DEFESA DE TESE DE DOUTORADO

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1 DEFESA DE TESE DE DOUTORADO
FISIOPATOLOGIA DA CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA: estudo do líquido cefalorraquidiano Aluno: Domingos Sávio de Souza Vieira Orientador: Prof. Dr. Mario Fernando Prieto Peres Co-orientador: Profa. Dra. Maria de Graça Naffah Mazzacoratti Pós-graduação em Neurologia Clínica Departamento de Neurologia e Neurocirurgia Programa de pós-graduação em Neurologia Clínica Departamento de Neurologia e Neurocirurgia Pós-graduação em Neurologia Clínica Departamento de Neurologia e Neurocirurgia

2 CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)
≥ 15 dias em um mês por mais de três meses < 4 horas/crise cefaléia em salvas crônica hemicrania paroxística crônica cefaléia hípnica SUNCT > 4 horas/crise cefaléia do tipo tensional crônica (CTTC) Migrânea – Enxaqueca crônica (EC) cefaléia persistente e diária desde o início hemicrania contínua Cephalalgia. 2004;24((Suppl. 1)):9-160.

3 CEFALÉIA CRÔNICA DIÁRIA (CCD)
prevalência de 4% a 5% na população No brasil 6,9% incidência anual de 3% remissão de 50%/ano predomínio no sexo feminino baixa escolaridade e condição econômica EC x CTTC representa 70% dos casos em centros especializados de cefaléia enxaqueca crônica 80% casos de CCD

4 ENXAQUECA CRÔNICA (EC)
A.cefaléia (tipo tensional e/ou enxaqueca) durante período ≥ 15 dias por mês por pelo menos três meses; B. ocorrendo em paciente que tenha apresentado pelo menos cinco crises de cefaléia que preencham os critérios para 1.1 Enxaqueca sem aura; C. durante período ≥ 8 dias por mês por pelo menos 3 meses a cefaléia preenche C1 e/ou C2 abaixo, isto é, preenche critérios para a dor e sintomas associados de enxaqueca sem aura; 1. tem pelo menos dois itens de “a-d”: a.localização unilateral; b.caráter pulsátil; c.intensidade moderada ou forte; d.exacerbada por ou levando o indivíduo a evitar atividades físicas rotineiras (por exemplo: caminhar ou subir escada); 2.tratada e aliviada por triptano(s) ou ergóticos antes do desenvolvimento de características listadas em C1; 3.sem abuso de medicação e não atribuída à outra causa. Olesen J et al. Cephalalgia. 2006;26(6):742-6.

5 ENXAQUECA CRÔNICA (EC)
Comorbidades e fatores para cronificação : Abuso de medicações Transtornos psiquiátricos Fibromialgia Trauma craniano ou cervical Transtorno do sono Estresse Obesidade Hipertensão intracraniana idiopática (HII)

6 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Sem evidências de patologia intracraniana Exame neurológico normal ou associado papiledema, aumento da mancha cega, defeito no campo visual, zumbidos, tinidos e alterações visuais transitórias Mulheres/Homens 4-15:1 Obesidade Cefaléia 68-98% Sintomas visuais 72% Paralisia do VI nervo 20-47% Tinidos, zumbidos, parestesias 8-60% Ausência de papiledema

7 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA SEM PAPILEDEMA (HIISP)
Mecanismos para a ausência de papiledema: Defeito congênito da bainha do nervo óptico. Defeitos adquiridos da bainha do nervo óptico. HII com resolução do papiledema. Elevação intermitente da pressão intracraniana abaixo do limiar para a instalação do papiledema. Marcelis J, Silberstein SD. Arch Neurol. 1991;48(4):392-9.

8 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Fisiopatologia Aumento da produção do líquor Edema do parênquima cerebral Redução da absorção do líquor Aumento da pressão venosa cerebral

9 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
Quattrone A et el. Neurology. 2001;57(1):31-6.

10 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA
Bono F et al. Neurology. 2006;67(3):

11 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA (HII)
Critérios para HII (2a ed. CIC) : Pressão de abertura do líquor (LCR) > 200 mm H2O em não obesos > 250 mm H2O em obesos Bono et al., Neurology, 2002. Whiteley et al., Neurology, 2006.

12 HIPERTENSÃO INTRACRANIANA IDIOPÁTICA SEM PAPILEDEMA
Autor Ano Casos/mulheres Pressão mmH2O Lipton & Michelson 1972 1/1 550 Marcelis & Silberstein 1991 10/8 Methew et al. 1996 12/10 Wang et al. 1998 25/24 Quatrone et al. 2001 11/10 Bono et al. 2006 19/18

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14 Métodos 62 pacientes (52 mulheres) idade entre 15 e 69 anos; critérios diagnósticos para enxaqueca crônica CIC (2ª ed. – 2004) e os novos critérios propostos como apêndice à CIC (2006). Índice de massa corpórea (IMC em Kg/m2) RM a angio-RM (1,5T) Punção lombar (agulha calibre 22) em DLD uma paciente excluída por meningite crônica Cephalalgia. 2008;28:

15 Uma paciente apresentava edema de papila
Resultados Sete (11,47%) pacientes dos 61 casos tiveram pressão liquórica > 200 mm H20. Uma paciente apresentava edema de papila Seis (10%) pacientes não apresentavam papiledema. Cephalalgia. 2008;28:

16 Cephalalgia. 2008;28:

17 Cephalalgia. 2008;28:

18 Cephalalgia. 2008;28:

19 Conclusões Encontramos 10% de hipertensão intracraniana idiopática sem papiledema em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio. Se considerarmos a pressão liquórica > 250 mm H2O (CIC 2aed ), ainda sim 4 (6,5%) pacientes teria hipertensão intracraniana idiopática. Cephalalgia. 2008;28:

20 Conclusões 3. Os nossos números de HIISP em pacientes com enxaqueca crônica sem tratamento profilático prévio (10%) são semelhantes com o da literatura em pacientes com enxaqueca crônica refratários (5% a 14%). 4. Não apenas pacientes com enxaqueca crônica intratável, mas também aqueles com enxaqueca crônica de início recente e com IMC >30 Kg/m2 devem se submeter a punção lombar no início da investigação. Cephalalgia. 2008;28:

21 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Goadsby, PJ et al, N Engl J Med. 2002;346(4):

22 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
TEORIA VASCULAR, Graham e Wolf, 1938 Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry. 1938;39:

23 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
AURA CEFALÉIA Graham JR, Wolff HG. Arch Neurol Psychiatry, 1938;39:

24 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
CGRP Neurocinina A Substância P NO 5-HT Glutamato Histamina Bradicinina Moskowitz MA et al. Lancet. 1979;2(8148):883-5.

25 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Depressão cortical alastrante de Leão, 1944 Leao AAP. J Neurophysiol.1944;7:

26 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98(8):

27 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
TEORIA DA HIPEREXCITABILIDADE CORTICAL Hiperatividade da neurotransmissão excitatória ↑Ca++, glutamato ↓Mg++ Baixa atividade da neurotransmissão inibitória GABA Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):

28 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):

29 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):

30 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Welch KM, et al. Neurol Clin. 1990;8(4):

31 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
5-HT1D/1F - terminais pré-sinápticos do nervo trigêmeo → inibi liberação de CGRP e subs. P 5-HT1B - vasos sanguíneos → vasoconstricção 5-HT1F/1B - SNC → inibi liberação de 5-HT, Ach e Nora

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33 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
O tronco cerebral pode modificar o processamento central da dor Estudos com PET mostram ativação do tronco cerebral em ataques espontâneos de enxaqueca A ativação do tronco cerebral persisite depois do tratamento da cafaléia Tronco cerebral: gerador ou modulador? Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:

34 FISIOPATOLOGIA DA ENXAQUECA
Red Nuclei Substantia Nigra Periaqueductal Grey Matter R2* Map Welch KMA et al. Headache. 2001;41:

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36 Métodos 20 pacientes com diagnóstico de EC ( 2a ed. CIC) submetidos a punção lombar para exclusão de HIISP Todos os pacientes abusavam de analgésicos/ AINES e triptanos (2a ed. CIC), exceto item C – A cefaléia apareceu ou piorou durante o uso excessivo da medicação Um paciente foi excluído pelo abuso de triptano e analgésico 19 pacientes ( 13 mulheres e 6 homens) Média de idade: 42,89 ±11,64 anos Freqüência: 28,94 ± 2,43 dias/mês Intensidade 5,1 ± 1,3 (basal), 9,2 ± 0,8 (exacerbação) Headache. 2007;47:

37 Métodos Grupo 1(G1) – 8 pacientes com abuso de analgésicos/AINES Grupo 2 (G2) – 5 pacientes sem abuso de medicação Grupo 3 (G3) – 6 pacientes com uso abusivo de triptanos 19 Controles Níveis ge glutamato no LCR – dosados por cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) Headache. 2007;47:

38 Headache.2007;47:

39 Resultados – Níveis de glutamato no LCR (µmol)
Casos enxaqueca crônica > Controles (p <0,01) G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) > Controles (0,109 ± 0,066) ( p = 0,039) G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = 0,015) G3 - triptanos (0,175 ± 0,057) < G1 - AINES (0,335 ± 0,225) (p =NS) G1 - AINES (0,335 ± 0,225) = G2 - sem abuso (0,354 ±0,141) (p = NS) Headache. 2007;47:

40 Headache. 2007;47:

41 Conclusões Os níveis de glutamato foram significativamente maiores nos pacientes com enxaqueca crônica quando comparados aos controles. (Peres et al e Gallai et al. 2002) Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato menores que pacientes com uso abusivo de outros analgésicos/AINES, porém sem significância estatística. Pacientes com abuso de triptanos apresentaram níveis de glutamato significativamente mais baixos que pacientes que não abusavam de nenhum tipo de medicação. Headache. 2007;47:

42 ENXAQUECA E DEPRESSÃO Enxaqueca comórbida - depressão e ansiedade
Enxaqueca – 3x mais chances de depressão Depressão – 3x mais chances de enxaqueca Enxaqueca ↔ Depressão 85% a 90% CCD → Depressão

43 ENXAQUECA E DEPRESSÃO Progressao da doença
ANSIEDADE ENXAQUECA DEPRESSÃO

44 ÁCIDO GAMA-AMINOBUTÍRICO - GABA
Neurotransmissor inibitório mais importante do SNC Um terço das sinapses do SNC Glutamato GABA Controle inibitório sobre os sistemas noradrenérgico, dopaminérgico, sorotoninérgico e glutamatérgico Atua nos receptores GABAA e GABAB Glutamato descarboxilase

45 GABA E ENXAQUECA Vasodilatação (nível experimental)
↑ níveis de GABA no LCR - crise de enxaqueca (Welch,KMA et al., Br. Med. J. 1975) ↑ níveis de GABA nas plaquetas – cefaléia tensional (Kowa H et al., Headache 1992 )

46 GABA E DEPRESSÃO EXPERIMENTAL
Aplicação de GABA no córtex pré-frontal de animais reverte o comportamento depressivo induzido por estresse. Aplicação e antagonistas gabaérgicos promovem depressão induzida em ratos CLÍNICO Em pacientes com depressão são encontrados nívies diminuídos de GABA no plasma e no líquor Diminuição da atividade da glutamato descarboxilase e aumento do número de receptores GABA no SNC Estudo de SPECT observou diminuição dos receptores de GABA no córtex pré-frontal

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48 14 pacientes (3 homens e 11 mulheres) 6 pacientes com EC e depressão
Métodos 14 pacientes (3 homens e 11 mulheres) 6 pacientes com EC e depressão 8 pacientes com EC 14 controles Todos os paciente estavam com dor durante a PL Brain Research , 1090(1):

49 Resultados – Níveis de GABA no LCR
Pacientes EC = controles (NS) EC e depressão(7,29 ± 1,44) < EC (8,3 ± 1,12) (p<0,04) EC e depressão(7,29 ± 1,44) < controles (8,46 ± 1,93)(NS) Brain Research , 1090(1):

50 Fig 1. - Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine patients with and without depression and controls Brain Research , 1090(1):

51 Conclusões Não houve diferenças nos níveis liquóricos de GABA entre pacientes com enxaqueca crônica com e sem depressão e controles. Os níveis de GABA foram significativamente menores em pacientes com enxaqueca crônica e depressão quando comparados aos pacientes sem depressão. Os nossos dados estão de acordo com dados a nível clínico e experimental que mostram deficiência de GABA na depressão,e no nosso trabalho associada também à enxaqueca crônica. Brain Research , 1090(1):