Doenças do hipotálamo e da hipófise Prof. Liza Negreiros

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1 Doenças do hipotálamo e da hipófise Prof. Liza Negreiros
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO FACULDADE DE MEDICINA DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIA Campus Macaé Doenças do hipotálamo e da hipófise Prof. Liza Negreiros

2 Introdução

3 Adeno-hipófise Hormônio hipotalâmico Célula hipofisária hipofisário
GHRH: hormônio liberador de GH Somatotrofo GH(hormônio do crescimento) Lactotrofo Prolactina TRH: hormônio liberador de tireotrofina Tireotrofo TSH (tireotrofina) CRH: hormônio liberador de corticotrofina Corticotrofina ACTH (corticotrofina) GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas Gonadotrofo LH (hormônio luteinizante) FSH (hormônio folículo-estimulante)

4 Neuro-hipófise ADH (hormônio anti-diurético ou arginina-vasopressina)
Ocitocina: através do reflexo da sucção do mamilo, vias neurais aferentes estimulam a liberação de ocitocina na neuro-hipófise, permitindo a ejeção láctea.

5 Hipopituitarismo Deficiência parcial ou completa de um ou mais hormônios hipofisários. Resulta de uma alteração primária da hipófise ou secundária a disfunção hipotalâmica, devido a causas adquiridas ou genéticas. Comprometimento de pelo menos 75% do parênquima. Pan-hipopituitarismo: GH>LH/FSH>TSH>ACTH>PRL

6 Hipopituitarismo congênito
Anomalias estruturais: Aplasia da hipófise Hipoplasia parcial Tecidos hipofisários rudimentares ectópicos Tais alterações podem vir acompanhadas de outras anormalidades: anencefalia, hipoplasia do nervo óptico, lábio leporino e palato em ogiva.

7 Distúrbios hereditários: FATORES DE TRANSCRIÇÃO GÊNICA
GATA2+- DIFERENCIAÇÃO DOS TIROTROFOS E GONADOTROFOS Tbx19-T-pit - DIFERENCIAÇÃO DOS CORTICOTRÓFOS E MELANOTRÓFOS KAL - DESENVOLVIMENTO DOS GONADOTRÓFOS, CODIFICA ANOSMINA DAX-1 - DESENVOLVIMENTO DOS GONADOTRÓFOS E DO CÓRTEX ADRENAL

8 Distúrbios hereditários: FATORES DE TRANSCRIÇÃO GÊNICA
Rxpx/Hesx1 - FORMAÇÃO DA ADENO-HIPÓFISE E DA BOLSA DE RATHKE Prop-1 - MODULA O INÍCIO DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR, PP GONADOTROFOS Pit-1+- DIFERENCIAÇÃO DOS TIROTROFOS, SOMATOTROFOS E LACTOTROFOS

9 Hipopituitarismo congênito: doenças congênitas
Síndrome de Prader-Willi: Translocação ou deleção do cromossomo 15. Retardo mental discreto. Baixa estatura. Hipotonia muscular. Hiperfagia intensa. Obesidade. Comum: deficiência de GH e hipogonadismo. Criptorquidismo bilateral e pregas escrotais ausentes são acompanhados por secreção atenuada do GnRH. Síntese defeituosa de ocitocina e vasopressina também tem sido relatada. Os níveis de GnRH podem ser restaurados através do tratamento crônico com GnRH.

10 Hipopituitarismo congênito: doenças congênitas
Síndrome de Kallmann: É uma síndrome geneticamente heterogênea. Além da herança ligada ao X (tipo mais comum), foram descritas famílias tanto com herança autossômica dominante como autossômica recessiva. É a forma mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico. HH+ anosmia ou hiposmia. Ausência de uma proteína (anosmina-1) facilitadora da migração embriológica dos neurônios produtores de GnRH para o hipotálamo e dos neurônios do bulbo olfatório, determinando a agenesia ou hipoplasia dos bulbos e tratos olfatórios. Mulheres: ausência de caracteres sexuais 2ª e amenorréia 1ª. Homens: puberdade atrasada e micropênis.

11 Hipopituitarismo congênito: doenças congênitas
Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl: Distúrbio autossômico recessivo. Hipogonadismo hipogonadrotrófico; Retardo mental; Obesidade; Retinite pigmentosa (até os 30 anos a maioria dos pacientes estará cega); Hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia. Embora a deficiência de GnRH seja a causa preponderante do hipogonadismo, 25% dos pacientes apresentam falência testicular primária.

12 Hipopituitarismo congênito: doenças congênitas
Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático; Doenças infecciosas (sífilis congênita); Agenesia da artéria carótida interna; Ausência da haste hipofisária;

13 Hipopituitarismo adquirido
Tumores hipofisários: compressão ou destruição do parênquima hipofisário ou compressão da haste ou em conseqüência do tratamento ablativo do tumor (cirurgia ou radioterapia). Hipogonadismo hipogonadotrófico ocorre nos casos de hiperprolactinemia seja decorrente da síntese tumoral excessiva (prolactinomas) ou por compressão da haste.

14 Hipopituitarismo adquirido
Tumores suprasselares: Craniofaringiomas são os mais comuns. Tumor derivado dos remanescentes da bolsa de Rathke. Pico de incidência bimodal: 5-10 anos e na sexta década de vida. Principal suspeita diagnóstica nas lesões tumorais na infância. Hipopituitarismo parcial ou total é muito freqüente já ao diagnóstico. Em crianças, a manifestação clinica mais freqüente é a baixa estatura (presente em 90% dos casos). Massas císticas supra-selares com calcificações. O tratamento é quase sempre cirúrgico. Pode-se fazer uma ressecção parcial seguida de radioterapia. Outras alterações suprasselares: germinomas, ependimonas, gliomas, gangliocitomas, hamartomas, lesões metastáticas.

15 Hipopituitarismo adquirido
Após radioterapia; Malformações congênitas: aneurismas parasselares e encefalocele ( afetam a anatomia da sela túrcica ou do sistema porta-hipofisário); Sd. da sela vazia: Primária: defeito no diafragma da sela túrcica que permite a herniação da membrana aracnóide para dentro do espaço selar, o que resulta em compressão da hipófise contra o assoalho da sela. Secundária: quando esta condição surge após um infarto de um adenoma hipofisário, necrose hipofisária pós-parto, após cirurgia ou radioterapia.

16 Hipopituitarismo adquirido
Apoplexia hipofisária: Destruição abrupta do tecido hipofisário devido à infarto hemorrágico da glândula. - Sintomas: cefaléia, rigidez de nuca, febre, distúrbios visuais, oftalmoplegia, diplopia, alteração do nível de consciência e sintomas de hipoadrenalismo. - Está geralmente associada à presença de tumores hipofisários ou decorre do seu tratamento. Contudo, pode ocorrer em uma glândula normal, após hemorragia obstétrica, em síndromes de hipertensão intracraniana ou como complicação da anticoagulação sistêmica.

17 Hipopituitarismo adquirido
Síndrome de Sheehan: Infarto hipofisário decorrente de complicações obstétricas que levam a grande perda sangüínea no periparto. Isquemia seguida de infarto de mais de 75% da adeno-hipófise. Primeiro sintoma: dificuldade para amamentar. Pode levar a pan-hipopituitarismo, agalactia, hipoplasia hipofisária ou síndrome da sela vazia secundária.

18 Hipopituitarismo adquirido
Hipofisite linfocítica Ocorre predominantemente em gestantes e puérperas (60-70% dos casos surge no final da gestação ou no período pós-parto). Em 50% dos casos cursa com acometimento auto-imune de outra glândula endócrina. Deficiência de ACTH antes do aparecimento de outras deficiências hormonais sugere o diagnóstico. Sintomas relacionados ao efeito de massa (cefaléia e distúrbio visual), comprometimento total ou parcial da função adenohipofisária, hiperprolactinemia (em 20% dos casos), DI e/ ou neuropatia craniana. RM: aumento da glândula e/ou espessamento da haste hipofisária. Tratamento: glicocorticóides (redução do efeito de massa); cirurgia se houver compressão das vias ópticas. Em alguns casos, conduta expectante.

19 Manifestações clínicas
Sintomas compressivos: Cefaléia (compressão da dura mater ou hipertensão intracraniana); Alterações do campo visual (compressão do nervo óptico); Paralisia dos nervos periféricos (extensão lateral da lesão); Sintomas relativos a deficiência hormonal.

20 Manifestações clínicas: deficiência de GH
SINAIS E SINTOMAS ASSINTOMÁTICO DIMINUIÇÃO DA FORÇA, DISPOSIÇÃO DEPRESSÃO, DIFICULDADE DE CONCENTRAÇÃO, ALTERAÇÃO NA COMPOSIÇÃO CORPORAL - perda de massa magra, aumento de massa gorda DIMINUIÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA AUMENTO DOS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARESR Crianças: baixa estatura, diminuição da VC, implantação anômala dos dentes, micropênis, hipoglicemia, lipodistrofia abdominal e hipotrofia muscular. Tratamento: rhGH em crianças. Reposição em adultos só deverá ser feita em casos mais sintomáticos.

21 Manifestações clínicas: deficiência de gonadotrofinas
SINAIS E SINTOMAS MULHER: AMENORRÉIA, ATROFIA MAMÁRIA, OSTEOPOROSE, INFERTILIDADE E DISPAREUNIA HOMEM: ALTERAÇÃO DA LIBIDO, FUNÇÃO ERÉTIL, GINECOMASTIA, REDUÇÃO DA MASSA MUSCULAR, INFERTILIDADE, DIMINUIÇÃO DOS PELOS. CRIANÇAS: ausência da puberdade. DIAGNÓSTICO MULHER NA MENOPAUSA- FSH BAIXO OU NO VALOR PREMENOPAUSA MULHER EM IDADE FÉRTIL- AFASTAR OUTRAS CAUSAS (HIPERPROLACTINEMIA) HOMENS AFASTAR OUTRAS CAUSAS Teste do GnRH Tratamento: estrogênio + progesterona na mulher e androgênio no homem.

22 Manifestações clínicas: deficiência de tireotrofina
Secreção anormal de TSH ou TRH ( secundário ou terciário). SINAIS E SINTOMAS: os mesmos do hipotireoidismo 1ª, exceto a ausência de bócio. DIAGNÓSTICO: TSH baixo e T4L baixo TRATAMENTO: levotiroxina.Monitoramento: T4L.

23 Manifestações clínicas: deficiência de ACTH
Perda da estimulação das camadas fasciculada e reticular da adrenal, o que prejudica a secreção de glicocorticóides e androgênios. A secreção de mineralocorticóides permanece íntegra, pois é regulada pelo SRAA. SINAIS E SINTOMAS FRAQUEZA, HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA, ANOREXIA, VÔMITO, FRAQUEZA MUSCULAR, HIPONATREMIIA AUSÊNCIA DE HIPERPIGMENTAÇÃO (ocorre devido a hipersecreção do ACTH), HIPERCALEMIA (ocorre devido ao hiperaldosteronismo). Tratamento: reposição de glicocorticóides e DHEA.

24 Manifestações clínicas: deficiência de prolactina
Rara; Ocorre apenas quando a adeno-hipófise é totalmente destruída (p. ex.,após apoplexia) ou em pacientes com deficiência congênita de prolactina; Geralmente está associada com deficiência grave de outros hormônios; Principal sinal clínico: incapacidade para a lactação.

25 Diagnóstico Presença, tipo e o grau de deficiência hormonal;
Etiologia; Presença de alterações visuais. Rastreamento inicial: dosagens basais. Caso seja inconclusivos ou sub-normais, deve-se realizar a avaliação dinâmica da adeno-hipófise em pacientes com forte suspeita ou submetidos a radioterapia craniana. A RM é o método de imagem de escolha para a avaliação da região hipotálamo-hipofisária, mas a TC é superior para avaliar as calcificações.

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28 HIPERPROLACTINEMIA

29 PROLACTINA Ações do hormônio prolactina:
Induzir e manter a lactação (principal); Inibir a função reprodutora, suprimindo o GnRH e as gonadotrofinas hipofisárias; Inibir o impulso sexual (libido).

30 Hiperprolactinemia Fatores inibitórios: Dopamina
GABA (ácido gama-aminobutírico) Somatostatina Calcitonina Fatores estimulatórios: TRH Ocitocina Peptídio intestinal vasoativo (VIP) ADH Estrogênio Angiotensina II Serotonina

31 Hiperprolactinemia Causas fisiológicas Causas não fisiológicas
Gestação Lactação Estresse/sono Estimulação mamária Relação sexual Estimulação torácica (trauma, queimadura) Prolactinomas Acromegalia Fármacos Sd. da sela vazia Craniofaringeoma Tumores metastáticos Outros (hipotireoidismo 1ª, insuf. Renal crônica, cirrose hepática, epilepsias, anorexia nervosa)

32 Causas farmacológicas
Benzodiazepínicos, buspirona, inibidores da MAO e da recaptação da serotonina, tricíclicos Antihipertensivos (atenolol,  metildopa, reserpina, verapamil) Antipsicóticos Bloqueadores dos receptores H2 Hormônios (E, P, TRH) Outras (clorpromazina, anfetaminas, anes-tésicos, arginina,cisaprida, metoclopramida, ácido valpróico, opiácios, domperidona, isonia-zida, etc.

33 Hiperprolactinemia: manifestações clínicas
Galactorréia: 30-80% mulheres e 14-33% dos homens. Em homens é um achado quase que patognomônico de prolactinomas. Sinais de hipogonadismo: inibe a secreção pulsátil do GnRH. Como consequência, ocorre redução da pulsatibilidade do LH e FSH, o que leva a menor produção dos esteróides sexuais.

34 Diagnóstico laboratorial
Dosagem sérica da PRL : ng/dl: causas não tumorais, pseudoprolactinomas, microprolactinomas. ng/dl: microprolactinomas. >200 ng/dl: macroprolactinomas. Nos casos de prolactinomas, há uma relação positiva entre o nível de prolactina e o tamanho do adenoma.

35 Diagnóstico por imagem
TC ou RM da sela túrcica: Microprolactinomas: <1cm. Macroprolactinomas: ≥1cm. Em homens predominam os macroprolactinomas e em mulheres os micro.

36 Tratamento dos prolactinomas
Objetivos: Supressão da secreção hormonal excessiva e suas consequências clínicas; Remoção do tumor e alívio de qualquer distúrbio de visão e função do n. cranianos; Preservação da função hipofisária residual; Prevenção da recorrência ou progressão da doença.

37 Terapia medicamentosa
Agonistas dopaminérgicos: A dopamina atua nos receptores D2, encontrados na membrana dos lactotrofos normais e tumorais, inibindo a adenilatociclase, com consequente redução da síntese e da secreção da PRL. Terapia de primeira linha para micro e macroprolactinomas. Drogas: Bromocriptina Cabergolina Quinagolida

38 Cirurgia Cirurgia: Indicações:
Aumento do tamanho do tumor, a despeito do tratamento medicamentoso adequado; Apoplexia hipofisária; Intolerância, resistência ou contra-indicação aos agonistas dopaminérgicos (DA); Compressão persistente do quiasma óptico; Fístula liquórica durante a administração dos DA. A cirurgia transesfenoidal é a técnica de escolha tanto para micro quanto para macroprolactinomas.

39 Radioterapia Baixa eficácia para prolactinomas; Complicações:
Hipopituitarismo AVC Tumores cerebrais secundários Lesão do nervo óptico Está reservada para os casos de resistência ou intolerância aos DA, quando a cirurgia não foi bem sucedida.

40 ACROMEGALIA

41 Aspectos fisiológicos do GH e do IGF-1
GHRH: estimula a secreção do GH. Somatostatina: inibe a secreção do GH. GH: estimula a geração hepática do IGF-1. IGF-1: inibe a liberação do GH. Tanto o IGF-1 quanto o GH exercem um efeito inibitório sobre o hipotálamo e a hipófise. IGF-1 circula no plasma ligado as proteínas carreadoras. A principal é a insulin-like growth factor binding protein-3 (IGFBP-3).

42 ACROMEGALIA Doença crônica decorrente da produção em excesso do GH e IGF-I. Caracterizado por desfiguração facial, aumento das extremidades e alterações metabólicas. Gigantismo: quando ocorre antes do fechamento das cartilagens de crescimento. Ocorre crescimento linear excessivo. Excesso de GH: adenoma (somatotropinoma) 95% casos. Excesso de GHRH: Hamartoma, gangliocitoma. GHRH ectópico: carcinoma de ilhotas, carcinóide brônquico e intestinal e carcinoma de pequenas células do pulmão.

43 ACROMEGALIA Doença rara, incidência anual de 3 casos novos/milhão.
Homens e mulheres: frequência igual. Qualquer idade. Mais comum entre a 3ª e 5ª décadas. Maior parte esporádica. Diagnóstico tardio: 7-10 anos após os primeiros sintomas.

44 Complicações neurológicas
Perda do campo visual Cefaléia ( > 50% ) – relacionado ao tumor, distensão da dura e pode persistir após “cura” Neuropatia por encarceramento ( sind. tunel do carpo) Neuropatia periférica Miopatia

45 Complicações endócrinas e metabólicas
Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Amenorréia Disfunção erétil Tolerância alterada a glicose/ DM Hipertrigliceridemia

46 Complicações cardiovasculares
Hipertensão arterial ( retenção de sódio, expansão do volume extracelular, resistência insulínica e hiperatividade do sistema simpático). Hipertrofia ventricular esquerda (25-100% dos casos) Cardiomegalia Cardiomiopatia (?)

47 Complicações respiratórias
Estreitamento de vias aéreas (alta e baixa): prognatismo, lábios grossos, macroglossia e hipertrofia das estruturas nasais. Apnéia do sono (70% dos casos). Aumento do risco anestésico (dificuldade na intubação). Aumento do risco de óbitos por problemas respiratórios .

48 Complicações neoplásicas
Câncer de cólon: colonoscopia em todos os pacientes com doença ativa, com repetição a cada 3 a 5 anos, dependendo da existência ou não de fatores de risco individuais. Câncer de tireóide- em estudo.

49 Outras complicações Artralgia Espessamento e aumento das extremidades
Prognatismo e espaçamento dos dentes Aumento dos seios da face Hiperidrose e pele oleosa Acrocórdons Fenômeno de Raynaud

50 Diagnóstico hormonal GH basal IGF –1
Exclui acromegalia: GH basal < 0,4µg/L e IGF-1 normal para a idade. Se o GH > 0,4µg/L e/ou IGF-1 elevado: TOTG com 75 g. de glicose anidra e dosagem de GH a cada 30 minutos por 2 horas. Resposta normal: supressão < 0,4µg/L . Não supressão: diagnóstico de acromegalia.

51 Diagnóstico por imagem
Radiológico RM: mais sensível, diagnóstico de tumor hipofisário em 95%, mostra extensão e invasibilidade do tumor. TC: menos sensível que a RM no diag. de microadenomas e na delimitação da lesão tumoral. Mais informativa quanto a estrutura óssea – importante para o neurocirurgião RX: simples do crânio mostra alargamento da sela túrcica, espessamento da díploe, seios da face e prognatismo. RX: mãos e pés mostra aumento das epífises distais em forma de cogumelo e aumento do índice calcâneo (valor normal <22mm).

52 Tratamento A cirurgia é o tratamento de escolha.
60-70% dos pacientes apresentam um macroadenoma: chance de cura é menor. Tratamento medicamentoso: pacientes não curados pela cirurgia. Pode ser utilizado como tratamento inicial nos adenomas invasivos com pouca chance de cura cirúrgica, que não causam comprometimento visual e em pacientes com risco cirúrgico elevado. Radioterapia: pacientes com contra-indicação cirúrgica e não responsivos ao tratamento medicamentoso.

53 Tratamento medicamentoso
Análogos da somatostatina: Agem através de receptores específicos localizados na hipófise e em outros tecidos. Agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina e Cabergolina. Geralmente utilizados nos tumores que produzem prolactina também. Antagonista do receptor do GH (Pegvisomant): análogo mutado da molécula do GH (com maior afinidade pelo receptor do GH) que ocupa os receptores e bloqueia a produção do IGF-1. Não possui efeito em reduzir a massa tumoral.