentar a actividade do sistema, resultando no aumento da taxa de produção do desse produto FEEDBACK NEGATIVO: um aumento do produto diminui a actividade do sistema, resultando numa diminuição do produto Controlo pelo SNC

5 Receptores hormonais Características do complexo hormona-receptor:
Introdução Receptores hormonais Características do complexo hormona-receptor:  altamente específico  encontra-se em equilíbrio  é saturável  elevada afinidade A resposta biológica a uma hormona inicia-se com a ligação desta aos receptores da célula alvo. O receptor fornece à célula alvo um mecanismo para reconhecer e concentrar a hormona e depois o complexo hormona-receptor faz com que a célula comece uma cadeia de eventos que constituem os efeitos biológicos em questão. CARACTERISTICAS DO COMPLEXO H-R: 1- altamente especifico para que a célula alvo seja somente afectada pela hormona activa e não por outras substâncias às quais possa estar exposta; 3- saturável devido à presença de um nº finito de receptores nas células 4- alevada afinidade permite que os complexos se formem na presença de niveis muito baixos de hormonas circulantes

6 Mecanismo de acção das hormonas
Introdução Mecanismo de acção das hormonas 1- Hormonas não esteróides As hormonas podem ser agrupadas em 3 classes tendo conta a sua estrutura: esteróides, peptídicas e derivada de aa

7 Mecanismo de acção das hormonas
Introdução Mecanismo de acção das hormonas 2- Hormonas esteróides A maioria destas hormonas é lipossoluvel sendo transportadas no plasma ligadas a proteínas transportadores. Na forma livre entram na célula por difusão passiva e ligam-se a receptores citoplasmáticos. O complexo H-R activo entra no nucleo e liga-se ao DNA induzindo ou reprimindo a taxa de transcrição génica. O mRNA formado conduz à síntese de proteínas ou enzimas citoplasmáticas especificas que por sua vez intervêm no efeito da hormona.

8 Distúrbios endócrinos
Introdução Distúrbios endócrinos ● Excesso ou deficiência de hormonas ● Produção de hormonas anormais ● Resistência à acção hormonal ● Anormalidades no transporte ou no metabolismo hormonal ● Anormalidades endócrinas múltiplas Causas: Há actualmente ensaios disponiveis para dosear a maioria das hormonas encontradas nos fluidos corporais. Técnicas de bioensaio baseiam-se em observações das respostas fisiologicas especificas para a hormona que está a ser doseada; in vivo: envolve a injecção de materiais em teste, em animais previamente preparados sendo depois medidas as respostas da glândula alvo; in vitro: envolve a incubação de tecidos, membranas, celulas dispersas ou linhagens, num meio de cultura definido Ensaios com receptor dependem da interacção in vitro de uma hormona como o seu receptor; neste tipo de ensaios a hormona não marcada desloca dos seus receptores quantidades vestigiais de hormona radioactiva ● Técnicas de bioensaio in vivo e in vitro ● Ensaios com receptor ● Técnicas de imunoensaio Técnicas analíticas:

9 Componente da membrana plasmática
1. Hormonas esteróides Hormonas sexuais: estrogénios, progestinas e androgénios Adrenocorticóides: glucocorticóides e mineralocorticóides Colesterol Componente da membrana plasmática Precursor biossintético de esteróides nas glândulas supra-renais, ovários, testículos e placenta Todos os esteróides são baseados num esqueleto esterano: 1 ciclo-pentano-fenantreno totalmente hidrogenado Anel A  ligação; Anel B  acção

10 Hormonas sexuais Estrogénios
Hormonas esteróides Hormonas sexuais Estrogénios ● Hormonas esteróides femininas segregadas pelos ovários quando são estimulados pela FSH. ● Responsáveis pelo aparecimento dos caracteres sexuais secundários e pela regulação do ciclo reprodutivo feminino (ovulação). ● São compostos facilmente isolados na urina de grávidas ● Estrogénios naturais: estrona, estradiol e estriol ● Estrogénios semi-sintéticos têm uma eficácia oral aumentada e são usados normalmente em contraceptivos orais. A estimulação dos ovários faz com que os níveis de estrogénios aumentem até a meio de ciclo menstrual (altura em que ocorre ovulação), mantém-se a concentração constante e depois decai se não ocorrer fertilização. O resultado final é a menstruação. É preferivel o uso de antiestrogénios porque os efeitos secundários são menores. Por outro lado em tratamentos prolongados com estrogénios pode haver estimulação de cancros da mama existentes em mulheres pós-menopausa.

11 (antagonistas de estrogénios)
Hormonas esteróides Hormonas sexuais Estrogénios  pílulas contraceptivas  para substituir ou aumentar hormonas cuja produção natural é insuficiente  tratamento de cancro da próstata androgénio-dependente e cancros da mama não operáveis em homens e em mulheres pós-menopausa. Usos terapêuticos: Fármacos de fertilidade (Clomiphen) e Agentes antitumurais (Tamoxifen) Antiestrogénios (antagonistas de estrogénios)

12 Hormonas sexuais B) Progestinas
Hormonas esteróides Hormonas sexuais B) Progestinas ● Hormonas esteróides femininas segregadas pelos ovários ● São essenciais para manter a gravidez, preparam o útero para receber o ovo fertilizado. ● Progesterona é a única progestina natural. É produzida pelo corpo lúteo e em caso de gravidez passa a ser produzida pela placenta. Através de um efeito de feedback no hipotálamo, previne a ovulação e pára a contracção uterina evitando assim o desalojamento do ovo ou embrião. ● Derivados progesterona semi-sintéticos (ex.: levonorgestrel, desogestrel,…) são usados normalmente em contraceptivos orais. Corpo luteo é um tecido endócrino formado no ovário pelo foliculo ovárico que sofreu ruptura

13 Hormonas sexuais Contraceptivos orais: 1- Inibidores de ovulação
Hormonas esteróides Hormonas sexuais Contraceptivos orais: 1- Inibidores de ovulação Ingestão de estrogénios exógenos Ingestão progestina Hipófise inibição Ovário Inibição da ovulação As pílulas contraceptivas combinadas são as mais convenientes e a mais eficazes. Têm também outras vantagens:  Redução da incidência de cancro do endométrio e da mama  Menor perda de sangue menstrual e regularização dos ciclos  Diminuição da severidade do SPM e melhoramento do acne e hirsutismo INIBIDORES DA OVULAÇÃO: a administração de estrogénios exogenos (etinilestradiol ou mestranol) durante a 1ª metade do ciclo menstrual suprime a produção de FSH, inibindo assim a maturação dos foliculos e consequentemente a ovulação. A adição de uma progestina na 2ª metade do ciclo permite obter gradualmente a fase secretória do endométrio.

14 Hormonas sexuais Contraceptivos orais:
Hormonas esteróides Hormonas sexuais Contraceptivos orais: 2- Mini-pílulas: administração de uma pequena dose de progestina na forma de acetato de medroxiprogesterona. Não há inibição da ovulação apenas interfere com endométrio e muco cervical. 3- Pílula do dia seguinte: administração de uma dose elevada de um estrogénio e de uma progestina, preferencialmente 12-24h após a relação sexual. Induz sangramento menstrual prevenindo assim a implantação do ovo fertilizado.

15 Hormonas sexuais C) Androgénios ● Hormonas esteróides masculinas
● Controlam o desenvolvimento das características masculinas: produção esperma e crescimento dos órgãos sexuais, próstata e vesículas seminais. ● Controlam também efeitos metabólicos durante o crescimento na adolescência e estimulam a síntese de proteínas (provocam “retenção de nitrogénio”) ● Testosterona é segregada pelos testículos; uma pequena quantidade também pode ser produzida pelas glândulas supra-renais.

16 (antagonistas de estrogénios)
Hormonas esteróides Hormonas sexuais C) Androgénios ● O uso de esteróides anabólicos (ex.:nandrolona) por atletas é uma prática perigosa e proibida. O seu uso provoca aumento da massa muscular e uma recuperação mais rápida após lesão. Na próstata a Testosterona é reduzida enzimaticamente a DHT (dihidrotestosterona) que depois se liga com afinidade elevada a 1 receptor citosólico. Antiandrogénios (antagonistas de estrogénios) Inibem a retenção de DTH na próstata Feminização nos fetos masculinos Diminuição da libido Tratamento de cancro da próstata Em mulheres, para ↓ características masculinas

17 Adrenocorticóides Glucocorticóides B) Mineralocorticóides
Hormonas esteróides Adrenocorticóides Glucocorticóides ● Actuam no metabolismo de glícidos, lípidos e de proteínas ● Principal alvo: fígado ● Hormonas naturais: cortisol e corticosterona ● Actividade anti-inflamatória nível celular e molecular B) Mineralocorticóides ● Regulam o balanço de electrólitos através da retenção de Na+ ● Antagonistas da aldosterona são úteis como agentes diuréticos

18 2. Hormonas peptídicas O cérebro permite a sobreposição dos sistemas nervoso e endócrino. Parte do hipotálamo produz algumas hormonas peptídicas que via circulação atingem a hipófise, situada imediatamente abaixo do hipotálamo. Estas hormonas regulam a síntese e secreção de hormonas peptídicas produzidas na hipófise e por isso são chamadas de factores de secreção ou de inibição da secreção, conforme o caso. O hipotálamo produz hormonas peptídicas que actuam na hipófise anterior ou que são armazenadas na parte posterior desta. Por sua vez a hipófise produz hormonas peptídicas que actuam em vários órgãos estimulando a produção de outras hormonas.

19 Hormonas hipotálamo-hipófise
Hormonas peptídicas Hormonas hipotálamo-hipófise Somatocrinina (GHRH) Somatostatina (GH-RIH) Hormona de crescimento (GH) ● Acromegalia ● Nanismo ● Acção pancreática, suprimindo a produção de insulina e glucagon acromegalia è uma forma de gigantismo provocada pelo excesso de produção de GH pela hipófise, resultando no crescimento exagerado e anormal de extremidades (nariz, joehos, dedos, pés) e dos ossos longos.

20 Hormonas da tiróide e das glândulas paratiróidais
Hormonas peptídicas Hormonas da tiróide e das glândulas paratiróidais ● Iodotironinas: Tiroxina (95%) e triiodotironina (5%) ● Calcitonina: reduz os níveis de Ca2+ no sangue por aumento da excreção de Ca2+ e de PO42- na urina, assim como por inibição da absorção destes iões no intestino. ● Hormona paratiróidal (paratirina): efeito oposto ao da calcitonina Hipoparatiroidismo conduz ao aumento de excitação nervosa. Os baixos níveis de Ca2+ no sangue provocam impulsos nervosos espontâneos e contínuos que estimulam a contracção muscular.

21 Hormonas do pâncreas Insulina Glucagon Hormonas peptídicas
● Facilita o transporte de glucose para as células ● ↑ actividade intracelular da glucacinase ● ↑ da incorporação de aminoácidos em proteínas ● Estimulação da tradução do DNA ● ↑ da síntese lipídica ● Estimulação do transporte de Na+, K+, Pi para as células Diabetes mellitus Diabetes mellitus desordem na qual as celulas não conseguem absorver glucose devido a produção insuficiente de insulina pelo pancreas ou pelo facto das células não responderem aos efeitos da insulina produzida. Glucagon ● Desponta a glicogenólise aumentando assim os níveis de glucose no sangue ● Activa a fosforilação de proteínas nos organelos celulares

22 Hormonas do coração (factores natriuréticos)
Hormonas peptídicas Hormonas do coração (factores natriuréticos) Péptido natriurético atrial (ANP) ● Actua no tecido vascular, renal e supra-renal ● Função principal é a regulação do volume e pressão do sangue

23 Conclusões As hormonas são óptimos pontos de partida para o design de fármacos e para a descoberta de novos químicos com potencialidades terapêuticas. Uma vez que as hormonas são mensageiros moleculares que têm a capacidade de influenciar vários processo metabólicos e químicos no organismo, o design de agonistas ou antagonistas para um determinado receptor hormonal concede a capacidade de seleccionar modificações da função hormonal. Por outro lado, como são moléculas pequenas, podem ser rapidamente produzidos análogos e explorados como possíveis fármacos. Hormonas esteróides continuam a ser estudados no seu papel terapêutico no tratamento de cancro. Hormonas peptídicas é também uma área de estudo em continuação.

24 FIM Obrigada pela atenção!